LETTERA DI INTENTI (Expression of interest:eoi)

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1 LETTERA DI INTENTI (Expression of interest:eoi) SEZIONE RICERCATORE PROPONENTE Gabriella Moroni. Nata il 17/4/1956; ; gmoroni@policlinico.mi.it, Telefono ISTITUZIONE DEL PROPONENTE (GdS) Immunopatologia Renale 1.3. AREA TEMATICA 1) Nefrologia 1.4. TITOLO DELLA PROPOSTA Titolo: Efficacia del trattamento con Rituximab nell induzione della remissione delle riacutizzazioni di nefrite lupica proliferativa (Classe III e IV) vs il trattamento con ciclofosfamide Running title: Rituximab vs ciclofosfamide nel trattamento della nefrite lupica TIPO DI STUDIO Studio sperimentale clinico, randomizzato, controllato Intervento previsto per il gruppo di controllo: ciclofosfamide orale Numero dei pazienti in studio: 80 Numero di centri coinvolti: STIMA DELLA DURATA DELLO STUDIO Arruolamento: 24 mesi 1.7. POPOLAZIONE IN STUDIO (se applicabile) Lo studio verra condotto in ambiente ospedaliero, in pazienti affetti da nefrite lupica 1.8. VALUTAZIONE DEGLI ESITI (max 250 caratteri) END POINT primario: Percentuale di remissioni complete o parziali END POINT secondari: 1) Confronto tra gli effetti collaterali richiedenti ospedalizzazione o sospensione di terapia 2) Tempo di raggiungimento della remissione completa e parziale 2) Percentuale di riacutizzazioni di nefrite lupica. 3) Dose cumulativa di steroidi 4) Confronto del reciproco della creatinina plasmatica tra i due gruppi (0-24 mesi) 2.1. BACKGROUND (max 4000 caratteri) SEZIONE 2 Il gold standard per il trattamento delle forme gravi di nefrite lupica proliferativa prevede l associazione di steroidi e ciclofosfamide come dimostrato da 2 metanalisi (Bansal and Beto, Am J of Kideny Dis Flanc RS Am J Kidney Dis 2004). Dagli anni 70 la strategia di induzione impiegata nel nostro Centro prevede l infusione di 1 bolo di metilprednisolone ev al

2 giorno per 3 giorni seguiti da prednisone 0.5-1mg/Kg/die a dosi scalari e ciclofosfamide orale 1.5-2mg/Kg/die per 3 mesi (Ponticelli et al QJMed 1982, Moroni et al NDT 2007). Con tale schema terapeutico il 50% dei pazienti raggiunge la remissione completa a 12 mesi e l 80% 24 mesi. Tale schema e stato altresi impiegato con successo in un recente studio controllato condotto in Italia che ha coinvolto numerosi centri nefrologici e reumatologici (Moroni et al, Clinical JASN 2006) All efficacia di questi farmaci corrisponde pero un elevato numero di potenziali effetti collaterali invalidanti e talora mortali; per gli steroidi obesita, dislipidemia, diabete, osteoporosi, miopatie, per la ciclofosfamide: tossicita gonadica, inibizione midollare, infezioni, tossicita vescicale, neoplasie. Inoltre il 40% circa dei pazienti sviluppa riacutizzazioni della nefrite nel corso di un follow-up di 15 anni. E quindi necessario individuare farmaci altrettanto o piu efficaci della ciclofosfamide, meno tossici e che permettano un risparmio degli steroidi. Il Rituximab, anticorpo monoclonale chimerico diretto contro i CD20, una fosfoproteina espressa dalle cellule B, causa la completa deplezione delle cellule B nella maggioranza dei pazienti entro 1-3 mesi dalla 1 dose che persiste per 3-12 mesi con miglioramento di diversi sintomi del LES. Una revisione di studi non controllati ha documentato che il Rituximab somministrato da solo o in associazione alla ciclofosfamaide ha ottenuto una risposta clinica soddisfacente nell 86% circa di 400 paziente con Lupus con malattia refrattaria (Ding C et al, BioDrugs. 