RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO. Azitromicina ratiopharm Italia 200mg/5 ml polvere per sospensione orale.

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1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Azitromicina ratiopharm Italia 200mg/5 ml polvere per sospensione orale. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni 5 ml di sospensione ricostituita contiene mg di azitromicina monoidrata equivalente a 200 mg di azitromicina. 1 ml di sospensione ricostituita contiene mg di azitromicina monoidrata equivalente a 40 mg di azitromicina. Eccipienti: Saccarosio 3,70483 g/ 5 ml Aspartame (E951) 0,030 g/ 5 ml Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Polvere per sospensione orale. Polvere cristallina bianca o quasi bianca. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche La polvere di azitromicina per sospensione orale è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni, causate da germi sensibili all azitromicina (vedere sezione 4.4 e 5.1): - infezioni delle alte vie respiratorie: sinusiti, faringiti, tonsilliti - otite media acuta. - infezioni delle basse vie respiratorie: bronchite acuta e polmonite acquisita in comunità di grado da lieve a moderatamente severo. - infezioni della cute e dei tessuti molli. - uretriti e cerviciti non complicate da Chlamydia trachomatis Va prestata attenzione alla guida ufficiale per l uso appropriato di agenti antibatterici. L azitromicina non è la sostanza di prima scelta per il trattamento empirico di infezioni nelle aree in cui la prevalenza di una isolata resistenza è del 10% o più (vedere paragrafo 5.1).

2 4.2 Posologia e modo di somministrazione Adulti Per il trattamento delle uretriti e delle cerviciti da Chlamydia trachomatis, il dosaggio è 1000 mg in un unica somministrazione orale. Per tutte le altre indicazioni, il dosaggio è 1500 mg: 500 mg al giorno in un unica somministrazione, per tre giorni consecutivi. Alternativamente il medesimo dosaggio totale di 1500 mg può essere somministrato anche per 5 giorni: 500 mg il primo giorno di terapia e 250 mg nei giorni successivi (dal giorno 2 al giorno 5). Sono disponibili anche altre forme farmaceutiche per trattare questi pazienti. Anziani Lo stesso schema posologico può essere applicato agli anziani. Bambini ed adolescenti (< 18 anni) Il dosaggio totale per bambini di 1 anno o più è di 30 mg/kg somministrati nel seguente modo: 10 mg/kg una volta al giorno per 3 giorni consecutivi. Il medesimo dosaggio di 30 mg/kg può essere somministrato per 5 giorni con una dose singola di 10 mg/kg il primo giorno seguita da 5 mg/kg nei successivi 4 giorni, secondo la tabella indicata di seguito. Non ci sono dati sufficienti sull uso del medicinale nei bambini di età inferiore ad 1 anno. Peso (kg) Terapia di 3 Terapia di 5 giorni Contenuto nel giorni flacone Giorno mg/kg/die Giorno 1 10 mg/kg/die Giorno mg/kg/die 10 kg 2.5 ml 2.5 ml 1.25 ml 15 ml 12 kg 3 ml 3 ml 1.5 ml 15 ml 14 kg 3.5 ml 3.5 ml 1.75 ml 15 ml 16 kg 4 ml 4 ml 2 ml 15 ml kg 5 ml 5 ml 2.5 ml 15 ml kg 7.5 ml 7.5 ml 3.75 ml 22.5 ml kg 10 ml 10 ml 5 ml 30 ml > 45 kg 12.5 ml 12.5 ml 6.25 ml 22.5 ml + 15 ml Il dosaggio per il trattamento della faringite causata da Streptococcus pyogenes è un eccezione: per il trattamento della faringite causata da Streptococcus pyogenes l azitromicina si è dimostrata essere efficace quando somministrata nei bambini come singola dose di 10 mg/kg o 20 mg/kg per 3 giorni, con un dosaggio massimo giornaliero di 500 mg. Con questi due dosaggi è stata osservata un'efficacia clinica sovrapponibile, ma con il dosaggio di 20 mg/kg al giorno è stata verificata una maggiore eradicazione batterica. Tuttavia, nel trattamento della faringite da Streptococcus pyogenes e nella profilassi della febbre reumatica, la penicillina è il farmaco di prima scelta.

