Dodici anni di esperienza con il vaccino esavalente Paolo Durando

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1 Dodici anni di esperienza con il vaccino esavalente Paolo Durando Ambulatorio Vaccinazioni e Sperimentazioni Cliniche Dipartimento di Scienze della Salute U.O. Igiene I.R.C.C.S. A.O.U. San Martino-IST Scuola di Scienze Mediche e Farmaceutiche Università degli Studi di Genova

2 Agenda Vantaggi dei vaccini combinati Immunogenicità, efficacia & effectiveness del vaccino esavalente Infanrix hexa (GSK) nei confronti di: Difterite Tetano Pertosse Epatite B Poliomielite Hib La vaccinazione dei bambini pre-termine con Infanrix hexa Profilo di sicurezza del vaccino esavalente Infanrix hexa Altri vaccini esavalenti (Hexyon-Sanofi Pasteur MSD) Conclusioni

3 Vantaggi dei vaccini combinati Per i bambini e i genitori Miglioramento del confort per i bambini (meno iniezioni ) Aumento della compliance dei genitori Riduzione del numero di accessi alle strutture sanitarie Per la sanità pubblica Semplificazione del calendario vaccinale Ottimizzazione e semplificazione degli aspetti logistici (es., tempi di somministrazione, errate somministrazioni, stock & storage requirements, registrazione delle dosi, ecc.) Ottimizzazione delle coperture vaccinali e del timing corretto della somministrazione Per la comunità Riduzione del burden sanitario e socio-economico delle malattie prevenibili Marcy SM et al, Am J Manag Care 2003;9: Dodd D et al, Am J Manag Care 2003;9:S6 S12 Mullany L et al, Am J Manag Care 2003;9:S23 S9 Kalies H et al, Ped Infect Dis 2006;25: Marshall GS et al, Ped Infect Dis 2007;26:

4 Stabilità di Infanrix hexa e stima dei costi per eventi fuori temperatura nella conservazione del vaccino in Italia Background Il vaccino esavalente deve essere conservato in frigorifero (2 C 8 C): i dati di stabilità indicano che i componenti del vaccino sono stabili fino alla temperatura di 25 C per 72 ore. Metodi Costo considerato per ciascuna fiala, corrispondente al prezzo massimo di fornitura al SSN, pari a euro 44,1 (no valutazione dei costi di smaltimento delle dosi non utilizzabili né del tempo richiesto al personale sanitario) Risultati 137 richieste di fuori temperatura da altrettante ASL: 103 (75,1%) sono state dichiarate risolte (il vaccino è ancora utilizzabile): si stima (range dosi per richiesta n= ), per il periodo di riferimento, un quantitativo complessivo di dosi Il valore attribuibile alle dosi dichiarate ancora utilizzabili ( dosi) risulta compreso tra euro: tale importo sarebbe potuto diventare una reale perdita per il SSN in mancanza di dati ufficiali di stabilità del vaccino esavalente Silvestri R, Marchetti F. Abstract sottomesso a 47 Congresso nazionale SItI 2014

5 2 + 1

6 RCP Infanrix Hexa, data di revisione del testo 26/7/2011

7 Immunogenicity of DTaP-HBV-IPV-Hib-hexavalent vaccine and PCV-7 administered at age 3, 5 and months in healthy infants in Liguria: seroprotection rates, GMCs and GMTs, measured 1 month post-dose 3, according to treatment group * * * 100% seroresponse/seropositivity rates vs PT, FHA and PRN considering a cut off value of >5 El.U Durando P et al, Vaccine 2009

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9 In healthy infants primed with 2 doses of DTPa HBV IPV/Hib at 3 and 5 months of age, seroprotection/seropositivity rates against vaccine antigens observed one month after dose 2 were high and, with the exception of seroprotection rates for PRP, were remarkably similar to those observed in other published studies 1 month after a 3-dose primary vaccination series with the same vaccine Robust booster responses following the third vaccine dose indicated successful priming by the first 2 doses and induction of immune memory Post-booster seroprotection/seropositivity rates for all vaccine antigens including PRP, were also similar to post-booster results observed in children who received DTPa HBV IPV/Hib in a 3-dose priming regimen followed by a booster in the second year of life In settings of low infectious pressure, the schedule provides protection against disease with the need for one fewer to complete primary vaccination. Analysis of data from four clinical trials indicates that Infanrix hexa induces an adequate immune response after 2 doses and after the booster dose when administered according to a 3, 5 and 11 months schedule

