Linee-guida sulla gastroenterite (benvenuti al Nord)

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1 18 Convegno pediatrico Firenze, 8-9 novembre 2013 Linee-guida sulla gastroenterite (benvenuti al Nord) Massimo Fontana S.C. Pediatria e P.S. pediatrico Ospedale dei Bambini V. Buzzi, Milano

2 Quali Linee-guida?

3 pag 309 citazioni 2009 (rev 2012) 200 pagg citazioni pagg 114 citazioni

4 pag 309 citazioni anni (60.5%) < % dei lavori > 2000 sono su probiotici

5 Cos è la diarrea?

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8 IN = 6,5-8 lt/die OUT = ml/die

9 Unità funzionale villo-cripta estrusione maturazione proliferazione

10 Meccanismi di trasporto degli elettroliti nella mucosa intestinale 1) Assorbimento neutro NaCl apice del villo cripte 2) Assorbimento elettrogenico Na+ 3) Assorbimento Na accoppiato a nutrienti (glc/gal, aminoacidi) 4) Canali selettivi per K (sul lato luminale nel colon) 5) Canali selettivi per Cl 6) Pompa Na/K ATP dipendente 7) Trasporto accoppiato Na/K/Cl H 2 O Aumento concentrazione di piccole molecole nel lume

11 Disaccaridasi e integrità mucosa (Tori AJ et al JPGN 2007;45:194-8) revisione di 131 biopsie duodenali di lattanti (< 6m) dosaggio disaccaridasi (unità, media geometrica) (*p<0.05) lattasi = 34 = 16* = 8* saccarasi = 49 = 21* = 12* maltasi = 160 = 100* = 40*

12 Meccanismi patogenetici della diarrea (AG = Anion Gap = Osmolalità [Na + K] x2) NORMALE SECRETIVA OSMOTICA MISTA Osmol N N Na AG > 100 << 100 >> 100 <> 100 5

13 Diarrea da Rotavirus patogenesi (Ramig RR J Virol 2004;78: ) =NSP villo cripta 1) infezione primitiva adesione e ingresso formazione viroplasma (Vi) replicazione e diffusione virus distacco e secrezione NSP4 liberazione Ca ++ 2) infezione secondaria distorsione citoscheletro perdita microvilli apertura tight junctions 3) effetto paracrino di NSP4 Cripta: effetto a distanza di NSP4 (ENS?) liberazione Ca ++ secrezione Cl

14 Rotavirus, NO, NSP4, secrezione (Borghan MA et al J Gen Virol 2007;88: topi neonati inoculati con RV animale (SA-11) misura espressione mrna di NO-sintetasi inducibile (inos) aumento inos entro 6 h prima ancora della diarrea inos diarrea Segmenti di ileo in coltura trattamento con NSP4 induce aumento di inos entro 4 h siero anti-nsp4 inibisce selettivamente questo effetto L infezione da Rotavirus, ma anche la sola NSP4, inducono l espressione di inos questo suggerisce che NO partecipa alla patogenesi della secrezione nella diarrea da RV

15 Concentrazione fecale di elettroliti nelle diarree infettive (Molla AM et al J Pediatr 1981;98:835-8) meq/l Na K Cl HCO 3 Rotavirus V. Cholerae Normale

16 Stimare la disidratazione

17 Gravità della diarrea: da cosa dipende (= di cosa ci dobbiamo preoccupare?)

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19 Stima del grado di disidratazione Criteri modificati (Linee guida CDC-AAP, ) Problemi con la stima classica della disidratazione: i segni di disidratazione possono essere assenti con perdite < 3-4% i segni più gravi possono comparire solo con perdite del 9-10% ipotensione compare solo con perdita > 10% - aumento f.c. e riduzione refilling sono più sensibili gli stessi segni corrispondono a un ampio range di perdita (3-9%) Lo scopo essenziale della stima della disidratazione è stabilire quali bambini possono essere trattati a domicilio con sicurezza