3 Pazienti con compromissione della funzionalità renale: In pazienti con insufficienza renale di grado da lieve a moderato (VFG ml/min), non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione della funzionalità epatica: In pazienti con alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Prima dell uso, la polvere deve essere ricostituita con acqua sino a raggiungere una sospensione di colore bianca o biancastra omogenea, vedere paragrafo 6.6. Dopo la ricostituzione, il farmaco può essere somministrato per via orale mediante l utilizzo di una siringa PE/PP. L'assunzione di succhi di frutta subito dopo la somministrazione del prodotto può attenuare il sapore amaro della sospensione orale. La polvere per sospensione orale di azitromicina deve essere sempre somministrata in un singolo dosaggio giornaliero. Il medicinale può essere assunto durante i pasti. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità all azitromicina, ad altri antibiotici macrolidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Come con l eritromicina e altri antibiotici macrolidi, sono state raramente riportate reazioni allergiche gravi, incluse angioedema e anafilassi (raramente fatale. Alcune di queste reazioni sono associate a sintomi ricorrenti che richiedono un trattamento ed un periodo di osservazione prolungato. Come per ogni altra preparazione antibiotica, è raccomandata una particolare osservazione per l eventuale insorgenza di superinfezioni con microrganismi non sensibili inclusi i funghi. Con gli antibiotici macrolidi può verificarsi la comparsa di colite pseudomembranosa. Questo effetto deve essere considerato nei pazienti che sono affetti da diarrea, dopo l inizio della terapia con l azitromicina. Per le sopra citate indicazioni, non ci sono dati sulla sicurezza e sull efficacia a lungo termine dell azitromicina. Nel caso di infezioni che ricorrono frequentemente, si deve considerare come per gli altri antibiotici, il trattamento con altri farmaci antibatterici. A causa della possibilità teorica dell insorgenza di ergotismo, l azitromicina ed i derivati dell ergotamina non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5).

4 In pazienti trattati con altri macrolidi è stato riscontrato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell intervallo QT, con il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta. Nei pazienti con un rischio più elevato di prolungamento della ripolarizzazione cardiaca, non si può escludere del tutto un effetto analogo con l azitromicina. Pertanto l azitromicina non deve essere somministrata: - in pazienti con un prolungato QT congenito o acquisito e documentato. - con altri principi attivi che inducono il prolungamento dell intervallo QT come i farmaci anti-aritmici di classe IA e III, la cisapride e la terfenadina. - in pazienti con disturbi elettrolitici, particolarmente nei casi di ipokalemia e ipomagnesemia. - in pazienti con bradicardia marcata, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca clinicamente rilevante. Prima di prescrivere azitromicina: l azitromicina polvere per sospensione orale non è indicata per il trattamento di infezioni gravi che necessitano di raggiungere rapidamente elevate concentrazioni di antibiotico nel sangue. Nelle aree con un alta incidenza di resistenza all eritromicina A, è importante in modo particolare prendere in considerazione l evolversi della sensibilità all azitromicina e agli altri antibiotici. Come per gli altri macrolidi, in alcuni paesi europei è stata evidenziata un alta percentuale di resistenza dello Streptococcus pneumoniae (> 30%) per l azitromicina (vedere paragrafo 5.1). Questo deve essere preso in considerazione durante il trattamento di infezioni causate da Streptococcus pneumoniae. Faringiti/tonsilliti L azitromicina non è tra i principi attivi di prima scelta nel trattamento di faringite e tonsillite causata da Streptococcus pyogenes. La penicillina è il trattamento di prima scelta per queste infezioni e per la profilassi della febbre reumatica acuta. Sinusiti Spesso l azitromicina non è il principio attivo di prima scelta per il trattamento delle sinusiti. Otite acuta media Spesso l azitromicina non è il principio attivo di prima scelta per il trattamento dell otite acuta media. Ferite da ustioni infette L azitromicina non è indicata per il trattamento di ferite da ustioni infette. Malattie sessualmente trasmesse In caso di malattie sessualmente trasmesse è necessario escludere una concomitante infezione da T. palladium.