10 Studi clinici con Infanrix hexa utlizzato con schedula vaccinale 2+1 Study Design Groups Number of subjects NCT* Endpoints (Total cohort) (country) DTPa-HBV-IPV-031 Open DTPa-IPV/Hib + HBV 156 NCT Immunogenicity and Safety DTPa-HBV-IPV/Hib 156 (Slovakia) (1:1) DTPa-HBV-IPV-054 NCT Open DTPa-HBV-IPV/Hib 220 (Italy & Germany) Immunogenicity and Safety DTPa-HBV-IPV + Hib 220 (1:1) DTPa-HBV-IPV-060 NCT Open DTPa-HBV-IPV/Hib 80 (Italy) Immunogenicity and Safety (+OPV for dose 3) DTPa-HBV-IPV-094 NCT Single blind DTPa-HBV-IPV/Hib 246 (Finland, Italy & Sweden) Immunogenicity and Safety Hexavac 248 (1:1) Hib-MenC-TT-014/015 Open, randomized, controlled Hib-MenC-TT + DTPa-HBV-IPV 355 NCT (Italy, Finland) Immunogenicity and Safety MenC-TT + DTPa-HBV-IPV/Hib (1:1) 354 Esposito et al Double blind DTPa-HBV-IPV/Hib + PCV (Italy) Immunogenicity and safety DTPa-HBV-IPV/Hib + PCV7 (1:1) 303 Durando et al Open field trial DTPa-HBV-IPV/Hib 43 (Italy) DTPa-HBV-IPV/Hib + PCV7 151 Immunogenicity and safety Baldo V, et al Human Vaccines & Immunotherapeutics 2013; Van Der Meeren O, et al Vaccine 2012; Vesikari T, et al Pediatr Infect Dis J 2012; Esposito S, et al Clin Vaccine Immunol 2010; Kilpi TM, et al Hum Vaccin 2009; Durando P, et al Vaccine 2009; Gabutti G, et al Scand J Infect Dis Avdicová M, et al. Eur J Pediatr 2002.

11 Baldo V, et al Human Vaccines & Immunotherapeutics 2013; Van Der Meeren O, et al Vaccine 2012; Vesikari T, et al Pediatr Infect Dis J 2012; Esposito S, et al Clin Vaccine Immunol 2010; Kilpi TM, et al Hum Vaccin 2009; Durando P, et al Vaccine 2009; Gabutti G, et al Scand J Infect Dis Avdicová M, et al. Eur J Pediatr Study Group D %SP T %SP 031 DTPa-HBV-IPV/Hib Post N=141 Pre N= N= N=228 Post DTPa-HBV-IPV/Hib Post Pre Post DTPa-HBV-IPV/Hib Post Pre 3 NT NT Post DTPa-HBV-IPV/Hib Post 2 NT NT Pre Post /015 DTPa-HBV-IPV/Hib + MenC-TT Post 2 NT NT N=314 Pre 3 NT NT Post 3 NT NT Esposito DTPa-HBV-IPV/Hib + PCV13 Post N=275 Post N=279 DTPa-HBV-IPV/Hib +PCV7 Post Post Durando N=43 DTPa-HBV-IPV/Hib Post N=151 DTPa-HBV-IPV/Hib + PCV7 Post

12 Epidemiologia della difterite nel mondo e in Italia La copertura vaccinale è cresciuta notevolmente durante gli anni Ottanta, perché molti Paesi hanno istituito programmi nazionali di vaccinazione. Il picco si è raggiunto nel 1990, come risultato dell intervento globale di vaccinazione dei bambini (Universal Childhood Immunization). Secondo le stime dell Oms, nel 2005 la copertura vaccinale per difterite, pertosse e tetano (DTP) ha raggiunto globalmente il 78%, con punte di oltre l 80% nel 29% dei Paesi. In Italia, la vaccinazione è obbligatoria dal Dal 1996 ad oggi, non sono più stati registrati casi di difterite. Dal 2011, la copertura vaccinale per 3 dosi di DTPa-IPV-HBV-Hib supera il 95%. Istituto Superiore di Sanità. Epicentro

