IL SISTEMA ENDOCRINO

IL SISTEMA ENDOCRINO Il mantenimento dell'omeostasi prevede la regolazione di diverse attività fisiologiche. Le condizioni interne ed esterne al corpo devono essere costantemente soggette a controllo e le informazioni che ne derivano devono essere integrate affinché il corpo possa fornire le risposte appropriate. L'integrazione delle informazioni è effettuata mediante stimoli chimici e impulsi nervosi; gli stimoli chimici sono rappresentati da specifiche molecole segnale, fra le quali troviamo gli ormoni. Queste molecole interagiscono con i recettori che si trovano all'interno delle cellule o sulla loro membrana e innescano una serie di cambiamenti a livello molecolare che provoca una risposta adeguata allo stimolo, ambientale o interno, che l'ha generata. 1. I DUE SISTEMI DI COMUNICAZIONE Il sistema endocrino è costituito da diverse ghiandole sparse nell'organismo; tali ghiandole producono ormoni, molecole segnale che, trasportate dal sistema circolatorio in tutto il corpo, producono effetti su specifici organi o tessuti bersaglio. (NOTA: Vengono detti molecole segnale quegli ormoni, neurotrasmettitori o costituenti del sistema immunitario che, giungendo a contatto con un recettore posto sulla membrana o all'interno di una cellula bersaglio, innescano in essa una serie di reazioni.) Si è pensato per molti anni che la regolazione delle attività fisiologiche di un animale per via endocrina, che risulta relativamente lenta ma agisce per lungo tempo, e la regolazione per via nervosa, più rapida, fossero processi differenti e a carico di due sistemi nettamente distinti (TABELLA 1 pagina seguente). Esiste invece una notevole sovrapposizione tra il sistema nervoso e quello endocrino ( FIGURA 1 ) che collaborano e si integrano a vicenda per produrre la risposta più adatta alle modificazioni dell'ambiente esterno o interno. In generale, il sistema endocrino utilizza informazioni sotto forma di molecole segnale, e la comunicazione avviene quindi per via chimica; il sistema nervoso conduce invece le informazioni per via elettrochimica, cioè utilizzando sia segnali chimici sia impulsi elettrici. Per esempio, una cellula nervosa conduce le informazioni mediante stimoli di natura elettrica ma, quando deve passare queste informazioni ad altre cellule, le trasmette per via chimica attraverso la liberazione di specifiche molecole, note come neurotrasmettitori. FIGURA 1 (A) Controllo endocrino: gli ormoni passano dalle cellule secretici delle ghiandole endocrine alla corrente sanguigna e quindi, attraverso il sangue, raggiungono le cellule bersaglio. (B) Controllo nervoso: gli impulsi nervosi viaggiano lungo una cellula nérvosa fino alle sue tèrminazioni, dove vengono rilasciati i neurotrasmettitori che vanno ad agire su cellule bersaglio oppure su altre cellule nervose. (C) Controllo neuroendocrino: una cellula nervosa libera neurormoni direttamente nel sangue; sia gli ormoni sia i neurotrasmettitori interagiscono con gli specifici recettori posti sulle cellule nervose). 1

I neurotrasmettitori vengono rilasciati nelle immediate vicinanze delle loro cellule bersaglio, ma esistono delle eccezioni: particolari cellule nervose, chiamate neurosecretrici, sfruttano un meccanismo tipico della comunicazione ormonale e rilasciano le proprie molecole segnale (neurormoni) nella corrente sanguigna che le porta fino ai propri tessuti bersaglio. Questi e altri esempi suggeriscono che il sistema endocrino e quello nervoso sono, per diversi aspetti, riferibili a un unico sistema: il sistema neuroendocrino. TABELLA 1 I sistemi di comunicazione interna Sistema endocrino Sistema nervoso Molecole segnale Cellule produttrici Velocità d azione Ormoni Neurotrasmettitori Cellule delle ghiandole endocrine Cellule nervose (o neuroni bassa alta Modalità di trasmissione del segnale chimica Elettrica e chimica 2. IL SISTEMA ENDOCRINO (UNA VISIONE GENERALE) Nell'uomo il sistema delle regolazioni ormonali è molto complesso. Per esempio, in prima approssimazione il livello del glucosio nel sangue è regolato dagli ormoni del pancreas. L'insulina, secreta dalle «isole» pancreatiche, quando entra in circolazione aumenta (pare) la capacità delle cellule di ricevere glucosio dal sangue: se l'insulina scarseggia, le cellule non accettano il glucosio in quantità sufficiente e si verifica un eccesso di glucosio nel sangue. Ma il livello del glucosio nel sangue risulta dall'equilibrio di diversi ormoni e non solo dall'insulina. Un altro ormone regolatore della glicemia è il glucagone, secreto anch'esso dalle isole pancreatiche, che stimola le cellule del fegato a spezzare le molecole di glicogeno (forma nella quale il glucosio è immagazzinato nel fegato) immettendo nel sangue il glucosio che ne risulta. L'equilibrio insulina-glucagone mantiene costante il livello del glucosio nel sangue in condizioni normali. Un altro ormone interviene invece ad aumentare il glucosio nel sangue in situazioni di emergenza, e cioè di collera e di paura: si tratta dell'adrenalina, secreta dalla parte centrale (midollare) di due ghiandole collocate sopra il rene o surrenali. Anche l'adrenalina stimola la rottura del glicogeno in molecole di glucosio, ma soprattutto a livello di cellule muscolari. Perché? FIGURA 2 La risposta «combatti o fuggi» Immagina di stare camminando in un bosco e di imbatterti in una vipera: istintivamente farai un balzo all indietro, il tuo cuore inizierà a battere con un ritmo sostenuto e si attiverà tutta una serie di meccanismi di autodifesa. Quando ci si trova di fronte a una minaccia, il sistema nervoso stimola le ghiandole surrenali che rispondono immediatamente rilasciando adrenalina. Questa sostanza circola nell organismo e induce varie risposte in tessuti diversi, tutte finalizzate a evitare una situazione di pericolo. 2