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21 Valore diagnostico (verso disidratazione > 5%) di alcuni segni e sintomi (Steiner MJ et al JAMA 2004;291: )

22 Come (re-)idratare?

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24 Europa resto del mondo = 15-0 (Hahn S et al BMJ 2001;323:81-5) revisione sistematica di 15 RCT (2397 bambini) che confrontano la ORS WHO con ORS reduced-osmolarity (RO) principale variabile di outcome necessità di liquidi e.v. ORS-RO è superiore anche per riduzione output fecale e frequenza del vomito Nessuna differenza per comparsa di iponatremia OR = 0.61 (95%CI )

25 Nuova soluzione WHO (2002) Na K Basi (citrato) Cl glc osmolalità 75 meq/l 20 meq/l 30 meq/l 65 meq/l 75 mmoli/l 13.5 g/l 245 mosm/kg Soluzione ESPGHAN (1992) Na K Basi (citrato) Cl glc osmolalità meq/l 20 meq/l 10 meq/l > 25 meq/l mmoli/l g/l mosm/kg 10

26 Assorbimento di acqua e concentrazione di glucosio (Sladen GE, Dawson GM Clin Sci 1969;36:133-45) Flusso (ml/h/30cm) e conc. glc Studio di perfusione dell intestino di ratto con soluzioni a concentrazioni crescenti di glucosio , conc glc (mmoli/l) (g/l) il cotrasportatore Na-glucosio (SGTL1) è saturabile a concentrazioni superiori subentra un effetto osmotico

27 Alcune bevande comuni: osmolalità glucosio mmoli/l Na mmoli/l Osmolalità mosm/kg Succo pera 850 Coca Cola Succo mela Aranciata 660 Brodo di pollo Spremuta di arancia 450 Gatorade ORS ESPGHAN

28 Disidrataz. Reidratazione (rapida) Rimpiazzo perdite (*) Minima o assente Lieve - moderata Severa non necessaria ORS: ml/kg in 3-4 h Ringer lattato o fisiologica 20 ml/kg fino a miglioramento poi ORS 100 ml/kg/4 h oppure glc 5% + ½ fisiologica al doppio del mantenimento <10 kg: ml >10 kg: ml di ORS per scarica/vomito idem c.s. idem c.s. se non beve: usa sondino NG oppure glc 5% + ¼ fisiologica + KCl 20 meq/l e.v. (*) sempre con rialimentazione precoce

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30 La disidratazione ipernatremica

31 Osm Osm Disidratazione ipernatremica (NEJM 2000;342:1493-9) perdita acqua pura = aumento Osm extracell Osm Osm disidrataz intracell collasso cellulare complicanze precoci Osm Osm complicanze tardive entrata acqua edema Osm reidrataz rapida caduta Osm extra Osm osmoli idiogenici aumento Osm intra

32 Disidratazione ipernatremica Sospettarla se: sintomi neurologici e/o stima disidratazione << differenza peso Quasi sempre mammogena (bevande iperosmolari perdita di acqua pura in eccesso) Complicanze severe quasi sempre iatrogene (reidratazione rapida) Rimpiazzare le perdite in non meno di h Non somministrare soluzioni troppo ipotoniche (Na = meq/l) Non far diminuire Na più velocemente di 0.5 meq/l/h Attenzione ai liquidi extra (acqua per os!)

