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1 AIL Associazione Italiana contro le Leucemielinfomi e mieloma ONLUS Via Casilina, Roma tel ail@ail.it cure paura sentimenti fare forza corpo mielofibrosi domani controllo vorrei giorni casa riuscire speranza terapiesorridere con il sostegno di conosciamola meglio

2 INDICE LA PATOLOGIA pag. 3 Definizione Diffusione Andamento nel tempo Prognosi I SINTOMI pag. 9 Quadro complessivo Disturbi generali Disturbi da danni agli organi Disturbi da alterazioni del midollo osseo Complicazioni principali Effetti sulla vita quotidiana LA DIAGNOSI pag. 19 Principi generali Biopsia ossea Analisi del sangue Analisi genetiche Criteri diagnostici LA TERAPIA pag. 27 Percorso terapeutico Trapianto di midollo osseo Terapie tradizionali Terapie innovative Terapie del futuro LA Qualità di vita pag. 37 Impatto della malattia Consigli pratici I diritti del malato pag. 41 Tutele previste in Italia Agevolazioni lavorative Prestazioni previdenziali Ticket sanitario Glossario pag. 47 Dal WEB pag. 52

3 LA PATOLOGIA 3 Gli esperti mi dissero che era una patologia cronica del sangue chiamata mielofibrosi Vorrei che questa malattia fosse più conosciuta in modo da poter migliorare la terapia Nel momento in cui mi dissero che avevo la mielofibrosi mi sono sentito disorientato perché nessuno mi aveva spiegato che cos era Definizione La mielofibrosi è una rara malattia cronica del midollo osseo che appartiene a un gruppo di disturbi detti neoplasie mieloproliferative croniche (comprendenti anche la policitemia vera e la trombocitemia essenziale). Più specificamente, la mielofibrosi può essere definita come una malattia della cellula staminale emopoietica che provoca una serie di anomalie. Le cellule staminali emopoietiche sono contenute appunto nel midollo osseo e da esse originano, in un processo detto emopoiesi, le cellule mature del sangue: globuli bianchi (o leucociti), globuli rossi (o eritrociti) e piastrine (o trombociti). A differenza di quelle immature, si definiscono mature le cellule definitive, ossia quelle in grado di svolgere tutte le loro funzioni specifiche. Il nome mielofibrosi deriva dalla graduale comparsa nel midollo osseo di un tessuto fibroso (un insieme di fibre intrecciate tra di loro) che ne modifica definitivamente la struttura non consentendogli più di funzionare correttamente (anche se questa caratteristica non è più considerata un requisito indispensabile). Esistono due forme di mielofibrosi: quella primaria detta anche idiopatica perché la causa responsabile è sconosciuta e quella secondaria a una policitemia vera o a una trombocitemia essenziale (Tabella 1, pag. 4).

4 5 Forme di mielofibrosi Mielofibrosi primaria o idiopatica Mielofibrosi post-policitemica Mielofibrosi post-trombocitemica Le caratteristiche con cui si manifesta la mielofibrosi sono diverse da individuo a individuo (Tabella 2) e possono dar luogo negli anni a situazioni cliniche molto variabili e complesse. Principali alterazioni nella mielofibrosi Aumento del numero e modifica della forma dei megacariociti, che sono le cellule che producono le piastrine e che derivano dalla cellula staminale emopoietica Fibrosi midollare Aumento delle dimensioni della milza (splenomegalia) Tabella 1 Presenza nel sangue di globuli rossi e di globuli bianchi non maturi Diffusione Con 7 individui su un milione colpiti ogni anno nel mondo, la mielofibrosi è considerata una malattia rara. Una diffusione simile si registra anche in Italia, dove ogni anno è stato calcolato ci siano circa 350 nuovi casi di mielofibrosi. La malattia è più frequente tra i maschi e in genere si manifesta negli anziani, con un età media intorno a 60 anni. Tuttavia nel 15% dei casi può interessare anche le persone con meno di 55 anni di età, mentre è estremamente rara in campo pediatrico. Non si tratta di una malattia ereditaria, pertanto non c è il rischio di trasmettere la mielofibrosi ai propri figli. Esistono famiglie che sembrano più predisposte a essere colpite da una malattia mieloproliferativa cronica; si può pertanto parlare di familiarità e gli individui che hanno un parente stretto malato rischiano maggiormente di sviluppare lo stesso disturbo. Andamento nel tempo La mielofibrosi è una malattia cronica che può peggiorare più o meno lentamente nell arco di diversi anni, con modalità variabili a seconda del paziente. In genere la fase iniziale della malattia consiste in un danno alla struttura stessa del midollo osseo (in particolare dei megacariociti), cui fanno seguito la comparsa di fibrosi midollare e la fuoriuscita delle cellule staminali immature dal midollo osseo le quali, Tabella 2