13 Resurgence of diphtheria: the effect of interrupting/reducing coverage rates of routine immunization Galazka et al, Eur J Epidemiol 1995;11: Vitek & Wharton, Emerg Infect Dis 1998;4:539-50

14 Resurgence of diphtheria in Former Soviet Union: the lesson learned Vitek & Wharton, Emerg Infect Dis 1998;4:539-50

15 Overall prevalence of diphtheria antitoxin titres according to age in a cross-section of the Italian population Unprotected! Full protection decreases with age A basic protective titre of diphtheria antitoxin (>0.01 IU ml -1 ) was found in 4080 (78.7%) subjects. The proportion of susceptibles increases with age and a high proportion of adults no longer has diphtheria antitoxin at protective levels since toxigenic C. diphtheriae circulation is presently lacking in Italy. It seems advisable that adults be immunized every 10 yrs and undergo revaccination when travelling abroad. Bergamini M et al, Vaccine 1999;17:286-90

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17 TETANO In Italia si registrano ancora casi di tetano, prevalentemente in soggetti di oltre 60 anni d età (+++ donne). L introduzione della vaccinazione obbligatoria per tutti i nuovi nati ha determinato una riduzione del numero totale di casi di oltre l 85% dalla metà degli anni 50 ad oggi. Attualmente il tetano colpisce soprattutto persone non vaccinate o vaccinate in maniera inadeguata. Pedalino B. et al. Eurosurveillance, 2002, 7 (7): Istituto Superiore di Sanità. Epicentro

18 Case fatality rate of tetanus by age-group and by decade in Italy ( ) Pedalino B. et al. Eurosurveillance, 2002, 7 (7):

19 Study Group PT (%S+) FHA (%S+) PRN (%S+) 031 N= N= N= N=228 DTPa-HBV-IPV/Hib Post Pre Post DTPa-HBV-IPV/Hib Post Pre Post DTPa-HBV-IPV/Hib Post Pre 3 NT NT NT Post DTPa-HBV-IPV/Hib Post 2 NT NT NT Pre Post /015 DTPa-HBV-IPV/Hib + MenC-TT Post 2 NT NT NT N=314 Pre 3 NT NT NT Post 3 NT NT NT Esposito DTPa-HBV-IPV/Hib + PCV13 Post N=275 Post N=279 DTPa-HBV-IPV/Hib +PCV7 Post Post Durando N=43 DTPa-HBV-IPV/Hib Post N=151 DTPa-HBV-IPV/Hib + PCV7 Post Baldo V, et al Human Vaccines & Immunotherapeutics 2013 ; Van Der Meeren O, et al Vaccine 2012; Vesikari T, et al Pediatr Infect Dis J 2012; Esposito S, et al Clin Vaccine Immunol 2010; Kilpi TM, et al Hum Vaccin 2009; Durando P, et al Vaccine 2009; Gabutti G, et al Scand J Infect Dis Avdicová M, et al. Eur J Pediatr 2002.

20 Anti pertactin antibodies, but not anti pertussis toxin, anti-fimbriae, or anti filamentous hemagglutinin antibodies, were found to be crucial for B. pertussis phagocytosis. This explains the close correlation between the antibodies to pertactin and clinical protection. Hellwig S M M et al. J Infect Dis. 2003;188:

21 Systematic review di 52 studi clinici (49 RCTs e 3 studi di coorte) finalizzati a valutare l efficacia dei vaccini antipertosse in età pediatrica I vaccini acellulari con 3 componenti antigeniche, contenenti pertactina, sono maggiormente protettivi dei preparati a una o due componenti nei confronti di entrambe le forme di pertosse

22 In the Italian setting, efficacy against WHO-defined pertussis was 84 % (95 %CI: 76 to 89) for SmithKline DTP vaccine

23 3 yrs follow up period to estimate the persistence of protection from 3 to 6 yrs of age of two 3-component DTaP vaccines given as primary immunization in infancy

