ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 3

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE CYSTAGON 50 mg 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene 147,24 mg di cisteamina bitartrato (mercaptamina bitartrato, INN) corrispondente a 50 mg di cisteamina base libera. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsula. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Il CYSTAGON è indicato per il trattamento della cistinosi nefropatica manifesta. La cisteamina riduce l'accumulo della cistina in alcune cellule (ad esempio leucociti e cellule muscolari ed epatiche) di pazienti con cistinosi nefropatica e, se il trattamento è iniziato precocemente, ritarda la comparsa di insufficienza renale. Il trattamento con CYSTAGON va iniziato sotto la guida di un medico esperto nel trattamento della cistinosi. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Lo scopo della terapia è di mantenere i livelli di cistina leucocitaria al di sotto di 1 nmol/emicistina / mg di proteina. I livelli leucocitari di cistina devono essere quindi determinati sistematicamente per adattare il dosaggio, cioè venir misurati 5 o 6 ore dopo la somministrazione, frequentemente controllati all' inizio della terapia (ad esempio mensilmente) ed in seguito ogni 3-4 mesi quando si è raggiunto un dosaggio stabile. Per i bambini fino a 12 anni di età la dose raccomandata di CYSTAGON è 1,30g/m 2 /giorno di base libera (circa 50 mg/kg/giorno) suddivisa in quattro dosi giornaliere. Ci si può approssimare a questi valori somministrando il CYSTAGON secondo la tabella seguente basata sul peso corporeo che prende in considerazione la superficie corporea. Peso corporeo in kg mg di cisteamina base libera (ogni sei ore)

3 > Per pazienti oltre 12 anni di età e 50 kg di peso corporeo la dose di CYSTAGON raccomandata è 2 g/giorno suddivisa in quattro dosi giornaliere. Il dosaggio iniziale dovrà essere tra 1/4 e 1/6 dalla dose prevista di mantenimento, aumentando gradualmente in 4-6 settimane per evitare intolleranza. La dose può essere aumentata se la tolleranza è buona e se il tasso di cistina leucocitaria rimane > 1 nmol/emicistina/mg di proteina. La dose massima di CYSTAGON utilizzata in test clinici è stata di 1,95 g/m 2 /giorno. Ai bambini di circa sei anni o meno che potrebbero correre il rishio di aspirazione, le capsule vanno aperte ed il contenuto spruzzato sul cibo ad una temperatura giusta per mangiare. L'esperienza indica che alimenti come latte, patate ed altri prodotti amidacei sono ben adatti ad essere mescolati con la polvere di CYSTAGON. Bevande acide come succo d'arancia vanno però evitate in quanto la polvere non si mescola bene e può formare un precipitato. Pazienti sotto dialisi o dopo un trapianto: Occasionalmente si è notato che certe forme di cisteamina sono meno ben tollerate in pazienti sotto dialisi. Pertanto si raccomanda di monitorare accuratamente i livelli ceucocitari di cistina. Pazienti con insufficienza epatica: L'adattamento della dose non è in genere necessario ma i livelli leucocitari di cistina vanno controllati sistematicamente. 4.3 Controindicazioni L'uso di CYSTAGON è controindicato durante l'allattamento, e normalmente non deve essere usato nemmeno in gravidanza (vedere la sezione 4.6 Uso durante la gravidanza e l' allattamento). Il CYSTAGON è controindicato nei pazienti che manifestino ipersensibilitá al prodotto, alla cisteamina o alla penicillamina. 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego Avvertenze speciali: Per ottenere il massimo beneficio la terapia con CYSTAGON va iniziata subito dopo conferma della diagnosi di cistinosi nefropatica. La cistinosi nefropatica deve essere diagnosticata sulla base di segni clinici e di analisi biochimiche (misura dei livelli leucocitari di cistina). Si raccomanda di controllare regolarmente il conteggio ematico. La somministrazione orale di cisteamina non evita il depositarsi di cristalli di cistina nell' occhio per cui, se si usa una soluzione oftalmica di cisteamina a questo scopo, tale uso può continuare. 5

4 Al contrario della fosfocisteamina, il CYSTAGON non contiene fosfati. La maggioranza dei pazienti già riceve supplementi fosfatici e la dose di quest'ultimi dovrà probabilmente essere modificata quando si usa il CYSTAGON invece di fosfocisteamina. Opportune precauzioni d'impiego: Le capsule intere di CYSTAGON non vanno somministrate a bambini al di sotto di circa 6 anni onde evitare il possibile rischio di aspirazione (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi altro genere Le interazioni con altri medicinali non sono state studiate. Il CYSTAGON può essere somministrato insieme con altri prodotti a base di elettroliti e sali minerali necessari nel trattamento della sindrome di Fanconi, come pure con vitamina D e con ormoni tiroidei. Indometacina e CYSTAGON sono stati usati contemporaneamente in alcuni pazienti. In caso di pazienti con trapianti renali, medicinali anti-rigetto sono stati usati insieme con cisteamina. 4.6 Uso durante la gravidanza e l' allattamento Vedere la sezione 4.3: Controindicazioni Gravidanza: Studi di riproduzione su animali da laboratorio hanno rivelato effetti embriofetotossici (riassorbimento e perdite post-annidamento) in ratti alla dose di 100 mg/kg/giorno, ed in conigli alla dose di 50 mg/kg/giorno di cisteamina. Nessun effetto teratogeno è stato osservato nei ratti e studi su conigli non sono stati conclusivi. Dato che quest'ultima specie animale è più sensibile alla cisteamina un possibile effetto teratogeno non può essere escluso. Sono stati anche osservati una diminuita fertilità ed un significativo ritardo ponderale alla dose di 375 mg/kg/giorno. Anche nei neonati di ratto allo svezzamento si è osservato un ritardo ponderale ed una aumentata mortalità. A causa quindi dell' insufficienza di dati su animali da laboratorio e della mancanza di esperienza sugli umani, l'uso di CYSTAGON in gravidanza non è raccomandato. Non sono nemmeno noti eventuali effetti sulla gravidanza della cistinosi non trattata. Allattamento: Studi su animali da laboratorio hanno dimostrato che forti dosi di cisteamina interferiscono con la capacità delle madri di allattare i neonati. Dosi singole di questo prodotto inibiscono la secrezione di prolattina in animali. La somministrazione di cisteamina a ratti neonati ha causato cataratta. Non si sa se il CYSTAGON venga escreto nel latte per cui l'uso di CYSTAGON é controindicato nelle donne che allattano. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine Il CYSTAGON può causare sonnolenza. Quando iniziano una tale terapia i pazienti non debbono praticare attività potenzialmente pericolose fin quando non saranno noti gli effetti di questo medicinale sulle capacità dell' individuo. 4.8 Effetti indesiderati Il CYSTAGON può causare alitosi e alterato odore della cute. 6