5 7 attraverso il sangue, raggiungono la milza e il fegato dove si accumulano. Talvolta può accadere che per anni il paziente rimanga stabile, presentando solamente un lieve danno al midollo osseo e un aumento delle piastrine. Nella maggioranza dei casi, quando la malattia si manifesta, sono già presenti le lesioni tipiche quali la fibrosi midollare, l anemia (diminuzione dei globuli rossi nel sangue), un numero troppo alto o troppo basso di globuli bianchi e di piastrine e l ingrossamento della milza. In alcuni casi (10-15 su 100) si può però trasformare in una malattia ad andamento rapido (acuto), molto più pericolosa e simile alla leucemia acuta. Il passaggio da mielofibrosi a leucemia acuta è provocato da un aumento notevole e improvviso nel sangue di globuli bianchi immaturi (blasti), i quali non riuscendo più a maturare e a diventare cellule funzionanti in modo corretto, impediscono la produzione di tutte le cellule ematiche. La leucemia acuta ha pesanti conseguenze per il paziente: oltre a un aggravamento delle sue condizioni generali di salute, aumenta sensibilmente il pericolo di infezioni gravi e di emorragie. Per determinare la diagnosi di una leucemia acuta è necessario che il numero dei blasti superi il 20% delle cellule presenti nel sangue e nel midollo osseo. Prognosi Attualmente la prognosi di un paziente con mielofibrosi primaria, ossia la previsione di come la malattia evolverà nel tempo, viene definita sulla base del modello prognostico IPSS (International Prognostic Scoring System), in cui vengono valutati diversi fattori. Questi sono l anemia (emoglobina inferiore a 10 grammi per decilitro), la leucocitosi (globuli bianchi superiori a per millimetro cubo di sangue), l età avanzata (età superiore a 60 anni), la presenza di uno o più blasti ogni 100 cellule di sangue e di sintomi generali (febbre non dovuta a infezioni, sudorazioni notturne profuse, dimagrimento negli ultimi 6 mesi pari o superiore al 10% del peso corporeo). A seconda dell esistenza o meno di uno o più fattori i pazienti sono distinti in 4 categorie, che corrispondono a una prognosi progressivamente peggiore: basso rischio se il malato non presenta alcun fattore, intermedio-1 se presenta uno di questi fattori, intermedio-2 se ne presenta due e alto rischio se ne presenta più di tre.

6 I sintomi 9 Soffrivo di una continua debolezza, facevo molta fatica a fare qualsiasi cosa e avevo perso peso Avevo problemi di digestione ed ero affaticato perché la milza era ingrossata Mi sembrava che la malattia avesse alti e bassi: di giorno astenia e di notte sudorazione Quadro complessivo Un quarto dei malati con mielofibrosi non accusa alcun particolare sintomo al momento della visita, cioè è asintomatico. In questi casi ci si rivolge al medico per generici disturbi addominali, come un fastidio causato da un ventre molto gonfio e una sensazione di stomaco eccessivamente pieno soprattutto dopo i pasti, oppure perché un normale esame del sangue che conta le cellule ematiche (cosiddetto emocromo) ha segnalato la presenza di valori alterati. Normalmente la malattia si manifesta con una serie di sintomi generali che interessano tutto l organismo e altri tipici della mielofibrosi che sono dovuti al coinvolgimento di alcuni organi, come la milza, oppure sono provocati dalle alterazioni dei globuli bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine nel sangue. La malattia si può anche complicare con la comparsa di disturbi a carico di diversi organi e apparati. Disturbi generali Seppure comuni a numerose malattie, nella mielofibrosi i disturbi generali sono critici poiché, in molti casi, possono diventare debilitanti. Sia che compaiano al momento della diagnosi o nel corso degli anni i sintomi possono influire sulla qualità di vita del paziente impedendogli talvolta di svolgere le abituali attività

7 11 lavorative e quotidiane, nonché di avere una normale vita di relazione (Tabella 1). Tra i sintomi generali della mielofibrosi il principale è la cosiddetta fatigue, un termine inglese difficilmente traducibile in italiano con un solo vocabolo; si tratta di un insieme di disturbi psicofisici che comprendono profonda stanchezza e spossatezza non derivante da sforzi eccessivi (astenia), dolori muscolari alle gambe, mancanza di appetito, problemi del sonno, difficoltà di concentrazione, ansia e depressione. È piuttosto comune che un malato che soffra di fatigue sia anche anemico, ossia abbia valori bassi di emoglobina nel sangue provocati dal calo dei globuli rossi. Altri sintomi generali sono la febbre non causata da un infezione, il dimagrimento recente (calo di almeno il 10% del proprio peso negli ultimi 6 mesi), la sudorazione notturna particolarmente abbondante, un prurito diffuso in tutto il corpo (che peggiora con il contatto con l acqua) e i dolori ossei. Sintomi generali Disturbi dovuti della mielofibrosi all ingrossamento della milza Fatigue Pesantezza addominale Anemia Difficoltà digestive Febbre Sazietà precoce Dimagrimento Dolori addominali Sudorazione notturna Diarrea o stitichezza Prurito diffuso Tosse Dolori alle ossa Disturbi urinari Tabella 1 Tabella 2 Disturbi da danni agli organi L ingrossamento della milza (detto splenomegalia) è la manifestazione più caratteristica della mielofibrosi, si verifica in quasi tutti i malati ed è responsabile di una serie di disturbi gastrointestinali (Tabella 2). Questi problemi sono dovuti al fatto che la milza ingrossata preme sullo stomaco e sull intestino, impedendo loro di funzionare regolarmente.

8 13 Il paziente avverte difficoltà digestive, sensazioni di pesantezza, fastidio a livello dell addome e sazietà dopo aver mangiato poco (responsabile del dimagrimento), dolori addominali, nonché funzioni intestinali irregolari (con episodi di diarrea o di stitichezza). In alcuni casi la milza è così ingrandita che occupa gran parte dell addome fino ad arrivare a comprimere i polmoni (provocando tosse secca) e il rene (determinando difficoltà a urinare). Disturbi da alterazioni del midollo osseo Si tratta di sintomi dovuti a un danno ai globuli rossi, ai globuli bianchi e alle piastrine perché il midollo osseo, che normalmente produce queste cellule, non funziona più in maniera corretta (Tabella 3). A causa di una diminuzione dei globuli rossi nel sangue e dell emoglobina in essi contenuta oltre la metà dei malati è anche anemica: ciò provoca stanchezza, debolezza, colorito pallido, inappetenza, difficoltà di respirazione e battito del cuore accelerato. In alcuni pazienti affetti da mielofibrosi i globuli bianchi possono aumentare enormemente (leucocitosi); altre volte invece si verifica il processo inverso e il numero di globuli bianchi nel sangue può ridursi anche notevolmente (leucopenia), rendendo il paziente più sensibile alle infezioni. Questo accade perché i globuli bianchi sono componenti del sistema immunitario che difende il nostro organismo dall attacco delle sostanze estranee e che nella mielofibrosi non funziona in modo ottimale. Anche la quantità di piastrine nel sangue può essere sia bassa Disturbi principali dovuti alle sia elevata. In particolare un calo alterazioni delle cellule del sangue di piastrine è responsabile Stanchezza di emorragie a livello della pelle (con formazione di piccole chiazze Pallore rossastre) e della bocca e di Calo di appetito perdite di sangue dal naso. Accelerazione del battito del cuore Difficoltà respiratorie Aumento del rischio di infezioni Emorragie Tabella 3