Semplicemente perché nei momenti di collera e di paura si ha bisogno di muscoli molto efficienti, o per picchiare l'avversario o per fuggire( FIGURA 2, pagina precedente). L'adrenalina predispone alla lotta o alla fuga non solo in quanto aiuta i muscoli a sfruttare bene il glicogeno, ma anche in quanto aumenta la pressione del sangue, accelera il ritmo cardiaco e aumenta la frequenza del respiro. E un complesso di azioni molto coordinato: aumentare lo sfruttamento del glicogeno (e del glucosio, ovviamente) significa liberare maggiori quantità di anidride carbonica. Bisognerà, dunque, accelerare la corsa del sangue attraverso i polmoni (aumento della frequenza cardiaca) e bisognerà mettere a disposizione del sangue maggiori quantità di ossigeno (aumento della frequenza respiratoria). Ma in qual modo le ghiandole surrenali vengono avvertite che c'è un nemico da picchiare o un pericolo da fuggire? Gli esperimenti vengono fatti, in laboratorio, con espedienti diversi dei quali uno dei più buffi consiste nel mettere un gatto nella gabbia di un altro gatto: il gatto, che vede la propria gabbia invasa da un gatto sconosciuto, va in collera, gonfia il pelo, inarca la schiena, soffia... e secerne adrenalina. Ma la «vista» del barbaro invasore è un fenomeno che appartiene alla serie dei fenomeni nervosi (l'occhio manda al cervello l'immagine di un gatto, il cervello la riconosce come tale, elabora l'arrabbiatura, per vie molto complicate che descriveremo in seguito, manda l'ordine alla midollare delle surrenali di aumentare la secrezione). Ecco come la rete delle segnalazioni elettriche si interseca con la rete delle segnalazioni per via chimica. Il consumo di ossigeno. che esprime la velocità del ricambio, cioè la velocità del consumo di glucosio, è però influenzato soprattutto da un'altra ghiandola a secrezione interna o ghiandola endocrina: la tiroide, che è collocata nel collo, davanti alla laringe. Per sapere se c'è un disturbo della funzione tiroidea, si misura il cosiddetto metabolismo basale, cioè il consumo di ossigeno in condizioni di totale riposo. L'ormone tiroideo (tiroxina) è di struttura chimica semplice e contiene iodio; le sue funzioni sono molteplici e si mettono in massima evidenza negli anfibi. Questo accade perché la tiroide regola i processi dello sviluppo e lo sviluppo è negli anfibi molto più drammatico che in tutti gli altri vertebrati. Infatti lo sviluppo dell'anfibio è tale che nella prima fase della vita l animale è adattato alla vita acquatica e nella fase adulta è adattato alla vita sulla terraferma. Ebbene, se i girini vengono privati della tiroide non riescono a trasformarsi in rane, mentre se viene loro somministrato dell'ormone tiroideo, che si aggiunge a quello elaborato nel loro organismo, le modificazioni del corpo si accelerano e intervengono prima che sia finita la normale crescita. I girini si trasformano in rane precocemente, ma siccome non finiscono la crescita delle dimensioni corporee si trasformano in rane molto piccole. Nell'uomo gli effetti dell'ormone tiroideo sullo sviluppo sono tali che sia l'eccesso che il difetto di ormone tìroideo impediscono la normale crescita staturale. Gli altri effetti hanno invece segno diverso secondo che dipendano da eccesso o da scarsità: l'eccesso di ormone tiroideo dà magrezza, insonnia, stato ansioso, palpitazioni cardiache; il difetto provoca obesità, gonfiori sotto la pelle, sonnolenza, torpore, fino a una forma di deficienza mentale chiamata cretinismo. I disturbi della secrezione possono essere accompagnati dalla tumefazione della ghiandola, tumefazione chiamata «gozzo»; nell'ipertiroidismo gli occhi possono essere sporgenti (esoftalmo). In generale I'insufficienza tiroidea, o ipotiroidismo, può essere guarita facilmente con la somministrazione di iodio: fino a cinquant'anni fa, quando non si era ancora a conoscenza della correlazione tra la scarsità di iodio e l'insufficienza tiroidea, il gozzo e il cretinismo erano diffusi soprattutto nelle regioni alpine, dove l'acqua è povera di iodio. L'eccesso di ormone, l'ipertiroidismo, può venire curato con farmaci. La tiroide secerne il suo ormone in quantità variabili, ma in linea generale la concentrazione di ormone tiroideo nel sangue è mantenuta costante per azione di un'altra ghiandola, che secerne un ormone stimolante della tiroide (ormone tireotropo). Questa ghiandola regolatrice è I'ipofisi, contenuta nella base cranica. L'ipofisi secerne altri ormoni (STH o GH PROLATTINA TSH ACTH FSH e LH ENDORFINE OSSITOCINA ADH) che stimolano altre ghiandole a secrezione interna e, pertanto, viene chiamata «cervello endocrino»; a sua volta l ipofisi ha stretti legami con il sistema nervoso centrale, tramite l ipotalamo, che, in realtà controlla a sua volta la 3

funzione secretrice ipofisaria tramite i cosiddetti fattori di rilascio e i fattori di inibizione. Ma come fa l ipotalamo a sapere quando occorre attivare o disattivare la secrezione dei diversi ormoni ipofisari? L ipotalamo riceve informazioni di tipo chimico e elettrico da molte aree del cervello e, quindi, la produzione ormonale è regolata in relazione ai cambiamenti dell ambiente interno ed esterno, un esempio lo abbiamo appena visto con la regolazione del glucosio ematico. Consideriamo ora qualche altra funzione di questa sorta di superghiandola. L'ipofisi influisce sul riassorbimento dell acqua da parte dei tubuli renali e il diabete insipido insorge quando questa specifica azione dell ipofisi è insufficiente. L'ormone antidiuretico ADH (peraltro prodotto nell ipotalamo, ma accumulato nell ipofisi posteriore la neuroipofisi), è la molecola segnale mediante la quale l ipofisi influisce sul riassorbimento dell'acqua da parte dei tubuli renali. Un insufficienza di ADH provoca insufficienza della funzione del sistema tubulare, con urina molto abbondante e diluita. Si tratta di una malattia chiamata diabete insipido (da distinguersi dal diabete mellito o zuccherino, nel quale il glucosio è molto abbondante nel sangue e dal sangue passa nelle urine). Peraltro la funzione renale è regolata da un altro ormone, la renina, che è elaborato dal rene stesso (ormone paracrino), quando la filtrazione del sangue a livello dei glomeruli renali non è ottimale a causa della pressione sanguigna troppo bassa. La secrezione della renina provoca in tutto l organismo un restringimento delle arterìole, che innalza la pressione così che il filtraggio possa avvenire regolarmente L ADH ha anche l'effetto di aumentare la pressione del sangue ed è molto simile a un altro ormone ipofisario (anch esso, però, prodotto dall ipotalamo e accumulato nella neuroipofisi), quasi uguale per formula chimica, ma differente nell'azione fisiologica, I'ossitocina, che stimola le contrazioni uterine durante il parto che spingono il feto fuori dall utero e consentono la dilatazione della cervice uterina. A sua volta, la dilatazione stimola un ulteriore rilascio di ossitocina; così le contrazioni muscolari, e quindi la dilatazione, si amplificano progressivamente in un processo che termina solo con la nascita del bambino. Inoltre, i mammiferi, tra i quali anche gli esseri umani, allattano i loro piccoli con il secreto delle ghiandole mammarie. Ebbene, nelle femmine, dopo il parto, l ossitocina stimola le ghiandole mammarie a produrre latte che, da solo, è perfettamente in grado di nutrire il neonato per mesi. Tuttavia, la secrezione avviene in maniera tanto più intensa quanto più il neonato stimola con la suzione i recettori localizzati intorno al capezzolo, perché, questi a loro volta stimolano la secrezione ipofisaria di ossitocina. Quello descritto è uno dei pochi esempi di feedback positivo, mentre, invece, la funzione regolatrice degli ormoni è garantita da meccanismi di feedback negativi. Insomma, sembra proprio, che questo ormone sia coinvolto nella riproduzione dall inizio alla fine. Infatti, nel topo, l ossitocina sembra aumentare il desiderio del contatto fisico e in un altro mammifero, l arvicola della prateria, rende le femmine più disponibili al rapporto sessuale. Nel maschio della specie umana facilita l eiaculazione di alcune delle sostanze che compongono il liquido seminale. Inoltre, sia nell uomo sia nella donna, il livello di ossitocina nel sangue aumenta durante il rapporto sessuale e cresce maggiormente durante l orgasmo, cosa che ha fatto ipotizzare un legame tra questo ormone e il piacere sessuale. La ricerca scientifica ha dunque indicato che l ossitocina ricopre in generale, in diverse specie, un ruolo di tipo «aggregativo», nel senso che stimola tutti i contatti sociali, mentre la sua assenza li diminuisce. Negli ultimi decenni dell ottocento, quando (grazie all'antisepsi che impediva l'insorgere di infezioni e grazie alle prime narcosi che permettevano di operare senza che il malato soffrisse) ebbe il primo grande sviluppo la chirurgia, alcuni chirurghi svizzeri decisero di operare il gozzo, malattia che a causa del basso tenore di iodio delle acque alpine era in Svizzera molto frequente. In molti casi le conseguenze furono drammatiche, per l'insorgere di convulsioni gravissime (tetanìa), che giunsero fino a provocare la morte di alcuni dei soggetti operati. Fu così che ci si accorse che dietro la tiroide sono collocate quattro piccole ghiandole, le paratiroidi, che governano con i loro ormoni I'equilibrio del calcio nel sangue. Come le isole di Langherans del pancreas governano il livello del glucosio con due ormoni ad azione opposta l insulina, che riduce i livelli di glucosio circolante nel sangue e il glucagone, che aumenta i livelli di glucosio nel sangue ; così le paratiroidi secernono un ormone (ormone paratiroideo o PTH) che aumenta il livello di 4