33 Rialimentazione

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35 Diarrea e lattosio: meta-analisi (end-point: fallimento reidratazione orale) (Brown KH et al Pediatrics 1994;93:17-27) studi lattosio non lattosio RR (95%CI) Tutti 22% 12% 2.1 ( ) < Dis. medio-grave 38% 16% 2.4 ( ) < Disidrat. lieve 7% 8% 1.0 ( ) NS Studi < % 7% 4.4 ( ) < Studi > % 15% 0.9 ( ) NS p rialimentare con lattosio può peggiorare outcome solo se D. medio-grave o se non adeguata ORT (studi < 1986)

36 Farmaci? Curare la diarrea per curare cosa?

37 Probiotici (mon amour ) 15

38 Probiotici nella diarrea acuta infantile meta-analisi di 13 RCT (Szajewska H et al JPGN 2001;33:S17-S25) rischio diarrea 3 gg durata diarrea (h) RR = 0.43 (0.34;0.53) -19 (-24;-14) Nessuna dimostrazione di efficacia su output fecale, grado di disidratazione, tasso di ospedalizzazione

39 Lattobacilli e diarrea acuta infantile meta-analisi di 11 RCT (Van Niel CW et al Pediatrics 2002;109:678-84) 26 studi - 15 esclusi per mancanza di controllo/ randomizzazione/ cecità/ placebo 11 RCT inclusi (quasi tutti su pz ricoverati) 7 lavori forniscono la varianza del risultato (LGG, L. reuteri, L. acid LB) Durata diarrea (gg) Dose / risposta gg (= -17 h; -7 29)

40 LGG e diarrea medio-grave (Costa-Ribeiro H et al JPGN 2003;36:112-5) 124 maschi brasiliani (età media = 10 m) ricoverati per diarrea medio-grave (output fecale medio = 163 ml/kg/die) randomizzati a LGG (10 10 cfu/die) o placebo Tratt Contr p Durata (h) * Output fecale (ml/kg) * p = NS * p = NS anche nei soli RV+

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43 Racecadotril

44 Recettori e oppioidi endogeni proteine sulla membrana cellulare, con struttura simile al recettore per la somatostatina 4 gruppi: μ (1,2) - (1,2,3) - (1,2) - effetti centrali: analgesia = μ,, sedazione = μ, - depressione respiratoria = μ effetti sull intestino: riduzione motilità = μ (difenossilato, loperamide), inibizione adenilato-ciclasi (secrezione) = Oppioidi endogeni: endorfine recettori μ encefaline recettori dinorfine recettori

45 Racecadotril e diarrea encefaline (endorfine, oppioidi endogeni) encefalinasi attivazione recettori riduzione camp intracellulare Racecadotril riduzione secrezione acqua ed elettroliti

46 Racecadotril e diarrea acuta infantile (Salazar-Lindo E et al NEJM 2000;343:463-7) 135 maschi (3-35 m) ricoverati (Lima) per diarrea acquosa acuta randomizzati (DC) a ORS + R (1.5 mg/kg x3 po) o placebo end-point primari: output fecale 48h e totale, durata diarrea, intake ORS racec placebo diff p output 48h (g/kg) <0.001 output tot (g/kg) <0.001 durata diarrea (h) <0.001 ORS prime 24h (ml) <0.001 risultati sovrapponibili nel sottogruppo Rotavirus pos in 7 pz lievi e transitori effetti collaterali MF28X04

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48 Racecadotril: aspetti economici (Rautenberg TA et al Clinicoecon Outcomes Res 2012;4:109-16) Analisi di costi diretti e indiretti e guadagni (QALY) con l aggiunta di Rac alla ORT, basata sui dati di efficacia pubblicati e su albero decisionale (bambini < 5 anni) Risparmio per paziente: 443 e 0,0008 QALY (= 0,3 g) Analisi probabilistica: 1000 iterazioni Nessuna dice che solo ORS è meglio di ORS+Rac (sia che QALY)

49 Ondansetron 20

50 Diarrea da Rotavirus clinica usuale febbre vomito diarrea

51 Rotavirus e interferon (non solo diarrea) Concentrazioni elevate di IFN sono presenti nel 79% di 60 bambini diarrea da RV, contro il 3.5% di 59 con diarrea batterica (Mangiarotti P et al Acta Paediatr 1999;88:592-4) Cellule mononucleate periferiche di bambini con diarrea da RV liberano IFN- in misura significativamente superiore rispetto ai controlli (Azim T et al J Med Virol 2003;69:286-95) Jiang B et al Clin Diagn Lab Immunl 2003;10: bambini < 2 anni con diarrea da RV e 9 controlli sani dosate 9 citochine Diarrea da RV e citochine (pg/ml) IL-2 TNF-alfa IFN-gamma fase acuta convalescente controlli