5 Le reazioni avverse più comuni associate all' uso del CYSTAGON coinvolgono l'apparato gastrointestinale e il sistema nervoso centrale. Se questi disturbi si manifestano all' inizio della terapia con cisteamina, una sospensione temporanea del trattamento seguita da una graduale ripresa può rivelarsi un approccio efficace per migliorare la tolleranza. Le reazioni avverse più gravi osservate in studi clinici sono: nausea e vomito (35 %), anoressia (31%), febbre (22%), diarrea (16%), torpore (11%) ed eruzioni cutanee (7%). Sono stati riportati casi di disidratazione, ipertensione, disturbi addominali, gastroenterite e, raramente, ulcere ed emorragie gastrointestinali. Sono stati osservati anche effetti a livello del sistema nervoso centrale come sonnolenza, encefalopatia, cefalee e, raramente, crisi epilettiche. Sono anche possibili effetti psichiatrici come nervosismo, depressione e, raramente, allucinazioni. Orticaria e nefrite interstiziale sono state riportate di rado. Il CYSTAGON può causare anemia e leucopenia, e innalzamento dei valori degli enzimi epatici. 4.9 Sovradosaggio É stato osservato solo un caso di notevole sovradosaggio. Il paziente ha vomitato immediatamente e non ha manifestata altri sintomo. In caso di dosaggio eccessivo, occorre sostenere adeguatamente i sistemi respiratorio e cardiovascolare. Non si conosce antidoto specifico. Non si sa se la cisteamina possa essere rimossa per emodialisi. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: prodotto dell'apparato gastrointestinale e del metabolismo, codice ATC: A16AA04. I soggetti normali e quelli eterozigoti per la cistinosi hanno rispettivamente livelli leucocitari di cistina al di sotto di 0,2 e, rispettivamente, di 1 nmol/emicistina/mg proteina. Soggetti con cistinosi nefropatica hanno invece livelli leucocitari di cistina al di sopra di 2 nmol/emicistina/mg proteina. La cisteamina reagisce con la cistina formando il disulfide misto di cisteamina e cistina, più cistina. Questo disulfide misto è quindi estratto dai lisosomi da un sistema di trasporto della lisina intatto. In uno studio clinico i livelli di base di cistina leucocitaria erano di 3,73 (intervallo 0,13-19,8) nmol/emicistina/mg proteina e si mantenevano vicino a 1 nmol/emicistina/mg proteina dopo dosi di cisteamina comprese tra 1,3 e 1,95 g/m 2 /giorno. Dopo somministrazione di cisteamina, i livelli leucocitari di cistina diminuivano raggiungendo un minimo dopo circa 1 ora. In un precedente studio 94 bambini affetti da cistinosi nefropatica erano stati trattati con cisteamina in dosi crescenti fino a raggiungere livelli leucocitari di cistina inferiori a 2 nmol/emicistina/mg proteina 5 o 6 ore dopo la somministrazione. Questi risultati furono paragonati a quelli di 17 bambini che erano già stati trattati con placebo. Le principali misure di valutazione dell' efficacia erano: la creatinina serica, la clearance di creatinina, e la crescita corporea in altezza. Il livello medio di cistina leucocitaria raggiunto durante il trattamento fu 1,7 +/- 0,2 nmol/emicistina/mg proteina. Nei pazienti 7

6 trattati con cisteamina la funzione glomerulare si mantenne inalterata. Nei pazienti trattati con placebo invece si osservò un graduale aumento di creatinina serica. I bambini trattati continuarono a crescere rispetto ai bambini non trattati, sebbene la velocità di crescita non risultò sufficiente da permettere a questi bambini di raggiungere i normali valori per la loro età. La funzione tubulare renale non era influenzata dal trattamento. Altri due studi mostrarono simili risultati. Tutti gli studi indicarono che i pazienti reagivano meglio al trattamento se questo veniva iniziato ad uno stadio precoce quando la funzione renale era ancora buona. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Il CYSTAGON equivale a cisteamina cloridrato / fosfocisteamina somministrate in singole dosi orali di 1,05 grammi ciascuna come basi libere. Per il CYSTAGON, il picco di concentrazione plasmatica si raggiunge in circa 1,5 ore. La concentrazione massima plasmatica è in media di circa 4 µg /ml con una emivita di circa 5 ore. In due pazienti, la capacità di legame proteico della cisteamina era di circa 10-18% della cisteamina plasmatica totale. Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (ADME): Studi specifici sull' ADME non sono stati ancora condotti con cisteamina bitartrato. Uno studio in cui si era usata cisteamina cloridrato mostrò che la maggior parte della cisteamina veniva escreta con le urine come solfato. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Non sono stati ancora condotti studi preclinici sulla sicurezza d'uso del CYSTAGON (cisteamina bitartrato), eccetto quelli sulla funzione riproduttiva in ratti e conigli (II segmento). I dati disponibili da studi preclinici si riferiscono quasi esclusivamente alla cisteamina cloridrato. Forti dosi di cisteamina per via orale o parenterale producono ulcere duodenali in ratti e topi ma non in scimmie. La somministrazione sperimentale di questo farmaco produce forte diminuzione di somatostatina in molte specie animali ed inibisce la secrezione di prolattina. Le conseguenze che potrebbero avere questi fenomeni in situazioni di uso clinico del farmaco non sono note. La cisteamina ha rivelato effetti mutagenici in diversi test in vitro, compresi quelli con cellule di mammiferi (aberrazioni cromosomiche). Non esistono dati che permettano la valutazione di potenziali effetti genotossici del CYSTAGON. Studi sull'eventuale carcinogenicità del CYSTAGON non sono stati ancora condotti. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, magnesio stearato/ sodio laurilsolfato, biossido di silicone colloidale, "croscarmellosio" sodico, gelatina, biossido di titanio, inchiostro nero sulle capsule (E 172, E 132, E129, E133, E104). 8