calcio nel sangue, mentre la tiroide, oltre la tiroxina, produce anche la calcitonina, che invece riduce il livello di calcio nel sangue. A questi due ormoni antagonisti vengono, infatti, prodotti in risposta a stimoli opposti e l uno agisce in senso contrario rispetto all altro, occorre anche aggiungere l azione della vitamina D, che non viene prodotta da ghiandole endocrine ma dalla pelle, e agisce su stimolo del paratormone. Lo squilibrio tra i due ormoni altera la concentrazione di calcio e, siccome gli ioni calcio sono importanti per la coagulazione del sangue e per il funzionamento dei nervi e dei muscoli e quindi anche del cuore, l'asportazione delle paratiroidi può determinare alterazioni anche gravi di diverse funzioni dell'organismo. Oggi, ovviamente, l'asportazione della tiroide che rimane comunque un intervento chirurgico molto impegnativo non provoca più la «tetania paratireopriva» («tetania», in quanto le convulsioni sono simili a quelle del tetano; «paratireopriva» che dipende cioè dalla privazione delle paratiroidi) in quanto il chirurgo ha cura di non asportare queste importanti ghiandole. Tuttavia, siccome le paratiroidi sono normalmente quattro, nel caso che uno o due di esse siano malate, possono essere asportate, senza che sia compromessa la funzionalità complessiva della loro azione. FIGURA 3 Il metabolismo del calcio è controllato da ormoni La calcitonina, il paratormone e la vitamina D intervengono nella regolazione dei livelli del calcio nel sangue (omeostasi). Questo meccanismo di controllo, detto di feedback negativo, è paragonabile al funzionamento di un termostato. Proprio come un termostato confronta la temperatura ambiente presente in un dato momento all'interno di un'abitazione con la temperatura preimpostata e accende e spegne il riscaldamento o l'aria condizionata in funzione del raggiungimento della temperatura desiderata, questo meccanismo di feedback utilizza le informazioni sui livelli di calcitonina, di paratormone e di vitamina D circolanti nell'organismo in un dato momento per regolare i livelli di calcio nel sangue. Cerchiamo di capire meglio questo processo. Nel nostro organismo circola una certa quantità di sangue. Quando i livelli ematici di calcio si abbassano troppo (stimolo), le paratiroidi, lo rilevano e secernono il paratormone che induce il tessuto osseo a liberare un po di calcio che ha in deposito: questa è la risposta. Il prodotto di questa catena stimolo-risposta è la liberazione di calcio nel sangue; quando la calcemia (i livelli di calcio circolante nel sangue) è tornata ad un valore sufficiente, le ghiandole paratiroidi lo rilevano e smettono di secernere l ormone. Pertanto, la risposta allo stimolo innesca una diminuzione dell attività (feedback negativo). In realtà il processo è più complesso ma anche più raffinato, perché, a sua volta, la tiroide produce la calcitonina che lavora in maniera opposta a quella del paratormone, e quindi è l interazione tra i due ormoni antagonisti più l azione della vitamina D che permette l omeostasi, cioè l equilibrio del livello di calcio nel sangue. La vitamina D è talmente importante per l omeostasi del calcio ( FIGURA 3), che è necessario approfondire la questione. Con il termine vitamina si intende una sostanza di cui l organismo ha bisogno, seppur in piccola quantità, ma che non è in grado di sintetizzare da solo; pertanto, le vitamine devono essere assunte con la dieta. Dal momento però che l organismo dispone delle vie metaboliche per sintetizzare la vitamina D, di fatto questa sostanza non è una vitamina in senso stretto. In passato era frequente osservare una maggiore fragilità ossea nelle popolazioni che risiedevano a latitudini elevate, dove d inverno l esposizione alla luce solare è breve e la dieta è povera di carne, pesce, latticini e verdure fresche. Dal momento che questa condizione poteva essere sanata dall assunzione di 5

olio di fegato di merluzzo (che è particolarmente ricco di vitamina D), per lungo tempo si è creduto che in questa situazione fosse in gioco una sostanza che veniva fornita con la dieta. Oggi sappiamo invece che la vitamina D viene sintetizzata nella pelle a partire dal colesterolo per effetto della radiazione ultravioletta; una volta sintetizzata, la vitamina D può venire rilasciata nel circolo sanguigno e raggiungere le cellule bersaglio distanti dalla pelle dove agisce di fatto come un ormone. In realtà, la molecola di vitamina D così come è rilasciata dalla cute non possiede un elevata attività biologica; tuttavia, nel suo passaggio attraverso il fegato viene modificata e si trasforma nella forma attiva, il calcitriolo, che svolge diverse funzioni: aumenta l assorbimento di calcio da parte delle cellule dell intestino; nei reni, agisce sinergicamente con il PTH per ridurre l eliminazione del calcio con le urine; aumenta la formazione di nuova matrice ossea; esercita un feedback di tipo negativo sulle cellule delle paratiroidi riducendo la produzione di PTH. Gli squilibri dell'organismo sono così complessi che una medesima funzione può venire influenzata da ormoni secreti da ghiandole diverse. Ad esempio, l'utilizzo del glucosio è influenzato non solo dagli ormoni del pancreas, ma anche dall'ormone tiroideo. Dobbiamo però aggiungere un'altra ghiandola endocrina che influenza l'utilizzo del glucosio: la ghiandola surrenale. Del resto abbiamo già detto che il tessuto renale secerne un ormone, la renina, che influisce sulla pressione arteriosa, ma abbiamo anche accennato al fatto che la pressione arteriosa è influenzata anche dalle surrenali (tramite l adrenalina), oltre che dall'ipofisi. Le surrenali hanno dunque, nel panorama delle regolazioni ormonali, un ruolo molto importante. In linea generale gli ormoni sono costituiti di amminoacidi (ormoni amminici), oppure da catene di amminoacidi più o meno lunghe (ormoni peptidici). E ricordiamo che gli amminoacidi contengono un atomo di azoto legato a due atomi di idrogeno (NH 2 ). Invece gli ormoni delle ghiandole surrenali non contengono azoto, ma sono formati di carbonio, idrogeno, ossigeno, secondo una struttura più o meno simile a quella della molecola del colesterolo. Per la somiglianza con il colesterolo, gli ormoni surrenali sono detti «steroidi» per descrivere la loro natura chimica e «corticoidi» per designare la loro origine (vengono elaborati, infatti, nella corteccia dei surreni). Alcuni corticoidi esercitano influenza sulla concentrazione di glucosio nel sangue e sull'accumulo di glicogeno nel fegato, e sono i glicocorticoidi. Tali sostanze promuovono la formazione di glucosio a partire dai grassi e dalle proteine e, quando occorre, ne riducono l utilizzo da parte di molte cellule, con l importante eccezione delle cellule del cervello e del cuore; in tal modo, i glicocorticoidi favoriscono, in caso di carenze energetiche, le attività di questi due organi a spese di altre funzioni del corpo. Altri, i mineralcorticoidi, influiscono sull'equilibrio dei minerali nell'organismo (per esempio, sul livello del sodio). Il cortisone è, fra i corticoidi, il più usato come farmaco, soprattutto per l'azione anti infiammatoria: sono molte le malattie nelle quali il processo infiammatorio, che generalmente esprime una difesa dell'organismo, provoca però inconvenienti gravi. In questi casi, che vanno dalle manifestazioni allergiche locali come I'eczema alle manifestazioni articolari come I'artrite reumatoide, fino al rigetto degli organi trapiantati. Il cortisone può essere impiegato, rispettivamente per applicazioni locali oppure per via generale; poiché probabilmente anche a causa dell'inquinamento crescente è in continuo aumento il numero delle malattie allergiche, o immunitarie, il cortisone, che riesce a dominare i sintomi fastidiosi o dolorosi, viene sempre più largamente impiegato. Viene impiegato, inoltre, nella cura delle leucemie e di certe forme di cancro. Ma si tratta di un'arma a doppio taglio: proprio in quanto attenua l'infiammazione e i fenomeni immunitari, il cortisone apre le porte alle infezioni. Per questo motivo gli unguenti al cortisone da applicarsi localmente contro gli eczemi contengono normalmente anche antibiotici e, quando si somministra a un malato cortisone per via generale in quantità non trascurabili, gli si somministrano anche antibiotici. A loro volta, però, gli antibiotici somministrati in maniera generalizzata e massiccia non sono privi di inconvenienti perché favoriscono la sopravvivenza e la riproduzione di microbi antibioticoresistenti. D'altro lato gli antibiotici non hanno azione efficace contro agenti infettivi e parassitari non microbici (come i virus e certi funghi) che pertanto possono infierire sugli organismi dei quali sono state 6