5 Pazienti con disturbi neurologici o psichiatrici L azitromicina deve essere usata con precauzione nei pazienti affetti da disturbi neurologici o psichiatrici. Uso nei casi di compromissione della funzionalità renale. Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (VFG ml/min). Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (VFG <10 ml/min) si richiede attenzione dal momento che esiste la possibilità di un aumento dell esposizione sistemica all azitromicina (vedere paragrafo 5.2). Uso nei casi di compromissione della funzionalità epatica Dal momento che l azitromicina è metabolizzata dal fegato ed escreta attraverso la bile, il medicinale non deve essere somministrato a pazienti affetti da gravi malattie epatiche. Non sono stati condotti degli studi sul trattamento con l azitromicina in questi pazienti. In presenza di grave insufficienza epatica, la terapia con l azitromicina deve essere interrotta. Questo farmaco contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. 4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione Teofillina Gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra l azitromicina e la teofillina nei volontari sani che hanno assunto i due farmaci contemporaneamente. Dal momento che sono state osservate interazioni tra altri macrolidi e la teofillina, si raccomanda una particolare attenzione a segnali che indicano un eventuale aumento dei livelli di teofillina. Anticoagulanti orali di tipo cumarinico Gli studi di farmacocinetica su volontari sani hanno evidenziato che l azitromicina non altera l effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg. Esistono rapporti che hanno segnalato casi di potenziamento dell azione anticoagulante in seguito alla somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Sebbene non sia stata stabilita una relazione causale si deve rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina. Carbamazepina In uno studio d interazione farmacocinetico su volontari sani, non si sono osservati effetti significativi sulla farmacocinetica della carbamazepina o del suo metabolita attivo. Derivati dell ergotamina In pazienti sottoposti a trattamento con derivati dell ergotamina, la co-somministrazione di antibiotici macrolidi può indurre una crisi di ergotismo. Non ci sono dati a disposizione sulla possibile interazione tra l azitromicina e i derivati dell ergotamina. L azitromicina e i derivati

6 dell ergotamina non devono essere somministrati contemporaneamente a causa della possibilità teorica di insorgenza di crisi di ergotismo. Ciclosporina Sulla base di limitati dati farmacocinetici sull interazione tra l azitromicina e la ciclosporina in volontari sani, si richiede cautela nella somministrazione contemporanea di questi due farmaci. Qualora la co-somministrazione fosse necessaria, si devono monitorare i livelli della ciclosporina e il dosaggio di quest ultima dovrà essere aggiustato di conseguenza. Digossina E noto che alcuni antibiotici macrolidi compromettono il metabolismo della digossina a livello intestinale. I pazienti che assumono contemporaneamente l azitromicina e la digossina devono essere monitorati a causa del possibile aumento dei livelli di digossina. Antiacidi Nel corso di uno studio di farmacocinetica sull interazione tra gli antiacidi e l azitromicina non è stato rilevato nessun effetto sulla totale biodisponibilità dell azitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione del 30% delle concentrazioni sieriche di picco. L azitromicina deve essere assunta almeno un ora prima o due ore dopo gli antiacidi. Cimetidina Una singola dose di cimetidina, somministrata a distanza di 2 ore dall azitromicina non ha evidenziato alterazioni nella farmacocinetica dell azitromicina. Metilprednisolone Uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, ha evidenziato non si sono riscontrati effetti significativi sulla farmacocinetica del metilprednisolone. Zidovudina La somministrazione di dosi singole da 1000 mg di azitromicina e di dosi multiple da 600 mg e 1200 mg di azitromicina non ha modificato sostanzialmente la farmacocinetica plasmatica o l escrezione renale della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia la somministrazione dell azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate del sangue. L importanza clinica di questo dato non è ancora chiaro ma può comunque costituire un beneficio per il paziente. Terfenadina L azitromicina non ha effetti sulla farmacocinetica della terfenadina, somministrata alla dose raccomandata di 60 mg ogni 12 ore. La somministrazione concomitante dell azitromicina non ha determinato cambiamenti significativi nella ripolarizzazione cardiaca (intervallo QT), misurata allo stato stazionario della terfenadina. Cisapride