2008). I dati relativi all impiego del Rituximab nel trattamento della nefrite lupica sono limitati e riguardano forme non responsive a terapie precedenti, e prevedono l utilizzo di altri immunosoppressori in associazione. Dai dati disponibili si desume che nelle forme gravi di nefrite lupica, caratterizzate da sindrome nefrosica ed insufficienza renale, non responsivi a terapia convenzionali, l impiego del Rituximab in associazione a boli di ciclofosfamide o micofenolato e in grado di ottenere la remissione completa+parziale in piu del 60% dei pazienti (Vigna Perez et al. 2006, Lindholm et al J Rheum 2008, Smith et al. 2006). Visto l impiego contemporaneo di altri immunosoppressori e difficile l attribuzione degli effetti collaterali riportati nei vari studi. Camous L.et al (Am J K Dis 2008) hanno recentemente riportato i risultati a oltre 3 anni di 3 pazienti con forma proliferativa, (sindrome nefrosica in 3 paz, insufficienza renale in 2) trattati con Rituximab e steroidi. Il protocollo prevedeva dopo un trattamento iniziale con 4 dosi di Rituximab, il trattamento con nuove dosi del farmaco ogni qual volta si osservava una salita dei CD19 all 1% dei linfociti. Al termine dell osservazione tutti e 3 i pazienti erano in remissione completa e non veniva registrato alcun effetto collaterale. Pertanto lo scopo dello studio proposto e quello di dimostrare se il Rituximab possa essere un valido sostituto della ciclofosfamide nella terapia di induzione della nefrite lupica proliferativa grave OBIETTIVI L obiettivo primario dello studio e verificare se il Rituximab e piu efficace della ciclofosfamide nell indurre la remissione delle riacutizzazioni di nefrite lupica Gli obiettivi secondari sono: verificare a) se il Rituximab causa un minor numero di effetti collaterali della ciclofosfamide, b) se l incidenza delle riacutizzazioni nei 12 mesi dello studio e diversa nelle due braccia, c) se il tempo di raggiungimento della remissione completa e parziale e diverso nelle 2 braccia d) se l impiego del rituximab permette un risparmio di steroidi rispetto alla ciclofosfamide 2.3. DISEGNO DELLO STUDIO (max 6000 caratteri) Popolazione: Pazienti con LES diagnosticato con criteri ARA e nefrite lupica proliferative diffusa (Classe IV) o proliferative focale (classe III- ISN-RPS) che siano gia stati trattati con ciclofosfamide per un totale di 9 gr o che vogliano evitare il rischio di una menopausa precoce (eta >35 anni, pregressa terapia con ciclofosfamide) che presentino una fase di riacutizzazione delle nefrite lupica cosi definita (Moroni G et al KI 1996): a) Flare di creatinina: incremento della creatinina di almeno il 30% rispetto al valore basale, confermato in due successivi controlli, associato alla presenza di sedimento nefritico (piu di 10 globuli rossi/pcm e cilindruria granulosa e/o eritrocita ria), associato o meno ad incremento della proteinuria. b) Flare di proteinuria: Incremento di proteinuria di almeno 2 gr nei pazienti non nefrosici (con proteinuria inferiore a 3.5g/die), il raddoppio della proteinuria nei pazienti nefrosici (con proteinuria superiore a 3.5g/die). Criteri di eclusione:

3 1) Creatinina plasmatica superiore a 3mg/dl 2) Trattamento con ciclofosfamide nei tre mesi precedenti l inclusione nello studio 3) Positivita per virus dell epatite B o C o HIV 4) Presenza di manifestazioni extrarenali del LES molto severe in fase acuta (per esempio cerebrite) 5) Gravidanza 6) Anamnesi positiva per neoplasie Interventi (diagnosi di LES in base ai criteri ARA + nefrite lupica (Classe III o Classe IV) in fase di riacutizzazione) Randomizzazione (40 pazienti per braccio) Fase di induzione 3 Boli di Metilprednisolone 0.5-1g ciascuno (1 ogni 24h) seguiti da prednisone 0.5 mg/kg/die per 6 settimane* CICLOFOSFAMIDE RITUXIMAB (1.5-2mg/kg/die dal giorno 3 al 90) (1gr nei giorni 3 e 18) Mantenimento A partire dal 91 giorno (Micofenolato 2g/die per 2 mesi poi 1.5/die) Fine dello studio (12 mesi) L osservazione proseguira per ulteriori 12 mesi * Boli di metilprednisolone : 500mg nei pazienti con peso < 50Kg ; 1gr nei pazienti con peso > 50Kg. Il prednisone, dopo le 6 settimane a 0.5mg/Kg/die andra ridotto a 0.4mg/kg/die per 4 settimane, 0.3mg/Kg/die per 6 settimane, e successivamente verra ridotto a giudizio del curante Per le riacutizzazioni extrarenali si prevede l aumento del prednisone mg/kg /die, per le riacutizzazioni renali si riprende il trattamento di induzione.

4 - Per la definizione dell end point primario (remissione renale completa e parziale) si utilizzano le definizioni proposte dal Renal Subcommittee of Renal insufficiency of the American College of Rheumatology (Arthritis Rheum 2006): - Remissione renale completa: creatinina sierica <1.2 mg/dl, e incremento del 25% della clearance della creatinina basale se patologica, o clearance invariata se era normale al baseline, proteinuria <0.2g/24h, e sedimento inattivo definito come Globuli rossi < 5 pcm, globuli bianchi <5pcm e assenza di cilindri cellulari. - Remissione renale parziale: riduzione del 50% della proteinuria e creatinina sierica =1.2 mg/dl, e incremento del 25% della creatinina clearance basale se patologica o stabile se normale al baseline. - Calcolo della dimensione del campione: Per trovare una differenza nella proporzione di remissioni (parziali o complete) 12 mesi dopo il trattamento, e' stata applicata una formula basata sulla approssimazione normale della distribusione bimodale. Considerando una percentuale di remissioni del 50% con la terapia standard, volendo con il nuovo trattamento ottenere una percentuale di remissioni superiore del 25% con una significativita' statistica del 5% ed un potere dello studio del 65%, occorre arruolare 40 pazienti per braccio ENTITÀ DEL BUDGET PREVISTO Euro SEZIONE 3 3.1a. CO-FINANZIAMENTO (in aggiunta rispetto al finanziamento richiesto alla SIN) Nessuno 3.2. CURRICULUM VITAE del proponente (incluse fino a 10 pubblicazioni) Moroni Gabriella, nata a Voghera il 17/4/ Laurea in Medicina e chirurgia presso l Universita degli studi di Pavia nell ottobre 1981 conseguendo la votazione di 110/110 e lode - Diploma di Specializzazione in Medicina del lavoro presso l Universita degli studi di Pavia nel 1985 conseguendo la lode - Diploma di specializzazione in Nefrologia medica presso l Universita degli studi di Modena nel 1989 conseguendo la lode - Nel 1983 tirocinio pratico ospedaliero presso la Divisone di Nefrologia e dialisi dell Ospedale Maggiore Policlinico di Milano. - Dal 1984 al settembre 1984 borsista presso la Divisione di Nefrologia e dialisi della Fondazione Clinica del lavoro di Pavia. Dal settembre 1986 al marzo 1990 assistente incaricata presso la stessa struttura.