indebolite le difese immunitarie (il cortisone è tanto attivo in questo senso che viene adoperato per impedire che le reazioni di rigetto eliminino gli organi e i tessuti trapiantati). Quello dell'abuso di cortisone, e dell'abuso di antibiotici che in parte dipende anche dall'abuso di cortisone, è un esempio dei problemi molto difficili che il progresso della scienza pone all'organizzazione sanitaria. Poiché le conseguenze dell'abuso di farmaci ricadono non solo su chi li adopera, ma su tutta la popolazione (perché i microbi antibiotico-resistenti aggrediscono tutta la popolazione indiscriminatamente), i criteri per l'impiego dei farmaci dovrebbero essere stabiliti dall'autorità sanitaria e non decisi dal singolo medico, perché il singolo medico vede il proprio malato, ma non ha la visione panoramica dell'andamento generale delle malattie. D'altronde è il singolo medico che deve giudicare se le sofferenze di un malato siano tali da autorizzare l'impiego di farmaci che presentano seri inconvenienti per la comunità. Del resto un discorso simile si può fare anche per un altro corticoide, il cortisolo, la cui produzione aumenta in caso di «stress», come quando si gareggia in competizioni sportive o ci si prepara a sostenere un esame a scuola o in genere in qualsiasi attività fortemente competitiva, e oggi il mondo del lavoro è molto competitivo. L ormone ipofisario ACTH, che stimola la produzione di cortisolo, viene utilizzato in alcuni casi di doping sportivo, per dare un aiuto all atleta a fronteggiare lo stress. Tuttavia, i gravi effetti collaterali (ritenzione idrica, diabete, alterazioni cutanee, riduzione delle difese immunitarie, miopatie, ulcera gastroduodenale, fino anche alla distruzione temporanea delle connessione cellulari in una parte del cervello, detta ippocampo, che svolge un ruolo cruciale nella memoria a lungo termine) ne sconsigliano l uso, che comunque è proibito dalle autorità sportive internazionali. Tutto questo fa sorgere una domanda: perché il sistema endocrino dovrebbe lavorare per rendere le persone stressate più vulnerabili alle malattie? Perché dovrebbe accanirsi in una situazione già negativa? Forse la risposta ormonale che gli esseri umani oppongono alla tensione nervosa era stata costruita dall evoluzione per esseri, come i nostri antenati mammiferi, sottoposti a stress di breve durata, che a differenza degli uomini non dovevano preoccuparsi di ciò che sarebbe accaduto l indomani. Ma nella vita attuale, lo stress può protrarsi per settimane, mesi, o anni. È proprio la risposta allo stress a lungo termine che causa tutti i problemi di cui abbiamo parlato. Come la secrezione dell'ormone tiroideo viene regolata dall'ipofisi attraverso la secrezione di ormone tireostimolante (o Tireotropo TSH che in greco significa «che va» alla tiroide) così la produzione di corticoidi da parte delle ghiandole surrenali è anch'essa governata dall'ipofisi, che secerne I'ormone adrenocorticotropo (detto ACTH dalle iniziali adrenocorticotropo hormone). L'ipofisi aumenta la secrezione di ACTH quando la concentrazione di corticoidi nel sangue si abbassa; la secrezione di ACTH fa aumentare la secrezione di corticoidi; l'aumentata concentrazione di corticoidi fa diminuire la produzione di ACTH. E un esempio delle regolazioni a «feedback negativo» o «a retroazione» o «a onda di ritorno», una regolazione, cioè, nella quale l'effetto modifica la causa ( FIGURA 4). Questa regolazione basterebbe a mantenere invariata la concentrazione dì corticoidi (con tutti i suoi effetti fisiologici) in condizioni invariate. FIGURA 4 Il meccanismo di retroazione o feedback nel sistema endocrino Il meccanismo di controllo, detto di feedback negativo, è il processo tipico che l organismo utilizza per mantenere l omeostasi organica. Molto meno spesso l organismo impiega, come meccanismo di controllo, il feedback positivo, in cui la risposta amplifica lo stimolo che l ha generata. L esempio più significativo di quest ultimo processo è quello degli ormoni coinvolti nel parto. 7

Ma gli ormoni corticoidi hanno il compito di adeguare le funzioni dell'organismo al variare delle condizioni: di adeguarle cioè a un'infezione, a uno stress provocato dalla fatica, o dalla paura, o dal freddo intenso, insomma da una qualsiasi variazione dell'ambiente o del rapporto fra l'organismo e l'ambiente. Un sistema di regolazione che sia capace soltanto di conservare invariato il livello dei corticoidi sarebbe inadeguato: occorre un sistema di regolazione più complesso, che modifichi tale livello quando occorre. Quest'altro sistema di regolazione, evidentemente assai più complesso, coinvolge l'ipofisi e il sistema nervoso; coinvolge anche la parte midollare delle surrenali, che secerne l'adrenalina. Ad esempio, è noto che l'ipertensione arteriosa è collegata alle tensioni psichiche della vita moderna: ebbene, il legame fra le tensioni psichiche e l'ipertensione arteriosa passa proprio da qui, dai ripetuti bruschi adattamenti del sistema ormonale ipofisi-surrenali a modificazioni dell'ambiente percepite dal sistema nervoso; ogni volta che, dopo esserci spostati a sinistra per tentare un sorpasso, ci accorgiamo che sulla medesima corsia, in direzione opposta, sta venendo un'altra macchina, entrano in gioco i complessi meccanismi di regolazione che collegano il sistema nervoso, l'ipofisi, le surrenali; la guida dell'automobile è una delle cause più pericolose di questi adattamenti che non si ripetono senza lasciare il segno: proprio come, se si tira troppo un elastico, l'elasticità alla fin fine viene a perdersi. L'ipofisi oltre a essere in correlazione con la tiroide e con le surrenali che allargano la sua influenza a numerose e importanti funzioni organiche, secerne gli ormoni sessuali, dei quali vedremo l'importanza nel capitolo della riproduzione, ma secerne anche altri ormoni. e cioè l'ormone della crescita (senza il quale si verifica il nanismo ipofisario) e la prolattina, che nella specie umana presiede alla secrezione del latte e che in altre specie animali presiede a fenomeni molto più complessi, legati comunque sempre alla cura dei figli. Nei mammiferi la prolattina governa quei comportamenti di protezione che sono perfino commoventi quando li vediamo, per esempio, in una gatta che si prende cura dei suoi piccini ( FIGURA 5). FIGURA 5 Il regista della secrezione endocrina L ipotalamo dirige gran parte dell attività endocrina dell organismo. 1. Secerne l ormone antidiuretico (ADH) e l ossitocina, che vengono liberati dall ipofisi posteriore o neuroipofisi. 2. Esercita un controllo diretto sulla liberazione dell adrenalina e noradrenalina da parte della regione midollare delle ghiandole surrenali. 3. Libera ormoni a funzione regolatrice che stimolano o inibiscono la produzione di vari altri ormoni da parte dell ipofisi anteriore o adenoipofisi. Ma gli ormoni non sono prodotti soltanto dalle ghiandole specializzate che abbiamo qui passato in rassegna. Molti altri organi e tessuti presentano agglomerati di cellule o anche cellule isolate che secernono sostanze chimiche in risposta a stimoli specifici, che influiscono sull'attività di altri organi e altri tessuti e, pertanto, devono essere considerate ormoni (sono detti ormoni autocrini se agiscono sulla 8