7 La cisapride è metabolizzata nel fegato dall enzima CYP 3A4. Dal momento che i macrolidi inibiscono quest enzima, la co-somministrazione della cisapride può causare un aumento del prolungamento degli intervalli QT, aritmie ventricolari e torsioni di punta. Didanosina In confronto a 6 soggetti trattati con placebo, dosi giornaliere di 1200 mg di azitromicina, somministrata contemporaneamente alla didanosina non hanno mostrato effetti sulla farmacocinetica della didanosina. Rifabutina La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci. Casi di neutropenia sono stati osservati in alcuni pazienti che erano trattati contemporaneamente con l azitromicina e la rifabutina. Malgrado la neutropenia sia stata associata all uso della rifabutina, non è possibile stabilire una relazione di causalità con la combinazione con l'azitromicina. Astemizolo, triazolam, midazolam, alfentanil Non ci sono dati disponibili sull interazione con l astemizolo, il triazolam, il midazolam o l alfentanil. Una somministrazione concomitante di questi farmaci con l antibiotico macrolide eritromicina ha intensificato gli effetti di questi medicinali. Si richiede pertanto attenzione durante la co-somministrazione di questi farmaci con l azitromicina. Indinavir La somministrazione concomitante di indinavir 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni consecutivi ed una singola dose da 1200 mg di azitromicina non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica dell indinavir. Nelfinavir La somministrazione concomitante di azitromicina 1200 mg e di nelfinavir allo stato stazionario (750 mg 3 volte al giorno) ha evidenziato una riduzione media del 16% dell AUC del nelfinavir, un aumento dell AUC dell azitromicina e un Cmax rispettivamente del 113% e del 136%. Non è richiesto un aggiustamento della dose ma i pazienti devono essere monitorati per eventuali effetti indesiderati dell azitromicina. 4.6 Gravidanza ed allattamento Gravidanza Non sono stati effettuati studi controllati ed adeguati su donne in stato di gravidanza. Studi di riproduzione animale hanno dimostrato che l azitromicina attraversa la placenta. Studi di riproduzione sul ratto non hanno mostrato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). La sicurezza dell azitromicina non è stata confermata riguardo all uso del principio attivo durante la gravidanza. Pertanto l azitromicina non deve essere impiegata durante la gravidanza se non in casi strettamente necessari quando non sono disponibili adeguate alternative. Allattamento

8 L azitromicina passa nel latte materno. L allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con l azitromicina dal momento che non è noto se l azitromicina provoca effetti indesiderati sul bambino. Sono possibili i seguenti effetti: diarrea, infezione fungina delle membrane mucose e sensibilizzazione del bambino. Si raccomanda di gettare via il latte durante il trattamento fino a 2 giorni dopo l interruzione della terapia. Dopodichè l allattamento può essere ripreso. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non ci sono dati disponibili circa l effetto dell azitromicina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia durante la guida di veicoli o macchine operatrici va tenuto conto che potrebbero verificarsi capogiri e convulsioni (vedere paragrafo 4.8). 4.8 Effetti indesiderati In questa paragrafo sono riportati gli effetti indesiderati: Molto comune ( 1/10); comune ( 1/100 to < 1/10); non comune ( 1/1000 a < 1/100); raro ( 1/ a < 1/1000); molto raro (< 1/10.000); sconosciuto (effetto che non può essere stimato in base ai dati disponibili). All interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderabili sono riportati in ordine decrescente di gravità. Patologie cardiache Raro: Palpitazioni, aritmie (inclusa la tachicardia ventricolare). Esiste un potenziale rischio di un prolungamento dell intervallo QT e di torsioni di punta in pazienti predisposti (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: Trombocitopenia, anemia emolitica e negli studi clinici sono stati riscontrati episodi transitori di lieve neutropenia. Non è stato possibile stabilire una relazione causale con l uso dell azitromicina. Patologie del sistema nervoso Non comune: Capogiri, convulsioni, mal di testa, sonnolenza, alterazioni del gusto e/o dell olfatto. Raro: Parestesia, sincope, insonnia, iperattività. Patologie dell orecchio e del labirinto Raro: Perdita della funzionalità uditiva, inclusi sordità e/o tinnito si sono verificati nel corso di studi clinici condotti con dosi più elevate di azitromicina e a lungo termine. In quei casi in cui è stato possibile ottenere informazioni relative al decorso dei pazienti è stato constatato che nella maggior parte dei casi si è trattato di episodi reversibili. Patologie Gastrointestinali Comune: Nausea, vomito, diarrea, sintomi gastrointestinali (dolore/crampi);

