Dipartimento dell Emergenza e dei trapianti d Organi CONTRATTILITA UTERINA Prof. Raffaele Luigi SCIORSCI
ANATOMIA DELL UTERO Organo cavo muscolo-membranoso Tonaca Sierosa o Perimetrio Tonaca Muscolare o Miometrio Tonaca Mucosa o Endometrio (Pelagalli e Botte, 2003)
MIOMETRIO Formato da singole cellule di forma fusata (da 100 a 500 μm), contenenti le proteine contrattili actina e miosina disposte a formare fasci obliqui rispetto all asse lungo della cellula I filamenti contrattili sono ancorati lungo i margini del sarcolemma in zone costituite da materiale elettrondenso, i cosiddetti corpi densi (Camino e Antoniotti, 1992)
MIOMETRIO La disposizione delle fibrocellule permette di distinguere due strati: uno esterno, più sottile, con fibre disposte longitudinalmente uno interno, più spesso, in cui le fibre sono circolare disposte in maniera (Pelagalli e Botte, 2003)
MIOMETRIO Muscolo liscio di tipo fasico, capace di contrazioni spontanee di origine miogenica Identificate cellule segnapassi (pacemaker), dette cellule interstiziali di Cajal, capaci di depolarizzazioni spontanee gli stimoli ormonali o neuronali non sono essenziali per l innesco del meccanismo contrattile, ma hanno più che altro un importante azione modulatrice (Duquette et al., 2005; Shmygol et al., 2006)
ELETTROFISIOLOGIA Come per tutte le cellule, la membrana plasmatica della fibrocellula muscolare uterina è dotata di permeabilità selettiva e di capacità di trasporto attivo per alcune sostanze Ambiente intracellulare: concentrazione proteica 47 volte superiore rispetto all esterno, quella del potassio è 40-50 volte superiore e quella del sodio è 3-10 volte inferiore
In tal modo si stabilisce una differenza di potenziale fra l interno e l esterno, detta potenziale a riposo ( 90 mv per la muscolatura striata e 60 mv per la muscolatura liscia) Sotto l influsso di vari stimoli il potenziale può venire ridotto fino a raggiungere il cosiddetto potenziale soglia o potenziale critico Quando il valore di detto potenziale viene superato anche di poco, si ha una inversione di polarizzazione dovuta ad una modificazione della permeabilità della membrana
Gli ioni sodio entrano all interno della cellula e gli ioni potassio fuoriescono Depolarizzazione Subito dopo, entra in funzione un meccanismo di trasporto attivo (pompa Na/K) che ricostituisce i rapporti di concentrazione preesistenti;
CONTRATTILITA UTERINA espulsione del feto al parto trasporto spermatozoi involuzione uterina
CONTRAZIONE MIOMETRIALE MECCANISMO COMPLESSO INTERAZIONE TRA miocita stimoli di natura neuronale ed ormonale ioni Ca 2+ molecole proteiche (sia contrattili che enzimatiche) (Carafoli, 1991; Sanborn, 2001; Shmygol et al., 2006)
CONTRAZIONE MIOMETRIALE L aumento globale del Ca 2+ all interno della cellula ([Ca 2+ ] i ) è un evento imprescindibile per l attivazione dell apparato contrattile il Ca 2+ si lega alla calmodulina, formando un complesso calcio-calmodulina che, tramite un attivazione enzimatica, permette l interazione dell actina con la miosina Contrazione miometriale (Olson et al., 1990; Lukas et al., 1998; Moore e Bernal, 2001)
CONTRAZIONE MIOMETRIALE Un altro meccanismo di aumento del calcio nella cellula è dovuto al suo rilascio dagli stores intracellulari, in primis dal reticolo sarcoendoplasmico (SER) Molti recettori implicati nella contrattilità uterina, inclusi quelli per l ossitocina e le prostaglandine (recettori FP, EP1 e EP2), agiscono in questo modo (Fuchs, 1995; Wess, 1998)