cellula stessa che li ha prodotti, o ormoni paracrini se agiscono su cellule vicine, cioè dello stesso tessuto). Ad esempio, la secretina, che si produce nell'intestino e che stimola il pancreas a secernere gli enzimi digestivi, la renina a cui abbiamo già accennato ; ma anche la vitamina D (di cui abbiamo già discusso), che permette la deposizione di calcio nelle ossa e che viene considerata «vitamina» in quanto può venire assunta nell'alimentazione, ma dovrebbe essere considerata «ormone» in quanto in condizioni normali, cioè con una normale esposizione ai raggi ultravioletti, viene prodotta dai tessuti dell'organismo, anche se non sappiamo esattamente in quale sede. Ma le funzioni dell'organismo sono così complesse che probabilmente non conosciamo ancora tutti i «messaggi chimici» che vengono elaborati dalle singole parti dell'organismo e non conosciamo ancora tutte le modalità del loro coordinamento. Sappiamo, tuttavia, che c'è una connessione tra il sistema delle comunicazioni chimiche e quello delle comunicazioni nervose e cioè il sistema ipofisi-ipotalamo ( FIGURA 5 pagina precedente). Inoltre, da quel poco che abbiamo visto sin qui sulle connessioni tra il sistema nervoso e il sistema delle segnalazioni chimiche, o ormonali, abbiamo potuto renderci conto che i messaggeri chimici informano un organo della situazione esistente nell'organismo (per esempio: abbondanza o scarsità di glucosio), ma non possono portare informazioni circa ciò che avviene fuori dall'organismo, nell'ambiente esterno, o nel contatto tra l'organismo e l ambiente. Tuttavia, ogni volta che una ghiandola deve modificare la propria attività a causa di una situazione esterna (per esempio: deve aumentare la pressione arteriosa perché c'è pericolo e bisogna fuggire), il sistema delle segnalazioni chimiche non basta più: occorre l'informazione che proviene dal sistema nervoso, occorre cioè un raccordo fra il sistema delle comunicazioni chimiche e il sistema delle comunicazioni elettriche. 3. ANATOMIA E FISIOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO FIGURA 6 (A) Ghiandola esocrina (ghiandola sudoripara) che secerne prodotti in una cavità corporea oppure all esterno del corpo come in questo caso. (B) Ghiandola endocrina che secerne ormoni nella circolazione sanguigna. Le ghiandole sono ammassi di cellule epiteliali o neurosecretrici e vengono classificate in esocrine ed endocrine ( FIGURA 6 ). Le ghiandole esocrine secernono i loro prodotti in speciali dotti che sfociano direttamente all'esterno del corpo (per esempio, le ghiandole sudoripare o quelle mammarie) oppure all'interno di cavità corporee (come le ghiandole gastriche secernenti gli enzimi digestivi). Le ghiandole endocrine, invece, quali l'ipofisi e la tiroide, sono prive di dotti e riversano gli ormoni direttamente nel sangue; le principali ghiandole endocrine del corpo umano sono rappresentate nella TABELLA 2 pagina successiva. Le cellule comunicano tra loro per mezzo di messaggi chimici ed elettrici. I messaggi di natura chimica possono venire inviati: da una cellula a se stessa (comunicazione autocrina) e le sostanze possono essere dette: ormoni autocrini, o alle cellule adiacenti (comunicazione paracrina) per diffusione semplice e le sostanze possono essere dette: ormoni paracrini. Un esempio di ormone paracrino è l istamina, uno dei principali mediatori del processo infiammatorio (sistema immunitario) oppure utilizzando sistemi di secrezione specializzati, come le sinapsi (comunicazione nervosa), oppure ancora rilasciando sostanze nel sangue (comunicazione endocrina). 9

Una molecola portatrice di informazione che viene rilasciata nel sangue si definisce ormone, quindi si dovrebbe parlare di ormoni solo nell ultimo caso considerato ( FIGURA 8). A livello delle ghiandole endocrine, i capillari sanguigni presentano tipiche fenestrature, che consentono il passaggio di molecole di medie dimensioni, tra cui appunto gli ormoni stessi. FIGURA 8 (A) La maggior parte degli ormoni viene distribuita nell organismo dal sistema circolatorio. (B) La secrezione autocrina produce ormoni che hanno per bersaglio la stessa cellula che li ha rilasciati; mentre quella paracrina produce ormoni che stimolano cellule vicine. Le cellule che secernono gli ormoni sono dette cellule endocrine, mentre le cellule che possiedono i recettori per tali ormoni sono dette cellule bersaglio. Gli ormoni vengono secreti nei liquidi extracellulari e poi diffondono nel circolo sanguigno che li distribuisce in tutti i distretti dell organismo; in tal modo possono attivare anche cellule bersaglio lontane dalla sede di rilascio (FIGURA 8 A). Essi inoltre possono agire in piccole quantità perché entrano solo nelle cellule bersaglio. Gli ormoni sono sostanze estremamente attive anche in minime quantità: è stato calcolato, per esempio, che la concentrazione di adrenalina normalmente presente nella corrente sanguigna corrisponde a quella che si avrebbe mettendo 8 millilitri (un cucchiaino da tè) di una certa sostanza in un lago profondo 2 metri e largo 100 metri. Vista la loro efficacia a dosaggi minimi, gli ormoni sono sottoposti a un rigoroso controllo affinché la loro quantità nel sangue sia dosata esattamente in ogni istante. Un esempio di questo controllo è la regolazione della produzione ormonale, che avviene, con pochissime eccezioni, tramite sistemi a feedback negativo ( FIGURE 3 e 4 pagine 5 e 7). In questo tipo di meccanismo, all'aumentare della concentrazione del prodotto finale del processo metabolico stimolato dall'ormone, si ha I'inibizione del rilascio dell'ormone stesso. Un altro aspetto ugualmente importante consiste nella rapida demolizione degli ormoni dopo che hanno interagito con le cellule bersaglio, per evitare che continuino ad agire anche dopo I'arresto della stimolazione. Tabella 2 La TABELLA 2 riassume le principali ghiandole endocrine che saranno studiate in questo capitolo. Le molecole con funzione ormonale nota sono ormai decine, ma le categorie a cui appartengono sono fondamentalmente tre: peptidi/proteine, steroidi, derivati degli aminoacidi. A seconda della sua natura, un ormone avrà particolari modalità di produzione, emivita plasmatica e meccanismo d'azione (lo vedremo nei paragrafi terminali). 10

SCHEDA 1 : I FEROMONI Esistono alcuni ormoni, chiamati feromoni, che vengono liberati all'esterno del corpo per comunicare informazioni a individui della stessa specie. Esempi di feromoni sono quelli usati come richiamo da parte delle femmine di diversi mammiferi nel periodo degli accoppiamenti; molte di esse, per esempio, segnalano ai maschi il proprio periodo di «recettività», che corrisponde al momento di maturazione degli ovuli, con dei segnali olfattivi emessi tramite secrezioni vaginali ; questo periodo fecondo viene chiamato estro. Altri feromoni vengono utilizzati per circoscrivere un territorio. Nel periodo degli accoppiamenti, i cervi racchiudono le femmine del proprio harem: un invisibile recinto i cui confini vengono tracciati sfregando sugli alberi una ghiandola situata vicino all'attaccatura delle corna, che rilascia sostanze odorose; se un maschio della stessa specie avverte questo segnale sa che, varcando questo confine, entra in un territorio non suo. Questo comportamento equivale a una dichiarazione di guerra e, infatti, quando un maschio vede varcato il proprio recinto olfattivo, scatena la sua aggressività. I lupi invece utilizzano i feromoni contenuti nell'urina. Spargendo urina intorno al proprio territorio di caccia, essi definiscono la zona di competenza esclusiva del branco e i lupi di altri gruppi sociali si tengono a distanza per non essere aggrediti. I cani domestici hanno conservato questo comportamento urinando sopra I'urina di altri cani; in questo modo, segnalano che quello intorno all'abitazione è il proprio esclusivo territorio e non del cane che era passato prima. Recentemente, gli scienziati hanno cercato di scoprire se anche noi umani comunichiamo attraverso i feromoni; alcuni sostengono che nel nostro sudore siano contenute molecole di richiamo sessuale, ma i risultati di questi studi non sono ancora stati definitivamente confermati. 4. L IPOFISI L ipofisi (o ghiandola pituitaria) è una piccola ghiandola localizzata alla base del cranio sotto un importantissimo centro encefalico, I'ipotalamo, da cui essa viene controllata attraverso un sottile peduncolo riccamente vascolarizzato e contenente moltissime fibre nervose ( FIGURA 5 pagina 8). L ipofisi ha un volume di circa 1 cm 3, pesa circa 1 grammo e svolge un ruolo regolatore fondamentale nei confronti di altre ghiandole endocrine; l'ipofisi, infatti, è la fonte di ormoni che stimolano gli organi riproduttori, la corticale surrenale e la tiroide. Questa ghiandola è costituita da tre parti: un lobo anteriore o adenoipofisi, un lobo intermedio e un lobo posteriore o neuroipofisi; queste tre regioni hanno funzioni completamente diverse. Le cellule dell adenoipofisi anteriore (adenoipofisi) sintetizzano quattro tropine che controllano il funzionamento di altre ghiandole endocrine; nell adenoipofisi sono prodotti anche altri ormoni. Le cellule ipofisarie vengono a loro volta influenzate dai neurormoni ipotalamici, detti fattori di rilascio e/o di inibizione, distribuiti da specifici vasi sanguigni ( FIGURA 9). FIGURA 9 Il lobo anteriore dell'ipofisi produce almeno sei ormoni differenti 11