24 Incidenza delle epatiti A, B e C, per anno in Italia

25 Study Group HBs (%SP) 031 N= N= N= N=228 DTPa-HBV-IPV/Hib Post Pre Post DTPa-HBV-IPV/Hib Post Pre Post DTPa-HBV-IPV/Hib Post Pre 3 NT Post DTPa-HBV-IPV/Hib Post Pre Post /015 DTPa-HBV-IPV/Hib + MenC-TT Post N=314 Pre Post Esposito DTPa-HBV-IPV/Hib + PCV13 Post N=275 Post N=279 DTPa-HBV-IPV/Hib +PCV7 Post Post Durando N=43 DTPa-HBV-IPV/Hib Post N=151 DTPa-HBV-IPV/Hib + PCV7 Post Baldo V, et al Human Vaccines & Immunotherapeutics 2013; Van Der Meeren O, et al Vaccine 2012; Vesikari T, et al Pediatr Infect Dis J 2012; Esposito S, et al Clin Vaccine Immunol 2010; Kilpi TM, et al Hum Vaccin 2009; Durando P, et al Vaccine 2009; Gabutti G, et al Scand J Infect Dis Avdicová M, et al. Eur J

26 Lasting immune memory against HBV induced in children following a 4-doses regimen of Infanrix hexa given in the first and second year of life An anamnestic response was observed in >90% of cases in children aged 4 6 years and in those 7 9 years old who had previously received Infanrix hexa for primary and booster immunization when they were tested with a hepatitis B vaccine. Zinke M, Kappes R, Kindler K et al. Immune memory to hepatitis B virus in 4 9-year old children vaccinated in infancy with four doses of hexavalent DTPa-HBV-IPV/Hib vaccine. Hum Vaccin 2009; 5: Steiner M, Ramakrishnan G, Gartner B, Van Der Meeren O, Jacquet JM, Schuster V. Lasting immune memory against hepatitis B in children after primary immunization with 4 doses of DTPa-HBV-IPV/Hib in the first and 2nd year of life. BMC Infect Dis 2010; 10: 9.

27 Assessment of the persistence of anti-hbs response and of the immune memory in a cohort of 571 teenagers vaccinated against hepatitis B as infants, 17 years earlier. Vaccinees were followed-up in 2003 and in 2010 (i.e. 10 years and 17 years after primary vaccination, respectively) (group A) had a booster dose of hepatitis B vaccine in (group B) were not boosted Overall, the booster dose of vaccine given in 2010 elicited a strong anamnestic response The immune memory for HBsAg achieved by primary immunization with three paediatric doses of recombinant hepatitis B vaccine given in the first year of life lasts for at least 17 years and additional booster doses are not needed at this time to maintain long-term protection.

28 Baldo V, et al Human Vaccines & Immunotherapeutics 2013 ; Van Der Meeren O, et al Vaccine 2012; Vesikari T, et al Pediatr Infect Dis J 2012; Esposito S, et al Clin Vaccine Immunol 2010; Kilpi TM, et al Hum Vaccin 2009; Durando P, et al Vaccine 2009; Gabutti G, et al Scand J Infect Dis Avdicová M, et al. Eur J Pediatr Study Group Polio-1 (%SP) Polio-2 (%SP) Polio-3 (%SP) 031 DTPa-HBV-IPV/Hib Post N=141 Pre Post N= N= N=228 DTPa-HBV-IPV/Hib Post Pre Post DTPa-HBV-IPV/Hib Post Pre 3 NT NT NT Post DTPa-HBV-IPV/Hib Post 2 NT NT NT Pre 3 NT NT NT Post /015 DTPa-HBV-IPV/Hib + MenC-TT Post 2 NT NT NT N=314 Pre 3 NT NT NT Post 3 NT NT NT Esposito DTPa-HBV-IPV/Hib + PCV13 Post N=275 Post N=279 DTPa-HBV-IPV/Hib +PCV7 Post Post Durando N=43 DTPa-HBV-IPV/Hib Post N=151 DTPa-HBV-IPV/Hib + PCV7 Post