7 6.2 Incompatibilità Non applicabile. 6.3 Periodo di validità 2 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare alla temperatura di C al riparo da luce e umidità. 6.5 Natura e contenuto della confezione Flaconi HDPE da 100 e 500 capsule, bianchi ed opachi con CYSTAGON 50 stampato sulla parete e MYLAN stampato sul tappo. Ogni flacone contiene anche una unità di dessiccante a base di granuli di carbone attivo e gel di silice granulare. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson Paris La Défense Francia 8. NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL' AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE (PARZIALE) DEL TESTO 9

8 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE CYSTAGON 150 mg 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene 441,72 mg di cisteamina bitartrato (mercaptamina bitartrato, INN) corrispondente a 150 mg di cisteamina base libera. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsula. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Il CYSTAGON è indicato nel trattamento della cistinosi nefropatica manifesta. La cisteamina riduce l'accumulo della cistina in alcune cellule (ad esempio leucociti e cellule muscolari ed epatiche) di pazienti con cistinosi nefropatica e, se il trattamento è iniziato precocemente, ritarda la comparsa di insufficienza renale. Il trattamento con CYSTAGON va iniziato sotto la guida di un medico esperto nel trattamento della cistinosi. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Lo scopo della terapia è di mantenere i livelli di cistina leucocitaria al di sotto di 1 nmol/emicistina / mg di proteina. I livelli leucocitari di cistina devono essere quindi determinati sistematicamente per adattare il dosaggio, cioè misurati 5 o 6 ore dopo la somministrazione e frequentemente controllati all' inizio della terapia (ad esempio mensilmente) ed in seguito ogni 3-4 mesi quando si è raggiunto un dosaggio stabile. Per i bambini fino a 12 anni di età la dose raccomandata di CYSTAGON è 1,30g/m 2 /giorno di base libera (circa 50 mg/kg/giorno) suddivisa in quattro dosi giornaliere. Ci si può approssimare a questi valori somministrando il CYSTAGON secondo la tabella seguente basata sul peso corporeo che prende in considerazione la superficie corporea. Peso corporeo in kg mg di cisteamina base libera (ogni sei ore)

9 > Per pazienti oltre 12 anni di età e 50 kg di peso corporeo la dose di CYSTAGON raccomandata è 2 g/giorno suddivisa in quattro dosi giornaliere. Il dosaggio iniziale dovrà essere tra 1/4 e 1/6 dalla dose prevista di mantenimento, aumentando gradualmente in 4-6 settimane per evitare intolleranza. La dose può essere aumentata se la tolleranza è buona e se il tasso di cistina leucocitaria rimane > 1 nmole/emicistina/mg di proteina. La dose massima di CYSTAGON utilizzata in test clinici è stata di 1,95 g/m 2 /giorno. Ai bambini di circa sei anni o meno che potrebbero correre il rishio di aspirazione, le capsule vanno aperte ed il contenuto spruzzato sul cibo ad una temperatura giusta per mangiare. L'esperienza indica che alimenti come latte, patate ed altri prodotti amidacei sono ben adatti ad essere mescolati con la polvere di CYSTAGON. Bevande acide come succo d'arancia vanno però evitate in quanto la polvere non si mescola bene e può formare un precipitato. Pazienti sotto dialisi o dopo un trapianto: Occasionalmente si è notato che certe forme di cisteamina sono meno ben tollerate in pazienti sotto dialisi. Pertanto si raccomanda di monitorare accuratamente i livelli ceucocitari di cistina. Pazienti con insufficienza epatica: L'adattamento della dose non è in genere necessario ma i livelli leucociatri di cistina vanno controllati sistematicamente. 4.3 Controindicazioni L'uso di CYSTAGON è controindicato durante l'allattamento, e normalmente non deve nemmeno essere usato in gravidanza (veder la sezione 4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento). Il CYSTAGON è controindicato nei pazienti che manifestino ipersensibilitá al prodotto, alla cisteamina o alla penicillamina. 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego Avvertenze speciali: Per ottenere il massimo beneficio la terapia con CYSTAGON va iniziata subito dopo conferma della diagnosi di cistinosi nefropatica. La cistinosi nefropatica deve essere diagnosticata sulla base di segni clinici e di analisi biochimiche (misura del livelli leucocitari di cistina). Si raccomanda di controllare regolarmente il conteggio ematico. La somministrazione orale di cisteamina non evita il depositarsi di cristalli di cistina nell' occhio per cui, se si usa una soluzione oftalmica di cisteamina a questo scopo, tale uso può continuare. 11

10 Al contrario della fosfocisteamina, il CYSTAGON non contiene fosfati. La maggioranza dei pazienti già riceve supplementi fosfatici e la dose di quest'ultimi dovrà probabilmente essere modificata quando di usa il CYSTAGON invece di fosfocisteamina. Opportune precauzioni d'impiego: Le capsule intere di CYSTAGON non vanno somministrate a bambini al di sotto di circa 6 anni onde evitare il possibile rischio di aspirazione (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi altro genere. Le interazioni con altri medicinali non sono state studiate. Il CYSTAGON può essere somministrato insieme con altri prodotti a base di elettroliti e sali minerali necessari nel trattamento della sindrome di Fanconi, come pure con vitamina D e con ormoni tiroidei. Indometacina e CYSTAGON sono stati usati contemporaneamente in alcuni pazienti. In caso di pazienti con trapianti renali, medicinali anti-rigetto sono stati usati insieme con cisteamina. 4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento Vedere la sezione 4.3: Controindicazioni Gravidanza: Studi di riproduzione su animali da laboratorio hanno rivelato effetti embriofetotossici (riassorbimento e perdite post-annidamento) in ratti alla dose di 100 mg/kg/giorno, ed in conigli alla dose di 50 mg/kg/giorno di cisteamina. Nessun effetto teratogeno è stato osservato nei ratti e studi su conigli non sono stati conclusivi. Dato che quest'ultima specie animale è più sensibile alla cisteamina un possibile effetto teratogeno non può essere escluso. Sono stati anche osservati una diminuita fertilità ed un significativo ritardo ponderale alla dose di 375 mg/kg/giorno. Anche nei neonati di ratto allo svezzamento si è osservato un ritardo ponderale ed una aumentata mortalità. A causa quindi dell' insufficienza di dati su animali da laboratorio e della mancanza di esperienza sugli umani, l'uso di CYSTAGON in gravidanza non è raccomandato. Non sono nemmeno noti eventuali effetti sulla gravidanza della cistinosi non trattata. Allattamento: Studi su animali da laboratorio hanno dimostrato che forti dosi di cisteamina interferiscono con la capacità delle madri di allattare i neonati. Dosi singole di questo prodotto inibiscono la secrezione di prolattina in animali. La somministrazione di cisteamina a ratti neonati ha causato cataratta. Non si sa se il CYSTAGON venga escreto nel latte per cui l'uso di CYSTAGON é controindicato nelle donne che allattano. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine Il CYSTAGON può causare sonnolenza. Quando iniziano una tale terapia i pazienti non debbono praticare attività potenzialmente pericolose fin quando non saranno noti gli effetti di questo medicinale sulle capacità dell' individuo. 4.8 Effetti indesiderati Il CYSTAGON può causare alitosi e alterato odore della cute. 12