9 15 Complicazioni principali Tra le complicazioni più rischiose per i pazienti con mielofibrosi ci sono le trombosi, disturbi provocati da una massa, detta trombo, che ostruisce un vaso sanguigno, impedendo al sangue di circolare regolarmente. Il trombo si forma nelle vene o nelle arterie a causa di una coagulazione del sangue che avviene in maniera scorretta per la presenza di piastrine alterate. I trombi nelle arterie sono i più pericolosi per la salute perché bloccano l arrivo di ossigeno a un organo danneggiandolo gravemente: nel caso del cuore provocano un infarto, del cervello determinano un ictus cerebrale e dell occhio causano seri disturbi della vista. I trombi nelle vene sono meno pericolosi ma più insidiosi perché rallentano il flusso ematico diretto verso il cuore. Di solito nella mielofibrosi le vene colpite sono quelle del polmone, della gamba, del cervello, dell addome e del fegato. Dato che è più facile che queste trombosi avvengano durante un intervento chirurgico, è importante preparare molto bene il paziente a questa eventualità grazie a una stretta collaborazione tra chirurgo ed ematologo in maniera tale da ridurre al minimo il rischio trombotico legato all operazione stessa e quello emorragico. Un altra complicazione della mielofibrosi, meno grave della trombosi e più frequente se la milza è molto ingrossata, è l infarto splenico (ossia della milza): esso è provocato dal blocco di un vaso che porta sangue all organo. Il malato lamenta un dolore improvviso e molto forte al fianco sinistro dove si trova la milza; talvolta le fitte dolorose sono accompagnate da febbre e nausea. Anche se in genere questi sintomi passano in pochi giorni, nel caso in cui i farmaci antidolorifici non facciano effetto può essere necessario il ricovero in ospedale. Se la milza fosse troppo danneggiata si procede alla sua rimozione chirurgica. Altro evento abbastanza frequente legato alla riduzione delle cellule ematiche sono i calcoli renali, che sono piccoli depositi di sali minerali che si formano nelle vie urinarie. Nel caso della mielofibrosi si sviluppano per un eccesso di acido urico nel sangue e possono dar luogo a episodi di dolore intenso (coliche) e talvolta impedire al rene di funzionare normalmente.

10 17 Effetti sulla vita quotidiana La situazione complessiva può essere aggravata dal fatto che la mielofibrosi colpisce per lo più gli anziani, persone di solito più fragili, che spesso assumono farmaci per altri disturbi cronici e che, rispetto alla popolazione generale, hanno un rischio maggiore di sviluppare malattie a carico del cuore e dei vasi sanguigni (il cosiddetto rischio cardiovascolare). In questo scenario, in funzione della gravità dei sintomi ma anche dello stato di salute e dell età del paziente, la mielofibrosi può impedire di compiere una serie di attività quotidiane che di norma sono svolte senza difficoltà, come camminare, salire le scale, rifare il letto, leggere, fare la doccia, pettinarsi, guardare la televisione e cucinare, e incidere negativamente sulla vita professionale e su quella sociale. Nello specifico, anche se non ci sono particolari restrizioni lavorative, in caso di forte anemia (emoglobina inferiore a 10 grammi per decilitro) o di splenomegalia molto marcata alcune mansioni pesanti o ritmi di lavoro frenetici non sono praticabili, così come sforzare troppo la muscolatura addominale. Dato che il malato spesso è inappetente, ha problemi di sonno, difficoltà di concentrazione, stress, ansia e depressione, i rapporti con familiari, amici e colleghi possono diventare problematici e l individuo tende a isolarsi perché condurre una vita sociale richiede troppa fatica. Potendo essere molto debilitanti, i disturbi della mielofibrosi condizionano notevolmente la vita quotidiana del malato e pertanto non vanno sottovalutati dal medico che eventualmente consiglierà i rimedi più opportuni.

11 La diagnosi 19 Sono andato dal mio medico perché non mi sentivo bene, ma solo dopo diversi esami lo specialista mi ha detto che avevo la mielofibrosi Quando mi hanno diagnosticato la malattia mi sono spaventato, ma il medico mi ha tranquillizzato spiegandomi che potevo fare una vita normale Ho fatto un ecografia all addome di routine scoprendo che la milza era molto ingrossata Principi generali La diagnosi di mielofibrosi è piuttosto complessa e non esiste un unico esame che permette di farla, perché si tratta di un disturbo variabile da paziente a paziente che può essere spesso confuso con altre malattie croniche del midollo, come quelle mieloproliferative e la leucemia mieloide. La diagnosi inizia con la raccolta di informazioni sulle condizioni di salute dell individuo, appurando se ha avuto una policitemia vera o una trombocitemia essenziale, se è recentemente dimagrito, se soffre di emorragie, di grave stanchezza e di copiose sudorazioni notturne. In secondo luogo si passa alla visita vera e propria, che consente di rilevare l eventuale ingrossamento della milza e il pallore della pelle. Anche se è spesso presente, la splenomegalia non è tuttavia indice solo di mielofibrosi perché si può riscontrare anche in altre malattie del sangue o del fegato. In genere si può sospettare una mielofibrosi primaria nei casi in cui la milza è ingrossata e quando si riscontrano anche anomalie nell esame del sangue o si manifestano problemi gastrointestinali generici (dolori addominali, difficoltà digestive). È necessario inoltre sottoporre il paziente a una serie di esami che, a partire da un sospetto, possano confermare la diagnosi di mielofibrosi (Tabella 1, pag. 20).