Uno di questi è l'ormone della crescita (STH o GH, growth ormone), detto anche somatotropina, che stimola la sintesi proteica e la crescita delle ossa. Come è accaduto per quasi tutti gli ormoni, anche I'ormone della crescita è stato studiato in base agli effetti provocati da una sua quantità in difetto o in eccesso. Per esempio, se viene prodotto poco ormone della crescita durante I'infanzia, si ha una condizione di nanismo, il cosiddetto nanismo ipofisario,mentre, se ne viene prodotto troppo, si ha una forma di gigantismo; gran parte dei giocatori di basket, che raggiungono spesso un'altezza di 2,30 metri pur avendo genitori di statura normale, è stata colpita da tale disfunzione durante la fase della crescita. Un'eccessiva produzione di somatotropina nell'adulto non causa il gigantismo, dal momento che la crescita delle ossa lunghe è cessata, ma provoca l'acromegalia, cioè un aumento nella grandezza delle mascelle, delle mani e dei piedi, strutture corporee i cui tessuti negli adulti sono ancora sensibili agli effetti dell'ormone. L ormone della crescita influisce anche sul metabolismo del glucosio, inibendone I'assorbimento e I'ossidazione da parte di alcuni tipi di cellule; inoltre, stimola la scissione degli acidi grassi, e in questo modo riduce il fabbisogno di glucosio. Questo ormone viene oggi prodotto mediante le tecniche del DNA ricombinante, con conseguente aumento delle possibili applicazioni mediche, limitate però finora solo ai paesi industrializzati. La prolattina, anch'essa secreta dall adenoipofisi, stimola la secrezione di latte nei mammiferi dopo il parto. Il suo rilascio è controllato da un ormone inibitorio prodotto dall'ipotalamo. Per tutto il tempo dell'allattamento, gli impulsi nervosi prodotti sui capezzoli dalla suzione sono trasmessi all'ipotalamo che, di conseguenza, diminuisce la produzione dell'ormone inibitorio della prolattina. L ipofisi quindi libera prolattina che, a sua volta, agisce sulle ghiandole mammarie per favorire la produzione di latte. Quando cala o cessa la suzione, la sintesi e la liberazione di prolattina diminuiscono, e anche la produzione di latte cessa. In questo modo, la domanda regola I'offerta in maniera tale che, per esempio, una donna possa allattare un solo bambino o più gemelli producendo la giusta quantità di latte. Altri quattro ormoni secreti dall'adenoipofisi sono detti ormoni tropici, cioè ormoni che agiscono su altre ghiandole endocrine di cui regolano la secrezione. Uno di questi ormoni tropici è I'ormone stimolante la tiroide, o tireotropina (TSH); il TSH stimola le cellule della tiroide ad aumentare la produzione e la liberazione degli ormoni tiroidei: la tiroxina e la triiodotironina. In un circuito a feedback negativo cui partecipano sia I'ipofisi sia l'ipotalamo, un aumento della concentrazione di tiroxina inibisce un'ulteriore secrezione di TSH da parte dell'ipofisi. L ormone adrenocorticotropo (ACTH) ha un modello di regolazione simile al precedente, ma relativo alla produzione di cortisolo, uno degli ormoni secreti dalla corticale surrenale (la regione più esterna della ghiandola surrenale). Gli altri due ormoni tropici prodotti dall'adenoipofisi sono le gonadotropine, ormoni che, come vedremo agiscono sulle gonadi (testicoli e ovaie), gli organi in cui avviene la produzione dei gameti; questi ormoni sono I'FSH (follicolo stimolante) e I'LH (luteinizzante). L adenoipofisi produce anche particolari ormoni detti endorfine. Queste sostanze vengono definite «oppiacei naturali» perché, come I'oppio, agiscono a livello del sistema nervoso centrale interferendo con la sensazione del dolore. Sembra che le endorfine entrino in circolo, procurando una sensazione di estremo benessere, in specifiche situazioni quali I'orgasmo sessuale, I'ascolto della musica che si predilige o l'assunzione di cibi particolarmente graditi, ma anche come conseguenza di attività fisica; è infatti noto a molti sportivi che dopo un allenamento si prova, nonostante la stanchezza, una sensazione di appagamento e benessere. La neuroipofisi svolge, invece, la funzione di deposito per due ormoni che vengono prodotti dall'ipotalamo, l'ossitocina e l'ormone antidiuretico (ADH). L ossitocina favorisce il parto accelerando le contrazioni uterine durante il travaglio, contrazioni che permettono inoltre all'utero di riassumere la forma e le dimensioni originarie dopo il parto. L ossitocina è anche responsabile della fuoriuscita del latte dalle cellule in cui viene sintetizzato: attraverso i dotti che portano al capezzolo, il latte diventa disponibile per il neonato. Un aspetto interessante della relazione tra 12

il sistema nervoso e quello endocrino è che nelle madri la secrezione di ossitocina aumenta spesso come conseguenza del pianto del neonato. L ormone ADH fa diminuire I'escrezione di acqua da parte dei reni. L ADH è chiamato anche vasopressina perché fa aumentare la pressione sanguigna in risposta a certe circostanze particolari come, per esempio, la perdita di sangue a causa di una grave emorragia. (NOTA: In molti vertebrati il lobo intermedio dell'ipofisi è la fonte dell'ormone che stimola i melanociti (MSH); nei rettili e negli anfibi quest'ormone provoca i cambiamenti di colore funzionali al mimetismo, ai segnali di aggressività o al corteggiamento; quindi tutti segnali particolarmente importanti nella comunicazione animale.) 5. L IPOTALAMO Appena sopra all'ipofisi c'è un'area dell'encefalo, chiamata ipotalamo, estremamente importante per le numerose funzioni che svolge. Oltre all'ossitocina e all'ormone antidiuretico che, come abbiamo appena visto, sono immagazzinati nel lobo posteriore dell'ipofisi, l'ipotalamo sintetizza una decina di fattori di rilascio (RH, dall'inglese Releasing Hormones) che agiscono stimolando o inibendo la secrezione di ormoni da parte dell'adenoipofisi; i fattori di rilascio sono piccoli peptidi costituiti da almeno tre amminoacidi. Prodotti dalle cellule neurosecretrici dell'ipotalamo, essi percorrono una distanza di appena qualche millimetro fino all ipofisi e sembra che non entrino mai nella circolazione sanguigna generale, ma che affrontino questo breve tragitto tramite un particolare sistema di capillari ( FIGURA 9 pagina 10). La FIGURA 10, mette in evidenza la relazione tra ipotalamo e ipofisi; come potete vedere, I'ipotalamo controlla la secrezione ipofisaria degli ormoni tropici e questi, a loro volta, stimolano le secrezioni di ormoni da parte della tiroide, della corticale surrenale e delle gonadi. Quando nel sangue aumenta la concentrazione degli ormoni prodotti da queste ghiandole bersaglio, I'ipotalamo riduce la sua produzione dei fattori di rilascio, I'ipofisi diminuisce la sua produzione ormonale e, di conseguenza, rallenta anche la produzione di ormoni da parte delle ghiandole bersaglio. L ipotalamo, inoltre, riceve informazioni da molte altre aree del cervello e, quindi, la produzione ormonale è regolata in relazione ai cambiamenti dell'ambiente interno ed esterno. FIGURA 10 Regolazione a feedback negativo che coinvolge ipofisi, ipotalamo, tiroide, corticale surrenale e gonadi. 6. LA TIROIDE E LE PARATIROIDI FIGURA 12 Gli ormoni T 3 e T 4. La triiodotironina (chiamata anche T 3 ) e la tetraiodotironina (chiamata anche tiroxina o T 4 ) sono due ormoni tiroidei che differiscono soltanto per un atomo di iodio I tireociti, producono il cosiddetto ormone tiroideo (TH), che è in realtà una miscela di due molecole: la tiroxina (T 4 ) contiene quattro atomi di iodio, mentre la triiodotironina (T 3 ) ne contiene tre; entrambi questi ormoni agiscono sugli organi bersaglio accelerando la velocità della respirazione cellulare. 13