9 Non comune: Feci molli (come conseguenza della infrequente disidratazione), flatulenza, disturbi digestivi. Raro: Costipazione, scolorimento della lingua, pancreatite. Sono stati osservati scolorimento dei denti e colite pseudomembranosa. Patologie renali e urinarie Raro: nefrite interstiziale, insufficienza renale acuta. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: reazioni allergiche tra cui eruzione cutanea e prurito. Rare: reazioni allergiche tra cui angioedema, orticaria, fotosensibilità. Sono stati riportati gravi reazioni cutanee come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: Artralgia. Disturbi del metabolismo e dell alimentazione Non comune: Anoressia. Infezioni ed infestazioni Non comune: Vaginite. Raro: Candidasi. Patologie vascolari Raro: Ipotensione. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede si somministrazione Raro: Astenia, affaticamento, malessere. Disturbi del sistema immunitario Raro: Anafilassi, incluso l edema (raramente fatale) (vedere paragrafo 4.4). Patologie epatobiliari Raro: sono stati osservati episodi di alterazione della funzionalità epatica, tra cui epatite e ittero colestatico, rari casi di necrosi epatica e insufficienza epatica che in rari casi hanno portato al decesso del paziente. Disturbi Psichiatrici Raro: comportamenti aggressivo, irrequietezza, ansia, nervosismo, depersonalizzazione, in pazienti anziani si possono avere casi di delirio. 4.9 Sovradosaggio Gli effetti indesiderati che si sono verificati con dosaggi superiori a quelli raccomandati sono stati simili a quelli registrati con dosaggi normali.

10 Gli effetti indesiderati caratteristici del sovradosaggio da antibiotici macrolidi sono: perdita reversibile dell udito, nausea grave, vomito e diarrea. In caso di sovradosaggio sono indicate lavande gastriche e misure di supporto generale. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Proprietà generali Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico; macrolidi; azitromicina, Codice ATC: J01FA10 Modalità di azione L azitromicina è un azalide, una sottoclasse degli antibiotici macrolidi. L azitromicina, mediante legame con le subunità ribosomiali 50S, impedisce la traslocazione peptidica, con conseguente inibizione della sintesi proteica RNA dipendente negli organismi sensibili. Rapporto Farmacocinetica/Farmacodinamica Il rapporto AUC/MIC è il maggior parametro farmacodinamico/farmacocinetico meglio correlato all efficacia dell azitromicina. Meccanismo di resistenza: La resistenza all azitromicina può essere intrinseca o acquisita. Ci sono 3 principali meccanismi di resistenza nei batteri: l alterazione del sito bersaglio, l alterazione del trasporto dell antibiotico e alterazione della struttura dell antibiotico. Esiste una resistenza crociata tra Streptococcus pneumoniae, streptococco beta emolitico del gruppo A, Enterococcus faecalis e Staphylococcus aureus, inclusa lo S. aureus meticillina resistente (MRSA) all eritromicina, all azitromicina, agli altri macrolidi e lincosamidi. Breakpoint In accordo al CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) sono stati definiti i seguenti breakpoint per l azitromicina: - sensibile 2 µg/ml; resistente 8 µg/ml - Haemophilus spp.: sensibile 4 µg/ml - Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes: sensibile 0,5 µg/ml; resistente 2 µg/ml. Sensibilità La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate. Pertanto è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, in particolar modo durante il trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si deve ricorrere al