CONTRAZIONE MIOMETRIALE Il meccanismo contrattile che si instaura nelle singole cellule si traduce, tramite le gap-junctions, in contrazioni coordinate ed efficienti. Si può parlare, così, di sincizio funzionale (Garfield et al., 1995)
CONTRAZIONE MIOMETRIALE Tra le sostanze endogene ad azione contratturante sono importanti la noradrenalina, l ossitocina e le prostaglandine La noradrenalina può avere sia funzione contratturante che rilasciante, in base al recettore sul quale agisce: α-recettori contrazione β-recettori rilasciamento (Digges, 1982)
NE Stimolazione E ++ NE Recettori 1 -adrenergici PLC DAG IP3 PKC Contrattilità Recettori β 2 -adrenergici camp Rilassamento Adenilato ciclasi PKA
CONTRAZIONE MIOMETRIALE L ossitocina determina sia l attivazione della fosfolipasi C che l apertura dei canali del calcio voltaggio-sensibili, con aumento generale della [Ca 2+ ] i (Adams, 1999; Gilman et al., 2001; Weston et al., 2003)
Le prostaglandine stimolano l attività contrattile dell utero mediante i recettori prostaglandinergici FP, EP1 ed EP3 (Ohmichi et al., 1995)
RILASCIAMENTO MIOMETRIALE Il rilasciamento del miometrio si ha per: inattivazione di enzimi specifici reuptake del Ca 2+ all interno degli stores intracellulari e sua estrusione nello spazio extracellulare aumento dei nucleotidi ciclici camp e cgmp (Hartshorne et al., 1998; Sanborn, 2001; Sanders, 2001)
RILASCIAMENTO MIOMETRIALE Per quanto riguarda il decremento della [Ca 2+ ], i il SER ha un ruolo fondamentale in tale attività (Camino e Antoniotti, 1992; Sanders, 2001)
RILASCIAMENTO MIOMETRIALE Il SER è circondato da una membrana non permeabile al calcio e per questo sulla sua superficie sono presenti strutture specializzate (pompe) che trasferiscono il Ca 2+ dal citoplasma all interno del SER Il Ca 2+ pompato nel SER viene trattenuto da proteine quali la calreticulina e la calsequestrina (Sanders, 2001)
NUCLEOTIDI CICLICI Sostanze ad azione miorilasciante attivano proteine G s, con attivazione dell adenilatociclasi e produzione di camp dall ATP Recettori inibitori, come il recettore adrenergico β 2 o il recettore E2 per la prostaglandina E sono accoppiati a proteine Gs, e quindi a rilasciamento. Il NO aumenta la concentrazione di cgmp (Smith e Iyengar, 1998; Bernal, 2007; Yuan e Bernal, 2007)
CONTRATTILITÀ MIOMETRIALE E ORMONI SESSUALI PROGESTERONE (P4) IMPORTANTE FATTORE NELL INDURRE QUIESCENZA DELL UTERO iperpolarizzazione di membrana disaccoppiamento eccitazione-contrazione soppressione della produzione di prostaglandine e di ossitocina inibizione della formazione di gap-junctions e di altre proteine associate alla contrazione (Lye, 1992; Challis et al., 2000)
CONTRATTILITÀ MIOMETRIALE E ORMONI SESSUALI ESTROGENI (E2) favoriscono la contrazione del miometrio depolarizzazione di membrana migliora l utilizzazione energetica del miometrio aumentano la rilascio di ossitocina e responsività agli prostaglandine agonisti stimolano la propagazione delle contrazioni (Batra, 1980; Challis et al., 2000; Fanchin et al., 2002) Gli E2 e il P4 sembrano esercitare i loro effetti sull utero anche influenzando l omeostasi intracellulare del calcio e l attività dei canali del potassio (Fomin et al., 1999)
RIASSUMENDO La contrattilità uterina è un processo complesso, ancora non del tutto chiarito Interazione tra decine di fattori Importante evento nella fisiologia riproduttiva Influenzato da diversi fattori Importanza nella patogenesi di problemi ostetrici (e.g.: inerzia uterina, ritenzione di placenta)
GRAZIE PER L ATTENZIONE