12 21 Principali indagini per diagnosticare la mielofibrosi Biopsia ossea Emocromo Esame del sangue al microscopio Determinazione della lattato deidrogenasi (LDH) nel sangue Analisi citogenetiche e molecolari Tabella 1 Biopsia ossea È l esame principale per diagnosticare la mielofibrosi perché permette di controllare direttamente le condizioni del midollo osseo. La biopsia ossea consiste nel prelievo di un piccolo frammento di osso che contiene midollo al suo interno (in genere si esegue sull osso del bacino vicino al gluteo) e nella sua successiva analisi al microscopio: in questo modo si possono osservare le caratteristiche alterazioni della forma e del numero delle cellule midollari, in particolare dei megacariociti (cellule responsabili della produzione di piastrine) e la presenza di fibrosi. Analisi del sangue Anche se nella mielofibrosi l esame che conta le cellule ematiche (detto emocromocitometrico o più comunemente emocromo) può essere normale, generalmente si evidenzia un aumento oppure un considerevole calo di globuli bianchi e di piastrine e spesso anche una riduzione di emoglobina (anemia). È inoltre molto importante analizzare il sangue al microscopio in maniera da osservare la forma delle cellule: infatti in caso di mielofibrosi si notano globuli rossi tipicamente deformati a lacrima (dacriociti), che indicano la presenza di fibrosi midollare. Spesso l esame al microscopio evidenzia nel sangue anche molte cellule immature: globuli bianchi che di solito si trovano esclusivamente nel midollo osseo (mielociti e metamielociti), piastrine di dimensioni giganti e globuli rossi. Nel sangue si può misurare anche la lattato deidrogenasi (LDH), una sostanza normalmente presente in quantità estremamente piccole che aumenta molto nelle malattie del sangue, in particolare nella mielofibrosi. L LDH viene prodotta in seguito alla distruzione delle cellule ematiche, più alto è il suo valore più grave è la malattia.

13 23 Analisi genetiche Attualmente per completare la diagnosi di mielofibrosi, oltre agli esami descritti, si eseguono complesse analisi citogenetiche e molecolari, i cui risultati hanno consentito di approfondire le conoscenze riguardo la malattia, definendola con sempre maggiore precisione. L analisi citogenetica valuta il cosiddetto cariotipo della cellula, ossia il numero e la forma dei suoi cromosomi. Questo esame evidenzia che in circa il 40% dei pazienti con mielofibrosi le cellule ematiche danneggiate possiedono cromosomi con una struttura difettosa. Non si tratta però di anomalie congenite, ossia non sono presenti già alla nascita, ma si sviluppano successivamente, probabilmente nel momento in cui compare la mielofibrosi. Tra le alterazioni più comuni c è la mancanza di una porzione del cromosoma 13 o di quello 20. Inoltre forme di malattia più gravi, ossia che peggiorano molto più rapidamente del normale, sembrano dovute all esistenza di specifici danni cromosomici. Le analisi molecolari ricercano invece la presenza di mutazioni geniche ossia di variazioni dei geni, che sono le unità contenenti le informazioni genetiche all interno dei cromosomi. Anche le mutazioni non sono congenite nella mielofibrosi e si verificano esclusivamente nelle cellule ematiche danneggiate. La mutazione del gene JAK2 è quella più diffusa nei malati di mielofibrosi, anche se compare pure in quasi tutti i pazienti con policitemia vera e nella metà circa di quelli con trombocitemia essenziale. Questa mutazione è responsabile della produzione di una proteina JAK2 difettosa che non funzionando bene stimola il midollo osseo a produrre in continuazione nuove cellule del sangue. La scoperta delle mutazioni geniche, e quella del gene JAK2 in particolare, e del loro ruolo nelle malattie mieloproliferative croniche come la mielofibrosi ha spinto a ricercare farmaci innovativi che siano in grado di bloccare selettivamente queste proteine malfunzionanti (vedi il capitolo sulla terapia). Criteri diagnostici Data la complessità di diagnosticare la mielofibrosi primaria, per facilitare il compito dell ematologo nel 2008 sono stati messi a punto una serie di criteri, che sono stati suddivisi in maggiori e minori.

14 25 I criteri maggiori sono: aumento della produzione e alterazione della forma dei megacariociti e presenza di fibrosi del midollo osseo esclusione di altri disturbi che colpiscono le cellule del midollo e che sono simili alla mielofibrosi, quali le malattie mieloproliferative croniche, la leucemia mieloide cronica e le sindromi mielodisplastiche presenza della mutazione del gene JAK2. Nei pazienti in cui questa mutazione è assente devono esistere altre mutazioni dei geni o anomalie dei cromosomi. La diagnosi di mielofibrosi primaria si basa sulla presenza di tre criteri maggiori e di almeno due dei criteri minori. Sono stati inoltre stabiliti una serie di criteri anche per diagnosticare la mielofibrosi post-trombocitemica e post-policitemica, che sono: milza ingrossata anemia emocromo alterato LDH aumentata fibrosi del midollo osseo. I criteri minori sono: presenza contemporanea nel sangue di mielociti, metamielociti ed eritroblasti (leucoeritroblastosi) aumento della LDH nel sangue anemia ingrossamento della milza.