29 The importation of wild virus strains from areas in which poliovirus continue to circulate remains a theoretical risk and requires both: the induction of high poliovirus titers following infant and children immunization the maintenance of immunity throughout life (boosters scheduled for children at pre-school age and adolescents)

30 Booster vaccination of healthy pre-school (5-6 yrs) Italian children primed according to a 2+1 schedule in infancy Ferrera G et al, Human Vaccines & Immunotherapeutics 2012; 8:

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32 Study Group Hib (%SP) 031 N= N= N= N=228 DTPa-HBV-IPV/Hib Post Pre Post DTPa-HBV-IPV/Hib Post Pre Post DTPa-HBV-IPV/Hib Post Pre 3 NT Post DTPa-HBV-IPV/Hib Post Pre Post /015 DTPa-HBV-IPV/Hib + MenC-TT Post N=314 Pre Post Esposito DTPa-HBV-IPV/Hib + PCV13 Post N=275 Post N=279 DTPa-HBV-IPV/Hib +PCV7 Post Post Durando N=43 DTPa-HBV-IPV/Hib Post N=151 DTPa-HBV-IPV/Hib + PCV7 Post Baldo V, et al Human Vaccines & Immunotherapeutics 2013 ; Van Der Meeren O, et al Vaccine 2012; Vesikari T, et al Pediatr Infect Dis J 2012; Esposito S, et al Clin Vaccine Immunol 2010; Kilpi TM, et al Hum Vaccin 2009; Durando P, et al Vaccine 2009; Gabutti G, et al Scand J Infect Dis Avdicová M, et al. Eur J Pediatr 2002.

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34 Effectiveness of the Hib conjugate component of the hexavalent vaccines against invasive disease in Italy, according to a 2+1 schedule * partial data Adapted from publically available data reports of Istituto Superiore di Sanita Roma and

35 Seroprotection/seropositivity rates in children who have received Infanrix hexa as primary series and as a booster dose: the protection persists in the long term! Esposito et al, CMI adapted from Zinke et al., Hum Vacc 2010

36 Conclusions: Preterm infants will benefit by the administration of a primary and booster vaccination with DTPa-HBV-IPV/Hib vaccine Conclusions: Primary and booster vaccination in infants and children born before term should not be delayed. Primary and booster vaccination with DTaP- HBV- IPV/Hib was immunogenic and well tolerated in this susceptible group. Conclusions: Primary vaccination with a hexavalent vaccine elicits a satisfactory antipolyribosyl ribitol phosphate (Hib) response in preterm infants compared with term controls.

37 Overview of the 10 most frequently spontaneously reported events for DTPa-HBV-IPV/Hib when co-administered with a PCV, worldwide and in Italy Baldo V, et al Human Vaccines & Immunotherapeutics 2013 Data from post-marketing passive surveillance reports received between 23 August 2005 and 4 February 2013

38 Sia la distribuzione delle segnalazioni che la tipologia delle stesse generalmente rientrano in un quadro di eventi previsti dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

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40 Produzione del vaccino esavelente Hexyon - Sanofi Pasteur MSD Tossoide della difterite estratto da coltura di C. difteritee Tossoide del tetano estratto da coltura di C. tetani PT e FHA estratti da cultura di B. pertosse Tipi di poliovirus 1 (Mahoney), 2 (MEF-1) e 3 (Saukett) propagati su cellule Vero Polisaccaride capsulare PRP estratto da coltura Hib HBsAg estratto da coltura di lieviti ricombinante di H. polymorpha Detossificazione e purificazione Detossificazione e purificazione Purificazione e Detossificazione di PT Purificazione e Inattivazione Purificazione, Attivazione e Coniugazione con proteina concentrata del tetano Purificazione Tossoide purificato della difterite Tossoide purificato del tetano PTxd e FHA assorbiti, purificati Poliovirus trivalenti concentrati PRP coniugato alla proteina del tetano HBsAg assorbito concentrato Miscelazione Acqua + aminoacidi Riempimento di fiale sterili Idrossido di alluminio Tamponi Regolazione ph Riempimento di siringhe sterili Confezionamento secondario Abbreviazioni: FHA, emoagglutinina filamentosa; HBsAg, antigene dell'epatite B; Hib, H. influenzae di tipo b; PRP, fosfato poliribosilribitolo; PT, tossina della pertosse