11 Le reazioni avverse più comuni associate all' uso del CYSTAGON coinvolgono l'apparato gastrointestinale e il sistema nervoso centrale. Se questi disturbi si manifestano all' inizio della terapia con cisteamina, una sospensione temporanea del trattamento seguita da una graduale ripresa può rivelarsi un approccio efficace per migliorare la tolleranza. Le reazioni avverse più gravi osservate in studi clinici sono: nausea e vomito (35 %), anoressia (31%), febbre (22%), diarrea (16%), torpore (11%) ed eruzioni cutanee (7%). Sono stati riportati casi di disidratazione, ipertensione, disturbi addominali, gastroenterite e, raramente, ulcere ed emorragie gastrointestinali. Sono stati osservati anche effetti a livello del sistema nervoso centrale come sonnolenza, encefalopatia, cefalee e, raramente, crisi epilettiche. Sono anche possibili effetti psichiatrici come nervosismo, depressione e, raramente, allucinazioni. Orticaria e nefrite interstiziale sono state riportate di rado. Il CYSTAGON può causare anemia e leucopenia, e innalzamento dei valori degli enzimi epatici. 4.9 Sovradosaggio É stato osservato solo un caso di notevole sovradosaggio. Il paziente ha vomitato immediatamente e non ha manifestata altri sintomo. In caso di dosaggio eccessivo, occorre sostenere adeguatamente i sistemi respiratorio e cardiovascolare. Non si conosce antidoto specifico. Non si sa se la cisteamina possa essere rimossa per emodialisi. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: prodotto dell'apparato gastrointestinale e del metabolismo, codice ATC: A16AA04. I soggetti normali e quelli eterozigoti per la cistinosi hanno rispettivamente livelli leucocitari di cistina al di sotto di 0,2 e, rispettivamente, di 1 nmol/emicistina/mg proteina. Soggetti con cistinosi nefropatica hanno invece livelli leucocitari di cistina al di sopra di 2 nmol/emicistina/mg proteina. La cisteamina reagisce con la cistina formando il disulfide misto di cisteamina e cistina, più cistina. Questo disulfide misto è quindi estratto dai lisosomi da un sistema di trasporto della lisina intatto. In uno studio clinico i livelli di base di cistina leucocitaria erano di 3,73 (intervallo 0,13-19,8) nmol/emicistina/mg proteina e si mantenevano vicino a 1 nmol/emicistina/mg proteina dopo dosi di cisteamina comprese tra 1,3 e 1,95 g/m 2 /giorno. Dopo somministrazione di cisteamina, i livelli leucocitari di cistina diminuivano raggiungendo un minimo dopo circa 1 ora. In un precedente studio 94 bambini affetti da cistinosi nefropatica erano stati tattati con cisteamina in dosi crescenti fino a raggiungere livelli leucocitari di cistina inferiori a 2 nmol/emicistina/mg proteina 5 o 6 ore dopo la somministrazione. Questi risultati furono paragonati a quelli di 17 bambini che erano già stati trattati con placebo. Le principali misure di valutazione dell' efficacia erano: la creatinina serica, la clearance di creatinina, e la crescita corporea in altezza. Il livello medio di cistina leucocitaria raggiunto durante il trattamento fu 1,7 +/- 0,2 nmol/emicistina/mg proteina. Nei pazienti 13

12 trattati con cisteamina la funzione glomerulare si mantenne inalterata. Nei pazienti trattati con placebo invece si osservò un graduale aumento di creatinina serica. I bambini trattati continuarono a crescere rispetto ai bambini non trattati, sebbene la velocità di crescita non risultò sufficiente da permettere a questi bambini di raggiungere i normali valori per la loro età. La funzione tubulare renale non era influenzata dal trattamento. Altri due studi mostrarono simili risultati. Tutti gli studi indicarono che i pazienti reagivano meglio al trattamento se questo veniva iniziato ad uno stadio precoce quando la funzione renale era ancora buona. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Il CYSTAGON equivale a cisteamina cloridrato / fosfocisteamina somministrate in singole dosi orali di 1,05 grammi ciascuna come basi libere. Per il CYSTAGON, il picco di concentrazione plasmatica si raggiunge in circa 1,5 ore. La concentrazione massima plasmatica è in media di circa 4 µg /ml con una emivita di circa 5 ore. In due pazienti, la capacità di legame proteico della cisteamina era di circa 10-18% della cisteamina plasmatica totale. Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (ADME): Studi specifici sull' ADME non sono stati ancora condotti con cisteamina bitartrato. Uno studio in cui si era usata cisteamina cloridrato mostrò che la maggior parte della cisteamina veniva escreta con le urine come solfato. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Non sono stati ancora condotti studi preclinici sulla sicurezza d'uso del CYSTAGON (cisteamina bitartrato), eccetto quelli sulla funzione riproduttiva in ratti e conigli (II segmento). I dati disponibili da studi preclinici si riferiscono quasi esclusivamente alla cisteamina cloridrato. Forti dosi di cisteamina per via orale o parenterale producono ulcere duodenali in ratti e topi ma non in scimmie. La somministrazione sperimentale di questo farmaco produce forte diminuzione di somatostatina in molte specie animali ed inibisce la secrezione di prolattina. Le conseguenze che potrebbero avere questi fenomeni in situazioni di uso clinico del farmaco non sono note. La cisteamina ha rivelato effetti mutagenici in diversi test in vitro compresi quelli con cellule di mammiferi (aberrazioni cromosomiche). Non esistono dati che permettano la valutazione di potenziali effetti genotossici del CYSTAGON. Studi sull'eventuale carcinogenicità del CYSTAGON non sono stati ancora condotti. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Lista degli eccipienti Cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, magnesio stearato/ sodio laurilsolfato, biossido di silicone colloidale, "croscarmellosio" sodico, gelatina, biossido di titanio, inchiostro nero sulle capsule (E172, E132, E129, E133, E104). 14