15 La terapia 27 Ora mi sento più serena e più fiduciosa nel futuro, ma soprattutto ho accettato la malattia e riesco a vivere meglio La malattia è sotto controllo: è diminuita la milza e sono spariti il prurito e la sudorazione notturna Le cure che mi hanno prescritto hanno funzionato: sto meglio con mia moglie, sono più autonomo e ho ripreso a uscire e a guardare la TV Percorso terapeutico Data la variabilità con cui si manifesta la mielofibrosi, il percorso terapeutico non è uguale per tutti i pazienti. Per esempio, quando i sintomi sono assenti oppure ci sono solo modeste alterazioni dell emocromo non è sempre necessario assumere medicinali. Quando invece la malattia è attiva esistono diverse possibilità che vanno scelte tenendo conto delle caratteristiche individuali del paziente e di quelle della malattia stessa. L unica terapia curativa è il trapianto di midollo osseo che però viene eseguito solo su un numero molto limitato di malati essendo una procedura complicata e gravata da notevoli rischi per la salute soprattutto nelle fasce di età più avanzate. In tutti i casi in cui il trapianto non è consigliabile l obiettivo della terapia con i farmaci è di ottenere e mantenere nel tempo un controllo ottimale della malattia, garantendo la migliore qualità di vita possibile attraverso il miglioramento dei sintomi. I medicinali tradizionali vengono impiegati essenzialmente per il trattamento dei disturbi provocati dall anemia e dall ingrossamento della milza (splenomegalia) ma sono poco efficaci sui sintomi correlati alla mielofibrosi. Accanto a essi esistono diversi farmaci innovativi attualmente in corso di sperimentazione. In ogni caso, sia che si assumano o meno medicinali, il paziente va sempre tenuto sotto controllo mediante visite e analisi del sangue periodiche

16 29 (in genere una volta al mese), in maniera da rilevare tempestivamente non solo qualsiasi peggioramento del suo stato di salute ma anche la sua risposta alle terapie. Trapianto di midollo osseo Obiettivo del trapianto è di eliminare la malattia e ripristinare le normali funzioni del midollo osseo iniettando cellule staminali emopoietiche sane in grado di produrre tutte le cellule ematiche. Si realizza con cellule staminali emopoietiche prelevate dal sangue di un donatore (trapianto allogenico) preferibilmente scelto in ambito familiare perché deve essere compatibile, cioè avere caratteristiche il più possibile simili al ricevente. Prima di ricevere le cellule staminali, il paziente viene sottoposto a un trattamento con radiazioni e/o con farmaci per distruggere completamente le cellule nel midollo malato e quindi per permettere che il suo organismo accetti le cellule staminali del donatore. Tali terapie di preparazione, riducendo le difese immunitarie del ricevente, comportano un aumento delle infezioni e delle reazioni tossiche a livello dell apparato gastrointestinale e del fegato, rappresentando così uno dei motivi per cui il trapianto è tuttora riservato a un numero limitato di pazienti. Il rischio di un insuccesso viene ulteriormente aggravato dalla complicazione più grave del trapianto allogenico, la malattia del trapianto contro l ospite (GVHD, dall inglese graft versus host disease). La GVDH è provocata dal fatto che, insieme alle cellule staminali, sono iniettate anche cellule del sistema immunitario che aggrediscono i tessuti del ricevente riconoscendoli come estranei. Pertanto, anche se rappresenta l unica opportunità per curare la mielofibrosi, oggi il trapianto di cellule staminali emopoietiche viene consigliato solo ai pazienti più giovani (con meno di anni) con malattia grave. Terapie tradizionali La scelta di quale strategia adottare dipende essenzialmente dall età dell individuo, dalla prognosi della malattia e dalla presenza di altri disturbi, per esempio quelli cardiaci e renali. Le terapie tradizionali sono rivolte principalmente al trattamento dell anemia e della splenomegalia, che spesso si manifestano insieme. Tuttavia con questi farmaci il miglioramento dei sintomi generali correlati alla malattia è limitato.

17 31 Trattamento dell anemia Il trattamento dell anemia è necessario solamente nei pazienti che hanno un contenuto di emoglobina nel sangue estremamente basso (meno di 10 grammi per decilitro). In genere, dato che la terapia impiega diverso tempo per fare effetto, le analisi del sangue per controllare se l anemia è migliorata si eseguono dopo alcuni mesi dall inizio del trattamento. Si utilizzano nella pratica clinica: androgeni (ormoni maschili) o loro derivati come danazolo farmaci che aumentano la produzione dei globuli rossi nel midollo osseo come l eritropoietina medicinali che stimolano le difese immunitarie (detti immunomodulatori) come la talidomide cortisone. La somministrazione di eritropoietina e di danazolo provoca pochi effetti collaterali, a differenza della talidomide che pur essendo efficace sia sull anemia sia sull ingrossamento della milza è molto tossica e oggi si usa raramente. Trattamento della splenomegalia Una terapia per ridurre le dimensioni della milza va prevista quando la splenomegalia causa: disturbi gastrointestinali sudorazione notturna dimagrimento febbre oppure quando il medico nota un costante aumento della milza durante le visite di controllo. Come prima scelta, nella pratica clinica, si usano i citostatici, farmaci che bloccano o rallentano la crescita delle cellule di solito impiegati nella terapia dei tumori (chemioterapici). Tra questi il più diffuso è l idrossiurea. Nei pazienti in cui l idrossiurea non funziona si possono scegliere altri farmaci, tra cui melfalan, busulfano, etoposide o interferone, anche se le probabilità di successo terapeutico sono piuttosto basse. Nei pazienti che presentano valori normali di piastrine e non hanno mai avuto emorragie o problemi gastrici come un ulcera, è possibile somministrare aspirina a basse dosi per limitare il rischio di trombosi, una tra le complicazioni più pericolose della mielofibrosi. Nei casi in cui nessun farmaco normalizza la splenomegalia e i sintomi sono così gravi da peggiorare la qualità di vita del paziente, si può optare per la rimozione della milza o per una