Le cellule C secernono il terzo ormone, la calcitonina, che regola, assieme all'ormone secreto delle ghiandole paratiroidi, il metabolismo del calcio (Ca 2+ ). La calcitonina ha il compito di far diminuire la concentrazione di ioni calcio nel sangue; a tale scopo, stimola I'assorbimento del calcio da parte delle ossa e inibisce sia I'assimilazione a livello intestinale degli ioni calcio provenienti dagli alimenti sia il loro riassorbimento da parte dei reni ( FIGURA 3 pagina 5). FIGURA 11 Posizione della tiroide e delle paratiroidi La tiroide è una ghiandola endocrina, a forma di farfalla, posta alla base del collo davanti alla trachea. È formata da strutture sferoidali cave dette follicoli entro i quali è contenuta una sostanza chiamata colloide. Nelle pareti dei follicoli sono presenti due tipi di cellule che producono due tipi di ormoni sotto I'influenza dell'ormone ipofisario TSH (tireotropina). Le quattro ghiandole paratiroidi sono le ghiandole endocrine più piccole oggi conosciute (pochi millimetri di diametro) e sono inserite nel tessuto della tiroide (FIGURA 11). Esse producono I'ormone paratiroideo (PTH), detto anche paratormone, che agisce in contrapposizione alla calcitonina in quanto aumenta in vari modi la concentrazione degli ioni calcio nel sangue; per esempio, stimola il tessuto osseo a liberare il calcio nella corrente sanguigna e favorisce I'assorbimento degli ioni calcio dall'intestino ( FIGURA 3 pagina 5). ALCUNE DISFUNZIONI DELLA TIROIDE La condizione in cui la ghiandola tiroide funziona in eccesso, rilasciando quantità troppo elevate di ormoni tiroidei nell'organismo, viene definita ipertiroidismo; questa disfunzione provoca un ingrossamento della tiroide, nervosismo, insonnia, eccitabilità, iperattività, aumento del battito cardiaco e della pressione del sangue, intolleranza al caldo, eccessiva sudorazione, aumento dell'appetito ma perdita di peso, esoftalmo (occhi sporgenti), tremori e ginecomastia (gonfiore della ghiandola mammaria) nel maschio. Le cause dell ipertiroidismo possono essere varie come, per esempio, la formazione di noduli, l'infiammazione della tiroide (tiroidite) o anche la secrezione da parte di cellule tumorali di sostanze simili all'ormone TSH che stimolano la tiroide in eccesso. L ipertiroidismo si cura generalmente con farmaci che inibiscono I'attività della tiroide o, se necessario, con I'asportazione chirurgica di parte della ghiandola iperattiva. Se, al contrario, la tiroide non funziona o funziona poco e non produce sufficienti quantità di ormoni tiroidei, si ha I'ipotiroidismo. Questa patologia provoca un rallentamento del metabolismo e, soprattutto se insorge durante I'infanzia, influisce sullo sviluppo, particolarmente delle cellule cerebrali; se non curato in tempo, l ipotiroidismo può portare a deficienza mentale permanente (cretinismo), a difetti dell'udito e della parola, e a disordini della stazione eretta e dell'andatura, nonché a obesità o a nanismo. La produzione di ormoni tiroidei in quantità ridotta costringe l'ipofisi a produrre maggiori quantità 14

dell'ormone TSH al fine di stimolare la tiroide a lavorare di più. Tale richiesta di lavoro supplementare può far crescere la tiroide, determinando un ingrossamento della ghiandola detto gozzo. Negli adulti una forma di ipotiroidismo può derivare da una malattia autoimmune, la tiroidite di Hashimoto, che insorge quando il sistema immunitario produce anticorpi che distruggono la tiroide. Gli effetti di questa forma di ipotiroidismo sono i cambiamenti d'umore, i vuoti di memoria, l'intolleranza al freddo e la mancanza di energia. La cura per I'ipotiroidismo consiste in genere nella somministrazione di farmaci contenenti un ormone sintetico, la levotiroxina sodica, che generalmente viene assunto dal paziente per il resto della sua vita. (NOTA: l ipotiroidismo può sorgere anche inseguito a una carenza alimentare di iodio; oggi questa grave patologia si riscontra in paesi sottosviluppati quali lo Zaire, il Nepal e la Nuova Guinea, ma può essere prevenuta grazie all'utilizzo sistematico di sale iodato, promosso anche del Ministero della Salute italiano.) 7. LE GHIANDOLE SURRENALI Le ghiandole surrenali sono situate sopra ai due reni e sono entrambe formate da due porzioni che secernono ormoni differenti: la porzione più esterna, chiamata corticale surrenale, è la fonte di numerosi ormoni steroidei, mentre la midollare surrenale, che costituisce la porzione centrale della ghiandola, è un agglomerato di cellule neurosecretrici che liberano nella corrente sanguigna una classe di composti chiamati catecolamine ( FIGURA 13). FIGURA 13 La ghiandola surrenale. Le ghiandole surrenali sono situate sopra i reni e sono costituite da due porzioni: una più esterna, la corticale, e una più profonda, la midollare. Le due porzioni del surrene producono ormoni diversi. Le cellule della corteccia surrenale utilizzano il colesterolo come molecola di partenza per produrre tre diverse classi di ormoni steroidei: i glicocorticoidi, i mineralcorticoidi e una modesta quantità di steroidi sessuali, in quanto la maggior parte è sintetizzata dalle gonadi ( FIGURA 14 pagina seguente). Un importante ormone prodotto dalla corticale surrenale è il cortisolo che, insieme ad altri ormoni simili (per esempio il cortisone), appartiene al gruppo dei glicocorticoidi.tali sostanze promuovono la formazione di glucosio a partire dalle proteine e dai grassi e, quando occorre, ne riducono l'utilizzo da parte di molte cellule, con I'importante eccezione delle cellule del cervello e del cuore; in tal modo, i glicocorticoidi favoriscono, in caso di carenze energetiche, le attività di questi due organi vitali a spese di altre funzioni del corpo. La produzione di cortisolo aumenta in caso di stress, come quando si gareggia in competizioni sportive o ci si prepara a sostenere un esame a scuola (V. pag. 7). Il cortisolo e gli altri glicocorticoidi sopprimono le risposte infiammatorie e immunitarie: grazie alle loro proprietà immunodepressive, questi ormoni sono talvolta impiegati nel trattamento di malattie autoimmuni, come le artriti reumatoidi, e di gravi reazioni allergiche, oppure nella prevenzione del rigetto degli organi trapiantati. Il secondo gruppo di ormoni steroidei secreti dalla porzione corticale comprende l'aldosterone, che è coinvolto nella regolazione delle concentrazioni ioniche, soprattutto degli ioni sodio e potassio. Un aumento della secrezione di aldosterone determina, a livello renale, un maggior riassorbimento degli ioni 15