13 6.2 Incompatibilità Non applicabile. 6.3 Periodo di validità 2 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare alla temperatura di C al riparo da luce e umidità. 6.5 Natura e contenuto della confezione Flaconi HDPE da 100 e 500 capsule, bianchi ed opachi con CYSTAGON 150 stampato sulla parete e MYLAN stampato sul tappo. Ogni flacone contiene anche una unità di dessiccante a base di granuli di carbone attivo e gel di silice granulare. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson Paris La Défense Francia 8. NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE (PARZIALE) DEL TESTO 15

14 ALLEGATO II TITOLARE DELLÕAUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DELLÕIMPORTAZIONE E DEL RILASCIO DEI LOTTI DI FABBRICAZIONE, CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZAZIONE E OBBLIGHI SPECIFICI CHE DEVONO ESSERE ASSOLTI DAL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 16

15 A. TITOLARE DELLÕAUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE Produttore responsabile dellõimportazione e del rilascio dei lotti di fabbricazione nello Spazio economico europeo: Packpharm Ltd, 7 Charles Street, Ruddington, Nottingham, NG 11 6HH, Regno Unito. Autorizzazione alla produzione rilasciata il 12 novembre 1993 dalla Mediecines Control Agency (Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, London SW8 5NQ, Regno Unito). B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa non rinnovabile. C. OBBLIGHI SPECIFICI Il titolare dell autorizzazione all immissione in commercio deve completare entro i tempi stabiliti il seguente programma di studi, i cui risultati formeranno la base della rivalutazione annuale del rapporto rischio/beneficio (lettera del 19 febbraio 1997). Aspetti tossicologici e farmacologici 1. La ORPHAN EUROPE fornirà gli studi tossicologici atti a determinare la mutagenicità e la genotossicità (ad es. prova di AMES e prova del micronucleo sul topo). I protocolli di questi studi saranno presentati entro il 31 maggio 1997 ed i risultati saranno presentati entro il 30 novembre Aspetti clinici 1. La ORPHAN EUROPE fornirà i risultati di uno studio di farmacocinetica basato su pazienti degli Stati Uniti, appena sarà portato a termine. Il protocollo sarà presentato entro il 1 maggio I risultati saranno presentati entro il 1 settembre La ORPHAN EUROPE presenterà una relazione sulle informazioni cliniche ottenute usando i moduli regolamentari delle cartelle cliniche ogni 6 mesi insieme con il rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza.. 17

16 ALLEGATO III ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO 18

17 A. ETICHETTATURA 19

18 CONFEZIONE ESTERNA CYSTAGON 50 mg Mercaptamina bitartrato (cisteamina bitartrato) Capsule Mercaptamina bitartrato (cisteamina bitartrato) 147,24mg corrispondenti a 50mg di cisteamina come base libera. 500 capsule (con dessiccante nel flacone) Per uso orale Tenere fuori delle portata dei bambini Data di scadensa Conservare a C al riparo da luce e umidità Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson Paris La Défense Francia Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio Numero del Lotto Prodotto medicinale soggetto a prescrizione medica Leggere il foglio illustrativo per informazioni sulla prescrizione. 20

19 CONFEZIONE ESTERNA CYSTAGON 50 mg Mercaptamina bitartrato (Cisteamina bitartrato) Capsule Mercaptamina bitartrato (Cisteamina bitartrato) 147,24mg corrispondenti a 50mg di cisteamina come base libera. 100 capsule (con dessiccante nel flacone) Per uso orale Tenere fuori delle portata dei bambini Data di scadensa Conservare a C al riparo da luce e umidità Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson Paris La Défense Francia Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio Numero del Lotto Prodotto medicinale soggetto a prescrizione medica Leggere il foglio illustrativo per informazioni sulla prescrizione. 21

20 CONFEZIONE INTERNA CYSTAGON 50 mg Mercaptamina bitartrato (Cisteamina bitartrato) Capsule Mercaptamina bitartrato (Cisteamina bitartrato) 147,24mg corrispondenti a 50mg di cisteamina come base libera. 500 capsule (con dessiccante nel flacone) Per uso orale Conservare a C al riparo da luce e umidità Data di scadenza: Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson Paris La Défense Francia Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio Numero del Lotto Prodotto medicinale soggetto a prescrizione medica Tenere fuori della portata dei bambini 22

21 CONFEZIONE INTERNA CYSTAGON 50 mg Mercaptamina bitartrato (Cisteamina bitartrato) Capsule Mercaptamina bitartrato (Cisteamina bitartrato) 147,24mg corrispondenti a 50mg di cisteamina come base libera. 100 capsule (con dessiccante nel flacone) Per uso orale Conservare a C al riparo da luce e umidità Data di scadenza: Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson Paris La Défense Francia Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio Numero del Lotto Prodotto medicinale soggetto a prescrizione medica Tenere fuori della portata dei bambini 23

22 CONFEZIONE ESTERNA CYSTAGON 150 mg Mercaptamina bitartrato (cisteamina bitartrato) Capsule Mercaptamina bitartrato (cisteamina bitartrato) 441,72 mg corrispondenti a 150 mg di cisteamina come base libera. 100 capsule (con dessiccante nel flacone) Per uso orale Tenere fuori della portata dei bambini Data di scadenza: Conservare a C al riparo da luce e umidità Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson Paris La Défense Francia Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio Numero del Lotto Prodotto medicinale soggetto a prescrizione medica Leggere il foglio illustrativo per informazioni sulla prescrizione. 24

23 CONFEZIONE ESTERNA CYSTAGON 150 mg Mercaptamina bitartrato (Cisteamina bitartrato) Capsule Mercaptamina bitartrato (Cisteamina bitartrato) 441,72 mg corrispondenti a 150 mg di cisteamina come base libera. 100 capsule (con dessiccante nel flacone) Per uso orale Tenere fuori della portata dei bambini Data di scadenza: Conservare a C al riparo da luce e umidità Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson Paris La Défense Francia Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio Numero del Lotto Prodotto medicinale soggetto a prescrizione medica Leggere il foglio illustrativo per informazioni sulla prescrizione. 25