18 33 radioterapia splenica (irradiando l area della milza per ridurre le sue dimensioni). Si tratta tuttavia di scelte da valutare attentamente per i numerosi rischi per la salute legati a queste procedure, che quindi si eseguono solo in casi molto selezionati anche perché non garantiscono la completa scomparsa dei disturbi. Il paziente che sviluppa una leucemia acuta può ricevere trasfusioni di globuli rossi o di piastrine, talvolta associate a farmaci citotossici, oppure un trattamento chemioterapico più intenso. Terapie innovative La scoperta di farmaci che colpiscono primariamente specifici bersagli (che risultano alterati nella malattia) permette di aumentare l efficacia dei trattamenti e allo stesso tempo di limitare gli effetti tossici. Tra quelli più promettenti in fase di sperimentazione ci sono gli inibitori di JAK1 e di JAK2, che nella mielofibrosi contribuiscono al malfunzionamento delle cellule del midollo osseo. Il fatto di impedire ai componenti difettosi di agire potrebbe spiegare perché questi nuovi farmaci, a differenza di quelli tradizionali, oltre a essere efficaci sulla splenomegalia migliorano anche i sintomi generali della malattia, con conseguenze positive sulla qualità di vita della maggior parte dei pazienti. In particolare, l inibitore di JAK1 e di JAK2 ruxolitinib ha dimostrato di essere in grado di ridurre le dimensioni della milza e di controllare i sintomi della mielofibrosi in maniera più efficace rispetto ai farmaci tradizionali e al placebo (sostanza senza proprietà medicinali) cui è stato paragonato. Nei due studi clinici COMFORT I e COMFORT II, condotti in pazienti di diversi Paesi tra cui l Italia, ruxolitinib ha determinato una riduzione della splenomegalia nella maggior parte dei malati, beneficio che si è rivelato durevole nel tempo. Con ruxolitinib nello spazio di un mese inoltre miglioravano in modo considerevole anche altri disturbi della mielofibrosi, come il prurito, la stanchezza, il calo di peso e la febbre, che sono particolarmente spiacevoli per il paziente e influiscono negativamente su molti aspetti della sua vita quotidiana e sociale. Infine dati più recenti, sebbene ancora da confermare con un periodo di osservazione più lungo, suggeriscono che ruxolitinib potrebbe avere un ruolo nel migliorare la prospettiva di vita dei malati di mielofibrosi. Per quanto concerne gli effetti collaterali, in entrambi gli studi si è osservato che la terapia con ruxolitinib può peggiorare l anemia e la trombocitopenia (bassi valori delle piastrine); tali problematiche tuttavia possono essere gestite diminuendo le dosi del farmaco.

19 35 Grazie a questi risultati positivi, nel 2012 in Europa è stato approvato l impiego di ruxolitinib per il trattamento della splenomegalia e/o dei sintomi della mielofibrosi, aprendo la strada alla sua introduzione in commercio e segnando un concreto passo in avanti in una malattia per la quale oggi si dispone di cure molto limitate. Terapie del futuro Oltre a ruxolitinib sono in fase di sperimentazione anche altri inibitori di JAK2 e di altre proteine alterate fra cui mtor. Altri farmaci che in futuro potrebbero avere un ruolo nella terapia della mielofibrosi sono gli immunomodulatori di seconda generazione, come pomalidomide, e composti che agiscono direttamente sul DNA contenuto nelle cellule, come givinostat e panobinostat.

20 La Qualità di vita 37 Spero di poter raggiungere una buona qualità di vita e di vivere serena con le persone che mi stanno accanto Il mio corpo e le mie sensazioni sono in sintonia e non lascio che la malattia prenda il sopravvento Mi sento più in forze al punto di uscire per andare a vedere una mostra. Sono tornata a casa molto stanca, ma contenta di avercela fatta Impatto della malattia Anche se la tipologia e la gravità dei sintomi variano da individuo a individuo, la mielofibrosi è comunque una malattia cronica che peggiora gradualmente con il passare degli anni, di solito compromettendo sempre di più le condizioni generali di salute. Tuttavia un adeguato trattamento farmacologico, così come seguire alcuni semplici accorgimenti e norme di ordine generale, consentono di migliorare considerevolmente la qualità di vita dei malati al punto che a volte essi possono ritornare a svolgere le attività di tutti i giorni (tra cui camminare, salire le scale, rifare il letto, cucinare, leggere, guardare la televisione). Consigli pratici Come norma generale è sempre utile adottare uno stile di vita salutare, seguire un alimentazione corretta e se possibile svolgere una regolare attività fisica, oltre ad attuare alcuni semplici accorgimenti per migliorare la qualità di vita (Tabella 1, pag. 38).