11 parere di un esperto laddove la prevalenza locale di resistenza sia tale da rendere discutibile l utilità del farmaco, per lo meno in certi tipi di infezioni. Patogeni per i quali l insorgenza della resistenza può essere un problema: la prevalenza della resistenza è uguale o maggiore del 10% in almeno un paese dell Unione Europea. Tabella della sensibilità Specie comunemente sensibili Aerobi Gram-negativi Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis* Neisseria gonorrhoeae Altri microrganismi Chlamydophila pneumonite Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycobacterium avium Mycoplasma pneumonia* Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema Aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus* Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Altri microrganismi Ureaplasma urealyticum Microrganismi intrinsecamente resistenti Staphylococcus aureus meticillina-resistente e eritromicina-resistente Streptococcus pneumoniae penicillina-resistente Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp. * L efficacia clinica è dimostrata da organismi isolati sensibili usati per le indicazioni cliniche approvate. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento La biodisponibilità dell azitromicina, dopo somministrazione orale è di circa il 37%. I livelli plasmatici di picco si raggiungono dopo 2-3 ore dall assunzione. Distribuzione Dopo somministrazione orale l azitromicina è distribuita in tutto il corpo. Gli studi di farmacocinetica hanno mostrato chiaramente livelli di azitromicina più elevati nei tessuti rispetto al plasma (fino a 50 volte le concentrazioni massime osservate nel plasma), indicando così che il farmaco è altamente legato ai tessuti. Le concentrazioni nei tessuti infetti, quali il

12 polmone, le tonsille e la prostata, superano i valori di MIC90 per i patogeni più comuni dopo una singola dose di 500 mg. Il legame alle proteine sieriche dell azitromicina è variabile e varia in funzione della concentrazione sierica, dal 52% a 0,05 mg/l al 12% a 0,5 mg/l. Il volume di distribuzione stazionario è pari a 31,1 l/kg. Eliminazione Il tempo di emivita plasmatica terminale riflette strettamente il tempo di emivita di deplezione tissutale (da 2 a 4 giorni). Circa il 12% di una dose somministrata per via endovenosa di azitromicina viene eliminata nelle urine come farmaco immodificato in 3 giorni. Concentrazioni elevate di azitromicina immodificata sono state trovate nella bile umana insieme a 10 metaboliti (formati mediante processi di N- e O- demetilazione, mediante idrossilazione della desosamina e dell anello agliconico e mediante scissione dei cladinosio-coniugati). Un confronto tra i metodi liquidi cromatografici e microbiologici ha dimostrato che i metaboliti sono microbiologicamente inattivi. Nei modelli animali alte concentrazioni di azitromicina sono state trovate nei fagociti. È stato anche mostrato che durante la fagocitosi attiva sono rilasciate maggiori concentrazioni di azitromicina rispetto a quando la fagocitosi è inattiva. Nel modello animale tale fenomeno mostra di contribuire all accumulo dell azitromicina nei tessuti infetti. Farmacocinetiche in popolazione speciali Insufficienza renale In pazienti con insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare pari a ml/min) di grado da lieve a moderato, in seguito ad una singola dose orale di azitromicina da 1 g, la media di C max e AUC sono aumentate rispettivamente del 5,1% e del 4,2%. rispetto a persone con funzionalità renale normale (velocità di filtrazione glomerulare >80 ml/min). In pazienti con grave insufficienza renale la media di C max e AUC sono aumentate rispettivamente 61% e del 35% rispetto a persone con funzionalità renale normale. Insufficienza epatica In pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato non vi è alcuna evidenza di variazioni significative della farmacocinetica sierica dell azitromicina rispetto a persone con funzionalità epatica normale. In questi pazienti l eliminazione di azitromicina attraverso le urine sembra aumentare probabilmente come compenso per la ridotta clearance epatica. Anziani Negli uomini anziani la farmacocinetica dell azitromicina è simile a quella nei giovani adulti; tuttavia nelle donne anziane, nonostante siano stati osservati picchi di concentrazione più elevati (incrementati del 30-50%), non si sono verificati accumuli significativi. Neonati, bambini piccoli, bambini e adolescenti