52 Ondansetron e gastroenterite (Roslund G et al Ann Emerg Med 2008;52:22-29.e6) RCT-DB di 106 b.ni (1-10 a) che falliscono ORT in PS singola dose orale (0.15 mg/kg) poi riprovano ORT * p < necessità di reidrataz e.v. ricoveri OND (n = 51) 11 (22%)* 3 (6%)* PLA (n = 55) 30 (54%) 7 (13%)

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54 Ondansetron e gastroenterite (Freedman SB et al JPGN 2012;54:381-6) Ondansetron ( mg/kg dose unica orale) è introdotto in PS di HSC (Toronto) nel 2005 passa da 1% a 18% dei casi Revisione delle gastroenteriti gestite in PS (HSC, Toronto) tra 2003 e casi estratto campione random di (16%) - Analisi delle interruzioni delle serie temporali A. Reidratazione EV passa da 27% a 13% dei casi B. Durata degenza in PS passa da 8.6 a 5.9 ore C. Ritorno in PS entro 7 gg passa da 18% a 13% %EV GEA GEA tutte le diagnosi %O tutte le diagnosi

55 Ondansetron: aspetti economici (Freedman SB et al PLoS Medicine 2010;7(10)) Analisi di costi diretti e indiretti e guadagni (QALY) con l aggiunta di O alla ORT, basata sui dati di efficacia pubblicati e su albero decisionale - bambini candidati a O = 16% di tutte le GEA Italia: risparmio potenziale Per anno: 5646 flebo ricoveri - 9,7 mln di Per cpr di O: 0,0015 QALY (= 0,5 giorni)

56 Ricovero?

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58 Indicazioni al ricovero: linee-guida (CDC MMWR 2003;53:1-16 AAP - Pediatrics 2004;114:507) famiglia inadeguata a fornire assistenza a domicilio difficoltà sostanziali per l ORT (vomito intrattabile, rifiuto) sospetto di altra malattia complicante fallimento ORS (persiste o peggiora disidratazione ad onta di introito adeguato) disidratazione severa (> 9%) difficoltà sociale o logistica a tornare in ospedale fattori che consigliano stretta osservazione: giovane età irritabilità o sonnolenza inusuali aggravamento progressivo incertezza sulla diagnosi considera anche: prematurità (< 1 anno), madre giovane, etnia svantaggiata

59 Diarrea acuta tasso di ricovero in Italia (/1000 bambini < 14 a) (Ministero della Salute ) Friuli VG Toscana Marche Italia = 3.4 Piemonte + VA Basilicata Lazio Calabria Campania Puglia Umbria Liguria Veneto Emilia Rom Sardegna Abruzzo Lombardia Sicilia Trentino AA Molise

60 66 U.O. pediatriche Diarrea acuta il ricovero (Regione Lombardia, 2003) ricoveri (0-17 a) - tasso di ricovero = 5,0% ricoveri per DRG 184 (14%) tasso = 0,7% ricoveri per diarrea (47% dei DRG 184, 7% di tutti i ricoveri) tasso di ricovero = 0,34% (1 su 296): età n ric diarrea tasso ricovero 1 su < 1 anno ,3 % anni ,12 % anni ,42 % anni 637 0,14 % 739 > 12 anni 227 0,05 % 2.064

61 Diarrea acuta - % dei ricoveri totali in 66 UO pediatriche (Regione Lombardia ) 25% media Regione 20% 15% 10% 5% 0% vi sono UO in cui il 15-20% dei ricoveri è dato dalla diarrea acuta