24 CONFEZIONE INTERNA CYSTAGON 150 mg Mercaptamina bitartrato (Cisteamina bitartrato) Capsule Mercaptamina bitartrato (Cisteamina bitartrato) 441,72 mg corrispondenti a 150 mg di cisteamina come base libera. 500 capsule (con dessiccante nel flacone) Per uso orale Conservare a C al riparo da luce e umidità Data di scadenza: Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson Paris La Défense Francia Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio Numero del Lotto Prodotto medicinale soggetto a prescrizione medica Tenere fuori della portata dei bambini 26

25 CONFEZIONE INTERNA CYSTAGON 150 mg Mercaptamina bitartrato (Cisteamina bitartrato) Capsule Mercaptamina bitartrato (Cisteamina bitartrato) 441,72 mg corrispondenti a 150 mg di cisteamina come base libera. 100 capsule (con dessiccante nel flacone) Per uso orale Conservare a C al riparo da luce e umidità Data di scadenza: Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson Paris La Défense Francia Numero dell'autorizzazione all'immssione in commercio Numero del Lotto Prodotto medicinale soggetto a prescrizione medica Tenere fuori della portata dei bambini 27

26 B. FOGLIETTO ILLUSTRATIVO 28

27 FOGLIO ILLUSTRATIVO Questo foglio illustrativo fornisce un riassunto delle informazioni disponibili sul CYSTAGON. Deve essere conservato fino alla fine dell' uso di questo farmaco in quanto Lei potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. Questo foglio non contiene tutta l' informazione sul CYSTAGON Capsule, e non sostituisce le istruzioni del medico. Se Lei ha delle domande a proposito di questo farmaco consulti il medico curante. DESCRIZIONE DEL MEDICINALE Il CYSTAGON 50 mg contiene 147,24 mg di cisteamina bitartrato (mercaptamina bitartrato) corrispondente a 50 mg di cisteamina come base libera. Esso contiene inoltre cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, magnesio stearato/ sodio laurilsolfato, biossido di silicone colloidale, "croscarmellosio" sodico, gelatina, biossido di titanio, inchiostro nero sulle capsule (E 172, E 132, E129, E133, E104). Il CYSTAGON 50 mg si presenta in flaconi da 100 e 500 capsule con dessiccante nel flacone. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson Paris La Défense Francia Produttore Packpharm Ltd 7 Charles street Ruddington Nottingham NG11 6HH Regno Unito A CHE COSA SERVE IL CYSTAGON? Il CYSTAGON viene presritto nel trattamento della cistinosi nefropatica, una rara malattia ereditaria caratterizzata da un aumento di cistina in alcuni organi, come i reni. Tale accumulo di cistina danneggia i reni e causa una eccessiva escrezione di glucosio, di proteine e di elettroliti. Il CYSTAGON è un medicinale che reagisce con la cistina e ne fa diminuire i livelli cellulari. QUANDO IL CYSTAGON NON DEVE ESSERE USATO? Il CYSTAGON non deve essere usato in pazienti che abbiano manifestato ipersensibilità (allergia) a questo farmaco, alla cisteamina o alla penicillamina. Il CYSTAGON non deve essere usato durante l' allattamento. 29

28 Il CYSTAGON non deve essere usato in gravidanza. IN CASO DI DUBBIO, CHIEDERE CONSIGLIO AL MEDICO O AL FARMACISTA SPECIALI AVVERTENZE E OPPORTUNE PRECAUZIONI D'IMPIEGO Questo medicinale è stato prescritto specificamente per Lei (o per il Suo bambino). Non lo passi quindi ad altri pazienti che sembrano avere simili sintomi, e non lo usi per nessuna altra ragione. Il CYSTAGON non si é dimostrato in grado di prevenire l'accumulo di cristalli di cistina nell' occhio. Se una soluzione oftalmica di cisteamina è stata usata a quello scopo, tale uso va continuato. Diversamente dalla fosfocisteamina, il CYSTAGON non contiene fosfato. E` possibile che Lei già riceva supplementi fosfatici e i dosaggi di quest' ultimi dovranno probabilmente venire adattati quando si userà il CYSTAGON invece della fosfocisteamina. Il CYSTAGON può causare sonnolenza. Quando Lei (o il Suo bambino) inizia una tale terapia non devrà praticare attività potenzialmente pericolose fin quando non saranno ben noti gli effetti di questo medicinale. IN CASO DI DUBBIO, CHIEDERE CONSIGLIO AL FARMACISTA. MEDICO O AL TENERE LONTANO DALLA PORTATA DEI BAMBINI INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ONDE EVITARE POSSIBILI INTERAZIONI TRA IL CYSTAGON E ALTRI FARMACI DOVRÀ SEMPRE RIFERIRE AL MEDICO CURANTE O AL FARMACISTA SE LEI SEGUE UN QUALSIASI ALTRO TRATTAMENTO. GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO Il CYSTAGON non va usato in allattamento e non può essere usato da donne in stato di gravidanza. Se Lei prevede una gravidanza, ne informi il medico curante. COME PRENDERE O SOMMINISTRARE IL CYSTAGON? La dose di CYSTAGON è prescritta sulla base del peso corporeo del paziente (sia esso un adulto o un bambino) e corrisponde a circa 50mg/kg/giorno. Il CYSTAGON deve essere preso solo per bocca esattamente come ordinato dal medico curante. Perchè il CYSTAGON possa essere veramente efficace occorre fare quanto segue: Il CYSTAGON va preso 4 volte al giorno, ogni 6 ore. E` importante assumere le dosi il più possibile vicino alle 6 ore. 30