21 39 Il malato di mielofibrosi deve evitare di fumare perché non solo aumenta il rischio di trombosi che è già piuttosto elevato ma anche vanifica gli effetti delle cure per ridurre tale pericolo. Per quanto riguarda la dieta quotidiana, la mancanza di appetito e la sensazione di sazietà precoce si possono Tabella 1 Consigli utili per il paziente con mielofibrosi Abolire il fumo Consumare pasti piccoli ma frequenti Praticare regolarmente attività fisica Evitare gli sport che prevedono un contatto fisico o sono a rischio di traumi Lavarsi con acqua fredda e asciugarsi tamponando la pelle Mantenere ben idratata la pelle Non indossare indumenti sintetici o troppo stretti combattere mangiando poco ma spesso nell arco della giornata, scegliendo inoltre i cibi preferiti e più appetibili. Un attività fisica lieve ma regolare, anche semplicemente camminare, può migliorare non solo sintomi ma anche l umore complessivo del malato. I pazienti più giovani che desiderano praticare sport devono evitare quelli che prevedono un contatto fisico, come il pugilato e il rugby, per l alto rischio di emorragia legato alla mielofibrosi, e praticare con cautela adottando le adeguate misure protettive gli sport, quali lo sci e il ciclismo, in cui si rischiano traumi importanti. Inoltre dato che il forte prurito è uno dei disturbi più fastidiosi e che peggiora al contatto con l acqua, si consiglia di lavarsi preferibilmente con acqua fredda, evitando bagni con acqua molto calda e di asciugarsi tamponando la pelle. Sempre per evitare che il prurito si aggravi è opportuno non indossare indumenti troppo aderenti o di materiale sintetico e utilizzare appositi prodotti per mantenere la pelle ben idratata. Bisogna infine ricordare che, oltre a questi semplici accorgimenti per migliorare la qualità di vita del malato, è sempre necessario effettuare controlli periodici per monitorare sia lo stato di salute generale sia l efficacia delle terapie farmacologiche, in modo da poter intervenire al primo segnale di peggioramento.

22 I diritti del malato 41 Tutele previste in italia Nella mielofibrosi il diritto al riconoscimento dello stato di invalidità civile e di handicap, e quindi alle agevolazioni riservate a tali condizioni, va valutato caso per caso sulla base della prognosi della malattia, del grado di difficoltà a svolgere le normali attività quotidiane causate da deficit fisici e da complicazioni trombotiche, emorragiche o di altro tipo. Data la spiccata variabilità individuale delle manifestazioni della mielofibrosi, che può essere asintomatica ma in genere dà disturbi più o meno gravi e pertanto potenzialmente debilitanti anche in funzione dello stato di salute generale e dell età del malato, l entità dell invalidità che può venire riconosciuta varia notevolmente. Una volta ottenuto il certificato medico che attesta la natura delle infermità invalidanti oppure lo stato di handicap, è necessario presentare una domanda all INPS che fisserà una visita per ratificare in via definitiva l inabilità. Dal 2006 in caso di malattia oncologica è stato stabilito un iter di accertamento accelerato dell invalidità civile e dell handicap per cui la visita medica deve effettuarsi entro 15 giorni dalla presentazione della domanda all INPS. Nel momento in cui la malattia progredisce, come accade nei disturbi cronici quali la mielofibrosi, è inoltre previsto che si possa richiedere l aggravamento, mentre se viene riconosciuta un inabilità temporanea è necessario effettuare visite periodiche per mantenerne la validità.

23 43 Agevolazioni lavorative La tutela del lavoro per i malati oncologici è regolamentata dalla legge e dai contratti collettivi nazionali di lavoro di categoria. Alcune norme legislative e contrattuali prevedono una tutela specifica per il lavoratore affetto da una neoplasia, che si aggiunge alla normativa del diritto del lavoro relativa ai portatori di handicap. Tra le agevolazioni lavorative previste dalla legge si ricorda che gli invalidi civili (cui sono equiparati i malati oncologici) con riduzione della capacità lavorativa superiore al 50% possono usufruire ogni anno di un congedo straordinario per cure della durata massima di 30 giorni, durante il quale percepiscono la retribuzione prevista per le assenze per malattia. Questo periodo di congedo si somma alle giornate annuali di malattia previste dagli specifici contratti nazionali di lavoro. In caso di grave handicap il lavoratore può avvalersi di permessi retribuiti pari a 2 ore al giorno o di 3 giorni al mese per le cure e l assistenza. Anche il familiare (compreso il coniuge) entro il 3 grado di parentela potrà richiedere 3 giorni di permesso mensile retribuito per assistere il malato, a patto che il disabile non sia ricoverato a tempo pieno o che nel suo nucleo familiare non ci sia un individuo non lavoratore in grado di assisterlo. Inoltre l accertamento di grave handicap permette, anche in via temporanea, al lavoratore disabile o al familiare che lo assiste, di chiedere il trasferimento alla sede di lavoro più vicina al suo domicilio e di non essere trasferito altrove senza il proprio consenso. Di recente con la legge Biagi è stata introdotta nel nostro Paese una normativa che dà diritto alla trasformazione del rapporto di lavoro da tempo pieno a tempo parziale ai lavoratori colpiti da malattie oncologiche cui è stata accertata una ridotta capacità lavorativa. Tuttavia il lavoratore, una volta che le sue condizioni di salute lo consentono, ha il diritto di chiedere che il suo rapporto di lavoro ritorni a essere nella sua forma originale. Prestazioni previdenziali In base alla gravità della malattia oncologica, alla percentuale di invalidità riscontrata e al reddito dell individuo possono essere riconosciuti: l assegno di invalidità civile la pensione d inabilità l assegno mensile per l assistenza personale e continuativa ai pensionati per inabilità.