13 La farmacocinetica dell azitromicina è stata studiata nei bambini tra i 4 mesi e i 15 anni trattati con capsule, granuli o sospensione. Alla dose di 10 mg/kg il primo giorno di trattamento seguito da 5 mg/kg nei giorni successivi (giorni 2-5), la C max raggiunta è leggermente inferiore rispetto a quella degli adulti: 224 µg/l in bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 5 anni e 383 µg/l in bambini di età compresa tra i 6-15 anni dopo 3 giorni di trattamento. Il t 1/2 di 36 h nei bambini più grandi rientra nel range atteso degli adulti. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Negli studi condotti su animali con una somministrazione di dosi 40 volte il dosaggio clinico terapeutico, l azitromicina ha causato una fosfolipidosi reversibile; ma generalmente non sono state osservate conseguenze tossicologiche ad esso associate. Non è nota la rilevanza di questo dato negli uomini trattati con l azitromicina secondo le raccomandazioni. Le indagini elettrofisiologiche hanno mostrato che l azitromicina prolunga l intervallo QT. Potenziale mutageno: Non esistono evidenze di potenziali mutazioni genetiche e cromosomiche su modelli in-vivo e in-vitro. Tossicità riproduttiva: Negli studi di embriotossicità condotti su topi e ratti non sono stati osservati effetti teratogeni. Nei ratti, i dosaggi di azitromicina da 100 e da 200 mg/kg peso corporeo/giorno ha causato un leggero ritardo nell ossificazione nei feti e nell aumento del peso della madre. Negli studi peri/post natale condotti su ratti, è stato osservato, in seguito ad un trattamento con 50 mg/kg di azitromicina al giorno, un leggero ritardo nello sviluppo fisico e dei riflessi. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Saccarosio Gomma xantana Idrossipropilcellulosa Trisodio fosfato anidro Silice colloidale anidra (E551) Aspartame (E951) Aroma di creme caramel Titanio biossido (E171) 6.2 Incompatibilità Non pertinente 6.3 Periodo di validità Flacone non aperto contenente polvere secca: 2 anni.

14 Sospensione ricostituita: 5 giorni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Flacone non aperto: non conservare al di sopra dei 30 C. Sospensione ricostituita: non conservare al di sopra dei 25 C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flaconi in HDPE con chiusura in PP/ PE a prova di bambino con anello a tenuta. Siringa dosatore (10 ml) in PE/PP) graduata con divisioni in 0,25 ml. Confezione da 1 flacone contenente polvere per sospensione orale da 15 ml, 20 ml, 22,5 ml, 30 ml o 37,5 ml dopo ricostituzione. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Preparazione della sospensione: Agitare il flacone contenente la polvere secca prima di aggiungere acqua. Aggiungere al flacone il quantitativo di acqua descritto di seguito. Flacone da 15 ml (600 mg): aggiungere 7,5 ml di acqua. Flacone da 20 ml (800 mg): aggiungere 10,0 ml di acqua. Flacone da 22,5 ml (900 mg): aggiungere 11,0 ml di acqua. Flacone da 30 ml (1200 mg): aggiungere 15,0 ml di acqua. Flacone da 37,5 ml (1500 mg) : aggiungere 18,5 ml di acqua. Agitare bene fino ad ottenere una sospensione omogenea bianca o quasi bianca. Per la somministrazione la siringa deve essere inserita sul collo del flacone mediante l apposito adattatore e il tappo deve essere aperto. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO ratiopharm Italia s.r.l. Viale Monza, Milano 8. NUMERO (I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL AUTORIZZAZIONE IN COMMERCIO 200 mg/5 mg polvere per sospensione orale 1 flacone HDPE da 37,5 ml con siringa PE/PP per somministrazione orale da 10 ml AIC /M

15 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Determinazione N 1189/2009 del 15 maggio 2009 GU n. 130 del 8 giugno DATA DI REVISIONE DEL TESTO