29 Segua sempre esattamente la prescrizione del medico. Non aumenti nè diminuisca la dose del medicinale senza approvazione del medico. Se viene saltata una dose questo va ripresa appena possibile. Se però mancano meno di due ore al prossimo dosaggio, non prenda la dose che ha dimenticato ma aspetti la prossima dose e riprenda il ritmo normale. Non raddoppi la dose. Le capsule non vanno date ai bambini di etá inferiore ai sei anni in quanto potreberro, non essere capaci di inghiottirle e potrebbero quindi correre il rishio di soffocare. Per questi bambini le capsule vanno aperte ed il contenuto spruzzato sul cibo (ad esempio, latte, patate ed altri prodotti amidacei) o miscelato nel biberon. Non usare bevande acidiche come succo d'arancia. Consultare il medico per delle informazioni dettagliate. Il trattamento medico per Lei o per il Suo bambino può comprendere, oltre al CYSTAGON, anche uno o più supplementi per sostituire importanti elettroliti perduti con le orine. E` importante prendere o somministrare tali supplementi esattamente come indicato. Se alcune dosi di questi supplementi vengono saltate, o se si sviluppa debolezza o sonnolenza, si rivolga al medico per istruzioni. Analisi regolari del sangue per misurare la quantità di cistina nei leucociti sono necessarie per deteminare la dose giusta di CYSTAGON. Lei stessa, o il pediatra del Suo bambino, si incaricherà di far fare tali analisi. Analisi regolari del sangue e delle orine per misurare i livelli di importanti elettroliti nell' organismo sono anche necessarie per aiutare il medico curante ad adattare correttamente le dosi di questi supplementi. Il trattamento con CYSTAGON deve continuare indefinitamente come prescritto dal medico. SEGUIRE SEMPRE ACCURATAMENTE LE PRESCRIZIONI DEL MEDICO CURANTE. Sovradosaggio Prenda immediatamente contatto con il Suo medico o con il pediatra, oppure vada subito al pronto soccorso dell' ospedale se è stata presa una dose di medicina maggiore di quella prescritta dal medico o se si manifesta torpore o vomito persistente. POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI INDESIDERATI Il CYSTAGON può causare in alcuni soggetti sonnolenza e torpore. Si assicuri quindi di come Lei o il Suo bambino, se è lui il paziente, reagisce a questo farmaco prima di fare alcunchè che possa essere pericoloso se non si è ben svegli. Gli effetti collaterali più comuni che possono essere causati dal CYSTAGON sono: nausea, vomito, mancanza di appetito, febbre, diarrea, torpore, eruzioni cutanee, alito cattivo, disidratazione, ipertensione, disturbi addominali, gastroenterite, effetti sul sistema nervoso (mal di testa, nervosismo, depressione, e più raramente convulsioni ed allucinazioni), eruzioni di tipo allergico, ed effetti sui reni. 31

30 Raramente con questo medicinale si sono verificate ulcere ed emorragie nel tratto gastrointestinale. Dato che quest' ultimi sono effetti gravi, chieda al medico o al pediatra di spiegarle i segni premonitori di tali effetti. AVVERTA IL MEDICO O IL FARMACISTA NEL CASO SI MANIFESTINO ALTRI EFFETTI INDESIDERATI CHE NON SIANO MENZIONATI IN QUESTO FOGLIO INFORMATIVO. CONSERVAZIONE Conservare il farmaco alla temperatura di C al riparo dalla luce ed umidità. Se si osservano segni di deterioramento in un flacone di capsule, riportare il flacone dal farmacista. DATA DI SCADENZA NON UTILIZZARE IL FARMACO OLTRE LA DATA DI SCADENZA CHIARAMENTE INDICATA SULLA CONFEZIONE DATA DI REVISIONE DI QUESTO FOGLIO ILLUSTRATIVO ALTRE INFORMAZIONI Il CYSTAGON può essere ottenuto solo dietro presentazione di ricetta medica. Per qualunque informazione concernente questo medicinale si prega rivolgersi al rappresentante di zona del titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio. 32

31 Per il Belgio, Francia, Grecia, Italia, Lussemburgo, Olanda, Portogallo e Spagna: Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du President Wilson Paris La Défense Francia Tel.: (01) Per Regno Unito ed Irlanda: Orphan Europe (UK) Ltd. 32 Bell Street Henley on Thames Oxfordshire RG9 2BH Regno Unito Per Austria e Germania: Orphan Europe Germany Kaiser Friederich Promenade Bad Homburg Germania Tel: Per la Svizzera: Swedish Orphan AB Drottninggatan Stockholm Svizzera Tel: Per la Finlandia: Oy Orphan Finland Ab ElectroCity Tykistökatu 4D Turku Finlandia Tel: Per la Danimarca: Orphan Denmark A/S Wilders Plads Bygning V 1403 Copenhagen K Danimarca Tel:

32 FOGLIO ILLUSTRATIVO Questo foglio illustrativo fornisce un riassunto delle informazioni disponibili sul CYSTAGON. Deve essere conservato fino alla fine dell' uso di questo farmaco in quanto Lei potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. Questo foglio non contiene tutta l' informazione sul CYSTAGON Capsule, e non sostituisce le istruzioni del medico. Se Lei ha delle domande a proposito di questo farmaco consulti il medico curante. DESCRIZIONE DEL MEDICINALE Il CYSTAGON 150 mg contiene 441,72 mg di cisteamina bitartrato (mercaptamina bitartrato) corrispondente a 150 mg di cisteamina come base libera. Esso contiene inoltre i seguenti eccipienti: cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, magnesio stearato/ sodio laurilsolfato, biossido di silicone colloidale, "croscarmellosio" sodico, gelatina, biossido di titanio, inchiostro nero sulle capsule (E172, E132, E129, E133, E104). Il CYSTAGON 150 mg si presenta in flaconi da 100 e 500 capsule con dessiccante. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson Paris La Défense Francia Produttore: Packpharm Ltd 7 Charles street Ruddington Nottingham NG11 6HH Regno Unito A CHE COSA SERVE IL CYSTAGON? Il CYSTAGON viene presritto per il trattamento della cistinosi nefropatica, una rara malattia ereditaria caratterizzata da un aumento di cistina in alcuni organi, come i reni. Tale accumulo di cistina danneggia i reni e causa una eccessiva escrezione di glucosio, di proteine e di elettroliti. Il CYSTAGON è un medicinale che reagisce con la cistina e ne fa diminuire i livelli cellulari. QUANDO IL CYSTAGON NON DEVE ESSERE USATO? Il CYSTAGON non deve essere usato in pazienti che abbiano manifestato ipersensibilità (allergia) a questo farmaco, alla cisteamina o alla penicillamina. Il CYSTAGON non deve essere usato durante l' allattamento. 34