24 Chi ti può essere d aiuto? 45 L assegno di invalidità viene erogato a condizione che la capacità lavorativa sia ridotta permanentemente a meno di un terzo e la persona abbia effettuato versamenti contribuitivi all INPS da almeno 5 anni. Il beneficiario può pertanto continuare a lavorare e l assegno va a integrare la sua retribuzione ordinaria. Quando cessa l attività lavorativa e viene raggiunta l età pensionabile l assegno di invalidità si trasforma in pensione di vecchiaia. Nel caso in cui il lavoratore non sia più in grado di lavorare per infermità ha diritto alla pensione di inabilità, mentre l assegno mensile per l assistenza personale spetta ai pensionati inabili che non possono camminare senza l aiuto di un accompagnatore o che hanno bisogno di assistenza continua per svolgere le normali attività quotidiane (alimentazione, igiene personale, vestizione). Patronati INPS INPDAP Associazioni sul territorio Comune/regione di residenza Tribunale per i diritti del malato Agenzia delle entrate ticket sanitario Va ricordato che essendo una malattia clonale, ossia provocata da una crescita cellulare abnorme a partire da una singola cellula, la mielofibrosi da diritto all esenzione dal pagamento del ticket sanitario per eseguire le indagini diagnostiche necessarie per controllare il suo andamento nel tempo e per l acquisto dei farmaci.

25 Glossario 47 Anemia: disturbo causato da una riduzione di emoglobina e/o di globuli rossi nel sangue. Biopsia: prelievo di una piccola porzione di tessuto per analizzare le alterazioni delle cellule al microscopio. È utile per diagnosticare una malattia o per controllare se un trattamento è efficace. Chemioterapia: termine comunemente impiegato per indicare il trattamento a base di farmaci per combattere i tumori. Coagulazione sanguigna: meccanismo per cui in caso di lesione di un vaso sanguigno le piastrine formano un tappo (coagulo) che blocca l emorragia. Se la coagulazione avviene in un vaso sano si forma un trombo che ostacola la circolazione del sangue, con gravi conseguenze per la salute. DNA o acido desossiribonucleico: sostanza presente nelle cellule contenente le informazioni genetiche necessarie per produrre le proteine indispensabili per lo sviluppo e il corretto funzionamento del nostro organismo. Ematico: relativo al sangue. Emocromo o esame emocromocitometrico: analisi del sangue che permette di contare le cellule ematiche (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) e di misurare il contenuto di emoglobina.

26 49 Emoglobina: sostanza contenuta nei globuli rossi del sangue adibita al trasporto di ossigeno in tutto il corpo. Emopoiesi: produzione di tutte le cellule mature del sangue a partire da un unica cellula staminale emopoietica, detta perciò multipotente. Nell adulto l emopoiesi si svolge esclusivamente nel midollo osseo. Emorragia: perdita di sangue causata dalla rottura di un vaso sanguigno. Eritropoiesi: produzione dei globuli rossi del sangue, detti anche eritrociti, da parte del midollo osseo. Eritropoietina: sostanza prodotta dal rene fondamentale per lo sviluppo dei globuli rossi. Gene: tratto di DNA presente nel cromosoma che contiene le informazioni genetiche necessarie perché ogni cellula svolga una determinata funzione. È l unità di informazione ereditaria che serve a trasferire a un nuovo individuo un carattere del genitore. Globuli bianchi o leucociti: cellule del sangue responsabili della risposta immunitaria che il corpo mette in atto per difendersi dagli attacchi esterni (virus, batteri). Alcuni globuli bianchi distruggono direttamente gli agenti nocivi penetrati nell organismo mentre altri servono a formare gli anticorpi. Globuli rossi o eritrociti: cellule del sangue che contengono emoglobina e trasportano l ossigeno dai polmoni verso i tessuti e l anidride carbonica dai tessuti ai polmoni. Ictus cerebrale: danno causato da un insufficiente afflusso di sangue, e quindi di ossigeno, al cervello in seguito alla chiusura di un vaso. Immunomodulatori: farmaci che modificano l attività del sistema immunitario. Se la aumentano si chiamano immunostimolanti mentre se la riducono sono detti immunosoppressori. Infarto del miocardio: morte delle cellule del miocardio, ossia del cuore, provocata da una carenza prolungata di sangue dovuta al blocco di un arteria che porta il sangue all organo. Megacariocita: cellula del midollo osseo responsabile della formazione di piastrine e derivante dalla cellula staminale emopoietica. Midollo osseo: sostanza gelatinosa che si trova all interno di molte ossa. Il midollo è formato da cellule con funzioni di sostegno e da cellule che producono i globuli bianchi, i globuli rossi e le piastrine del sangue.

27 51 Milza: organo non indispensabile alla vita situato nell addome a sinistra vicino allo stomaco. Ha il compito di produrre globuli bianchi, ripulire il sangue dai globuli rossi vecchi e malfunzionanti e distruggere gli agenti nocivi. Neoplasia: formazione di cellule anomale, di solito di origine tumorale. Piastrine o trombociti: cellule del sangue che ne arrestano la fuoriuscita dai vasi lesionati, promuovendo la coagulazione del sangue. Aggregandosi tra di loro le piastrine creano un tappo (coagulo) che blocca l emorragia. Proteina: composto molto complesso formato da aminoacidi e costituente fondamentale di tutte le cellule. Sono proteine gli enzimi, molti ormoni, l emoglobina e gli anticorpi responsabili della risposta immunitaria. Sangue: fluido che scorre nell apparato cardiovascolare formato da una parte liquida, detta plasma, e una cui sono presenti globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Porta nutrimento e ossigeno ai tessuti liberandoli dai rifiuti accumulati.

28 DAL WEB Le informazioni reperibili in siti web italiani e internazionali possono essere d aiuto al malato e alla sua famiglia per affrontare il lungo e spesso difficile percorso della mielofibrosi, sostenendo entrambi per raggiungere una qualità di vita sempre migliore. Fondazione statunitense Myeloproliferative Neoplasms Research Foundation Fondazione statunitense MPN Education Foundation AIL - Associazione Italiana contro le Leucemie-linfomi e mieloma ONLUS Federazione Italiana Malattie Rare AIRC - Gruppo Italiano Malattie Mieloproliferattive Finito di stampare - Aprile 2013