41 RCP Hexyon, 2013

42 RCP Hexyon, 2013

43 Titoli anticorpali Valori SP/SC Anti-difterite ( 0,01 IU/ml) Anti-tetano ( 0,01 IU/ml) Anti-PT ( aumento di 4 volte) Anti-FHA ( aumento di 4 volte) Anti-HBs ( 10 miu/ml) Vaccino esavalente Hexyon: Immunogenicità post vaccinazione primaria e post richiamo valutata in studi clinici Valori SP/SC (%) 1 mese dopo vaccinazione primaria in 3 dosi Anti-Polio tipo 1 ( 8 (1/diluizione)) Anti-Polio tipo 2 ( 8 (1/diluizione)) Anti-Polio tipo 3 ( 8 (1/diluizione)) Anti-PRP ( 0,15 µg/ml) + HBB - HBB settimane N= da 123 a mesi N= mesi N= da 934 a Hexyon SmPC Abbreviazioni: HBB, epatite B alla nascita; SC, sieroconversione; SP, sieroprotezione Titoli anticorpali Valori SP/SC Anti-difterite ( 0,1 IU/ml) Anti-tetano ( 0,1 IU/ml) Anti-PT ( aumento di 4 volte) Anti-FHA ( aumento di 4 volte) Anti-HBs ( 10 miu/ml) Anti-Polio tipo 1 ( 8 (1/diluizione)) Anti-Polio tipo 2 ( 8 (1/diluizione)) Anti-Polio tipo 3 ( 8 (1/diluizione)) Anti-PRP ( 1,0 µg/ml) Valori SP/SC (%) 1 mese dopo vaccinazione di richiamo Vaccinazione di richiamo durante il secondo anno di vita in seguito a serie primaria in tre dosi settimane N= mesi N= mesi N= HBB HBB

44 Il vaccino esavalente Hexyon (UE) Hexaxym (non UE) - Sanofi Pasteur MSD Vaccino esavalente liquido, pronto per l uso, indicato per vaccinazione primaria e di richiamo di neonati e bambini da 6 settimane a 24 mesi d età 1,2 Contro difterite, tetano, pertosse, epatite B, poliomielite e patologie invasive causate da Haemophilus influenzae di tipo b 1,2 Programma di sviluppo clinico internazionale utilizzato per supportare la registrazione iniziale in Europa 2 Il Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) ha formulato parere positivo per i Paesi extraeuropei il 21 giugno Il CHMP ha formulato un altro parere positivo il 21 febbraio 2013 per l autorizzazione alla commercializzazione nell Unione Europea 4 Registrazione EMA 17 Aprile 2013 Determina di AIC n. 690/2013 del 26 luglio 2013 GU n. 188 del I dati disponibili sono limitati a studi d immunogenicità che hanno valutato la risposta al ciclo primario e alla dose booster; mancano informazioni sulla persistenza della protezione e sulla capacità di induzione della memoria immunologica 1 Hexyon SmPC 2 Dati su file. CTD paragrafo 2.5 Analisi clinica 3 EMA/CHMP/409930/ giugno (accesso 20 febbraio 2013) 4 EMA/CHMP/113913/ febbraio (accesso 26 febbraio 2013)

45 Antibody response vs HBV thresholds, seroconversion rates (%) and GMTs post-primary vaccination at 2, 4 and 6 months of age and post-booster vaccination at months of age No significant difference in the proportion of children in whom primary immunization evoked seroprotective antibody levels was found The number of children with antibody concentration 100 IU/L was higher among those treated with Infanrix hexa than in those receiving Hexyon (99.2% in comparison to 91.7%) Post-primary anti-hbs GMTs were greater in Infanrix hexa (1576 IU/L vs 1142 miu/ml). The same findings were observed at pre-booster and post-booster doses

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47 GRAZIE DELL ATTENZIONE!