33 Il CYSTAGON non deve essere usato in gravidanza. IN CASO DI DUBBIO, CHIEDERE CONSIGLIO AL MEDICO O AL FARMACISTA SPECIALI AVVERTENZE E OPPORTUNE PRECAUZIONI D'IMPIEGO Questo medicinale è stato prescritto specificamente per Lei (o per il suo bambino). Non lo passi ad altri pazienti che sembrano avere simili sintomi e non lo usi per nessuna altra ragione. Il CYSTAGON non si é dimostrato in grado di prevenire l'accumulo di cristalli di cisteina nell' occhio. Se una soluzione oftalmica di cisteamina è stata usata a quello scopo, tale uso va continuato. Diversamente dalla fosfocisteamina, il CYSTAGON non contiene fosfato. E` possibile che Lei già riceva supplementi fosfatici e i dosaggi di quest' ultimi dovranno probabilmente venire adattati quando si userà il CYSTAGON invece della fosfocisteamina. Il CYSTAGON può causare sonnolenza. Quando Lei ( o il Suo bambino) inizia una tale terapia non dovrà praticare attività potenzialmente pericolose fin quando non saranno ben noti gli effetti di questo medicinale. IN CASO DI DUBBIO, CHIEDERE CONSIGLIO AL FARMACISTA. MEDICO O AL TENERE LONTANO DALLA PORTATA DEI BAMBINI INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ONDE EVITARE POSSIBILI INTERAZIONI TRA IL CYSTAGON E ALTRI FARMACI DOVRÀ SEMPRE RIFERIRE AL MEDICO CURANTE O AL FARMACISTA SE LEI SEGUE UN QUALSIASI ALTRO TRATTAMENTO. GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO Il CYSTAGON non va usato in allattamento e non può essere usato da donne in stato di gravidanza. Se Lei prevede una gravidanza, ne informi il medico curante. COME PRENDERE O SOMMINISTRARE IL CYSTAGON? La dose di CYSTAGON è prescritta sulla base del peso corporeo del paziente (sia esso un adulto o un bambino) e corrisponde a circa 50mg/kg/giorno. Il CYSTAGON deve essere preso solo per bocca esattamente come ordinato dal medico curante. Perchè il CYSTAGON possa essere veramente efficace occorre fare quanto segue: Il CYSTAGON va preso 4 volte al giorno, ogni 6 ore. E` importante assumere le dosi il più possibile vicino alle 6 ore. 35

34 Segua sempre esattamente la prescrizione del medico. Non aumenti nè diminuisca la dose del medicinale senza approvazione del medico. Se viene saltata una dose questo va ripresa appena possibile. Se però mancano meno di due ore al prossimo dosaggio, non prenda la dose che ha dimenticato ma aspetti la prossima dose e riprenda il ritmo normale. Non raddoppi la dose. Le capsule non vanno date ai bambini di etá inferiore ai sei anni in quanto potreberro, non essere capaci di inghiottirle e potrebbero quindi correre il rishio di soffocare. Per questi bambini le capsule vanno aperte ed il contenuto spruzzato sul cibo (ad esempio, latte, patate ed altri prodotti amidacei) o miscelato nel biberon. Non usare bevande acidiche come succo d'arancia. Consultare il medico per delle informazioni dettagliate. Il trattamento medico per Lei o per il Suo bambino può comprendere, oltre al CYSTAGON, anche uno o più supplementi per sostituire importanti elettroliti perduti con le orine. E` importante prendere o somministrare tali supplementi esattamente come indicato. Se alcune dosi di questi supplementi vengono saltate, o se si sviluppa debolezza o sonnolenza, si rivolga al medico per istruzioni. Analisi regolari del sangue per misurare la quantità di cistina nei leucociti sono necessarie per deteminare la dose giusta di CYSTAGON. Lei stessa, o il pediatra del Suo bambino, si incaricherà di far fare tali analisi. Analisi regolari del sangue e delle orine per misurare i livelli di importanti elettroliti nell' organismo sono anche necessarie per aiutare il medico curante ad adattare correttamente le dosi di questi supplementi. Il trattamento con CYSTAGON deve continuare indefinitamente come prescritto dal medico. SEGUIRE SEMPRE ACCURATAMENTE LE PRESCRIZIONI DEL MEDICO CURANTE. Sovradosaggio Prenda immediatamente contatto con il Suo medico o con il pediatra, oppure vada subito al pronto soccorso dell' ospedale se è stata presa una dose di medicina maggiore di quella prescritta dal medico o se si manifesta torpore o vomito persistente. POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI INDESIDERATI Il CYSTAGON può causare in alcuni soggetti sonnolenza e torpore. Si assicuri quindi di come Lei o il Suo bambino, se è lui il paziente, reagisce a questo farmaco prima di fare alcunchè che possa essere pericoloso se non si è ben svegli. Gli effetti collaterali più comuni che possono essere causati dal CYSTAGON sono: nausea, vomito, mancanza di appetito, febbre, diarrea, torpore, eruzioni cutanee, alito cattivo, disidratazione, ipertensione, disturbi addominali, gastroenterite, effetti sul sistema nervoso (mal di testa, nervosismo, depressione, e più raramente convulsioni ed allucinazioni), eruzioni di tipo allergico, ed effetti sui reni. 36

35 Raramente con questo medicinale si sono verificate ulcere ed emorragie nel tratto gastrointestinale. Dato che questi ultimi sono sono effetti gravi, chieda al medico o al pediatra di spiegarle i segni premonitori di tali effetti. AVVERTA IL MEDICO O IL FARMACISTA NEL CASO SI MANIFESTINO ALTRI EFFETTI INDESIDERATI CHE NON SIANO MENZIONATI IN QUESTO FOGLIO INFORMATIVO. CONSERVAZIONE Conservare il farmaco alla temperatura di C al riparo dalla luce e umidità. Se si osservano segni di deterioramento in un flacone di capsule, riportare il flacone dal farmacista. DATA DI SCADENZA NON UTILIZZARE IL FARMACO OLTRE LA DATA DI SCADENZA CHIARAMENTE INDICATA SULLA CONFEZIONE DATA DI REVISIONE DI QUESTO FOGLIO ILLUSTRATIVO ALTRE INFORMAZIONI Il CYSTAGON può essere ottenuto solo dietro presentazione di ricetta medica. Per qualunque informazione concernente questo medicinale si prega rivolgersi al rappresentante di zona del titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio. 37