5 - Dal 1/4/1990 assistente incaricata presso la Divisione di Nefrologia e dialisi dell Ospedale Maggiore Policlinico di Milano. Dal luglio 1992 assistente di ruolo presso la stessa struttura incarico che tutt ora ricopre come Dirigente di 1 Livello. Autrice e coautrice di 80 pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali e autrice e coautrice di capitoli di libri scientifici internazionali Cyclosporine (CsA) in lupus nephritis: assessing the evidence. Moroni G, Doria A, Ponticelli C. Nephrol Dial Transplant Jan;24(1): Are laboratory tests useful for monitoring the activity of lupus nephritis? A 6-year prospective study in a cohort of 228 patients with lupus nephritis. Moroni G, Radice A, Giammarresi G, Quaglini S, Gallelli B, Leoni A, Vecchi ML, Messa P, Sinico RA Ann Rheum Dis Feb;68(2): A randomized pilot trial comparing cyclosporine and azathioprine for maintenance therapy in diffuse lupus nephritis over four years.moroni G, Doria A, Mosca M, Alberighi OD, Ferraccioli G, Todesco S, Manno C, Altieri P, Ferrara R, Greco S, Ponticelli C. Clin J Am Soc Nephrol Sep;1(5): The long-term outcome of 93 patients with proliferative lupus nephritis. Moroni G, Quaglini S, Gallelli B, Banfi G, Messa P, Ponticelli C. Nephrol Dial Transplant Sep;22(9): Withdrawal of therapy in patients with proliferative lupus nephritis: long-term follow-up. Moroni G, Gallelli B, Quaglini S, Banfi G, Rivolta E, Messa P, Ponticelli C. Nephrol Dial Transplant Jun;21(6): [SLE: Extra-renal clinical manifestations and lupus nephritis]gallelli B, De Angelis V, Ventura D, Meroni PL, Moroni G.G Ital Nefrol Nov-Dec;22 Suppl 33:S3-10. Antiphospholipid antibodies are associated with an increased risk for chronic renal insufficiency in patients with lupus nephritis.moroni G, Ventura D, Riva P, Panzeri P, Quaglini S, Banfi G, Simonini P, Bader R, Meroni PL, Ponticelli C.Am J Kidney Dis Jan;43(1): Combination treatment in autoimmune diseases: systemic lupus erythematosus Moroni G, Della Casa Alberighi O, Ponticelli C.Springer Semin Immunopathol. 2001;23(1-2): Clinical and prognostic value of serial renal biopsies in lupus nephritis. Moroni G, Pasquali S, Quaglini S, Banfi G, Casanova S, Maccario M, Zucchelli P, Ponticelli C.Am J Kidney Dis Sep;34(3): "Nephritic ares" are predictors of bad long-term renal outcome in lupus nephritis. Moroni G, Quaglini S, Maccario M, Banfi G, Ponticelli C.Kidney Int Dec;50(6): DICHIARAZIONE DI EVENTUALE CONFLITTO DI INTERESSE Posizione del ricercatore negli ultimi tre anni con riferimento ad aziende farmaceutiche o ad aziende con interessi nel campo dello studio proposto. In caso di risposta affermativa, fornire una breve descrizione. Nessun conitto di Interesse

6 3.4. ELENCO DELLE POSSIBILI UNITÀ E RICERCATORI COINVOLTI Le unità operative e i ricercatori coinvolti nello studio dovranno essere descritti in modo completo. Ospedale San Carlo Borromeo Milano (Dott. Alberto Sinico), Ospedale Malpighi Bologna (Dott. Santoro), Ospedale Pediatrico Regina Margherita, To, ( Dott A. Amore), Ospedale San Matteo Pavia (Dott. C Esposito), Ospedale San Giovanni Bosco To, (Dott.ssa C Rollino), Direzione Universitaria di Immunologia Clinica, Ospedale S.G. Bosco, Torino (Dott. Dario Roccatello), Universita degli Studi di Padova (Dott. A Doria), Universita degli studi di Pisa (Dott.ssa M. Mosca), Divisione di Nefrologia Universita degli studi di BARI ( Dott. C Manno), Azienda Ospedaliera Careggi (Firenze) M Slavadori