sodio dal tubulo distale e dal dotto collettore del nefrone. Viceversa, una carenza di aldosterone provoca non solo una eccessiva eliminazione di ioni sodio dal corpo attraverso I'urina, ma anche una conseguente perdita di acqua che induce, a sua volta, una riduzione della pressione sanguigna. La corticale surrenale produce anche ormoni sessuali maschili e femminili sia negli uomini sia nelle donne, ma solo in modesta quantità, in quanto la maggior parte è sintetizzata dalle gonadi. FIGURA 14 Gli ormoni derivati dal colesterolo. I gruppi chimici connessi al nucleo comune a tutti gli steroli conferiscono proprietà differenti ai diversi ormoni corticosteroidi. Nella figura sono mostrati esempi strutturali di ognuna delle tre classi in cui sono suddivisi questi ormoni. La midollare surrenale, invece, produce le catecolamine, tra cui la dopamina, l'adrenalina e la noradrenalina. La dopamina è un mediatore chimico implicato nella trasmissione dell'impulso nervoso nelle sinapsi del sistema nervoso centrale, mentre I'adrenalina e la noradrenalina (note anche come epinefrina e norepinefrina) agiscono sia come ormoni sia come neurotrasmettitori allo scopo, per esempio, di accelerare e potenziare il battito cardiaco, aumentare la pressione sanguigna, stimolare la respirazione e dilatare le vie respiratorie; il risultato di tutte queste risposte è una rapida reazione dell'organismo tipica delle situazioni di pericolo. Inoltre, queste catecolamine aumentano la concentrazione di glucosio ematico stimolando I'attività dell'enzima che scinde il glicogeno. 8. IL PANCREAS FIGURA 15 (A) Il pancreas è una grande ghiandola posta sotto il diaframma e annessa all intestino tenue. (B) Sezione di tessuto pancreatico: isola di Langerhans (in blu, al centro) circondata da tessuto esocrino, colorato in rosso, che produce enzimi digestivi per la scissione dell amido e dei grassi. Il pancreas è una ghiandola sia endocrina sia esocrina ( FIGURA 15). La parte endocrina del pancreas è costituita soprattutto da due differenti tipi di cellule, dette cellule alfa e cellule beta, riunite in isole completamente circondate dalla parte esocrina; le isole di Langerhans producono insulina e glucagone, due ormoni coinvolti nella regolazione del metabolismo del glucosio ( FIGURA 15-B). L insulina è secreta dalle cellule beta in risposta all'aumento della concentrazione di glucosio (glicemia) o di amminoacidi nel sangue che avviene normalmente dopo un pasto; essa abbassa la concentrazione di zucchero ematico favorendo sia I'assorbimento del glucosio da parte delle cellule sia la sua conversione in glicogeno, nel fegato, e in grassi, nelle cellule adipose. Il glucagone, prodotto dalle cellule alfa delle isole di Langerhans, determina viceversa un aumento dello zucchero nel sangue, in quanto stimola nel fegato la scissione del glicogeno in glucosio e anche la scissione dei grassi e delle proteine. A questo punto possiamo renderci conto del fatto che almeno sei ormoni differenti sono coinvolti nella regolazione del glucosio ematico: l'ormone della crescita, il cortisolo, I'adrenalina, la noradrenalina, I'insulina e il glucagone. La molteplicità dei meccanismi che regolano i livelli di glucosio ematico (V. FIGURA 16, pagina successiva), assicura la costante presenza di questo zucchero nelle cellule cerebrali. 16

Queste, a differenza delle altre cellule corporee che possono ottenere energia dalla scissione di amminoacidi e di acidi grassi, possono normalmente utilizzare solo il glucosio come fonte di energia, per cui risentono immediatamente di un abbassamento del suo livello nel sangue. 17 FIGURA 16 (A) Quando nel sangue si abbassa la concentrazione di glucosio, il pancreas libera glucagone che, tramite la scissione (mediante idrolisi) del glicogeno, fa aumentare la glicemia. (B) Se la glicemia è alta, il pancreas libera insulina, che favorisce sia l assorbimento di glucosio da parte delle cellule sia la sua conversione in glicogeno nel fegato. (C) In situazioni di stress, l ormone ACTH, prodotto dall adenoipofisi, stimola la corticale surrenale che libera cortisolo, con conseguente aumento del glucosio ematico; contemporaneamente, la midollare del surrene, stimolata dal sistema nervoso, libera adrenalina e noradrenalina che fanno aumentare a loro volta la glicemia. Il pancreas possiede anche cellule delta che producono somatostatina, un ormone che, tra le numerose funzioni, ha anche quella di inibire la secrezione della somatotropina e della prolattina. Questa proprietà ha reso la somatostatina particolarmente adatta a contrastare i pericolosi effetti indotti da una iperproduzione dell'ormone della crescita che provoca, come abbiamo visto, acromegalia in età adulta e gigantismo durante I'infanzia. La somatostatina ha il compito anche di inibire la secrezione di altri ormoni come il glucagone, l insulina, la renina, gli ormoni tiroidei e il cortisolo. 9. IL DIABETE Esistono diverse forme di diabete. Il diabete insipido (così chiamato perché l'urina, prodotta ed escreta in gran quantità, è poco concentrata e quindi «insapore») è dovuto a una alterazione della produzione, della secrezione o dei meccanismi di funzionamento dell'ormone ADH, I'ormone antidiuretico. Il diabete mellito, cioè «dolce», è caratterizzato invece dalla presenza di glucosio nelle urine; questa patologia è determinata dalla parziale o totale assenza di insulina nel sangue oppure dalla diminuzione dei suoi recettori sulle membrane delle cellule bersaglio. Negli individui affetti da diabete mellito aumenta notevolmente la concentrazione di glucosio ematico a causa del limitato utilizzo di glucosio da parte delle cellule e della scissione del glicogeno epatico e muscolare in glucosio. Esistono diversi tipi di diabete mellito, i più diffusi dei quali sono il tipo I e il tipo II. Il diabete insulinodipendente, o di tipo I, viene chiamato anche diabete giovanile poiché insorge, in genere, tra i primi mesi di vita e i 18 anni di età. Questo tipo di diabete è spesso ereditario ed è di solito causato da un meccanismo autoimmune in quanto le cellule preposte alla difesa dell'organismo non riconoscono le cellule beta del pancreas, che producono insulina, e le distruggono; i soggetti malati devono quindi iniettarsi insulina più volte al giorno. Il diabete di tipo II insorge in età matura e deriva più spesso da una diminuzione del numero dei recettori per l insulina piuttosto che da una reale insufficienza di insulina. Anche il diabete di tipo II può avere una componente ereditaria, ma la sua insorgenza è favorita soprattutto da un'alimentazione squilibrata (per esempio, ricca di grassi saturi e di superalcolici, ma povera di fibre e vitamine) nonché da una vita sedentaria e dall'abitudine al fumo. Questo tipo di diabete può essere curato con una dieta corretta, con il cambiamento delle abitudini di vita e con farmaci non insulinici. 10. LA GHIANDOLA PINEALE Si pensa che le variazioni di melatonina, probabilmente influenzate dalla luce, regolino anche i ritmi del sonno e della veglia; infatti, un aumento della concentrazione di questo ormone migliora la qualità del

sonno, placa tensioni e stress e induce rilassamento. La produzione notturna di melatonina varia nell'arco della vita: è massima fra i 6 e i l2 anni, diminuisce durante la pubertà per non contrastare la produzione degli ormoni sessuali prodotti dalle gonadi, e scompare in tarda età. La melatonina viene oggi utilizzata come farmaco contro i disturbi del sonno. Oltre all'alternarsi regolare di sonno e veglia anche molte altre funzioni fisiologiche come, per esempio, la respirazione, la frequenza cardiaca, I'escrezione urinaria di potassio, calcio e sodio e la secrezione di certi ormoni, mostrano variazioni giornaliere regolate da una sorta di orologio biologico; queste modificazioni cicliche sono dette ritmi circadiani. FIGURA 17 Posizione della ghiandola pineale nel cervello. La ghiandola pineale, o epifisi, è una piccola struttura situata al centro del cervello che secerne I'ormone melatonina. Negli esseri umani questo ormone sembra sfavorire la maturazione sessuale per cui, in età giovanile, la sua produzione diminuisce; i tumori alla ghiandola pineale sono stati messi in relazione con una pubertà precoce. In molti animali, tra cui gli esseri umani, la produzione di melatonina aumenta bruscamente di notte (nell'uomo la secrezione è massima tra le 2 e le 4 del mattino) e diminuisce rapidamente durante il giorno. 11. LE GONADI PRODUCONO STEROIDI SESSUALI Le gonadi (i testicoli nel maschio e le ovaie nella femmina) non sono solo gli organi in cui avviene la maturazione degli spermatozoi e degli ovociti, ma sono anche la sede in cui vengono sintetizzati gli ormoni sessuali. Il controllo della produzione di questo ormoni è molto complesso e coinvolge fattori di rilascio ipotalamici e due ormoni secreti dall adenoipofisi: FSH e LH. Pur essendo simili dal punto di vista chimico, gli ormoni sessuali agiscono diversamente nel maschio e nella femmina. GLI ORMONI MASCHILI FIGURA 18 Sezione di testicolo in cui sono visibili i tubuli seminiferi, e epididimo. Oltre a produrre spermatozoi, i testicoli sono anche la principale fonte di ormoni maschili (gli androgeni). Il principale androgeno, il testosterone, è un ormone steroideo necessario per la formazione degli spermatozoi ed è prodotto essenzialmente dalle cellule interstiziali, che si trovano intorno ai tubuli seminiferi dei testicoli. Altri androgeni sono prodotti nella corteccia surrenale. Gli androgeni, prodotti nelle prime fasi dello sviluppo embrionale, hanno I'importante funzione di guidare lo sviluppo del feto maschile in modo che diventi un maschio e non una femmina. Dopo la nascita, la produzione di androgeni continua a un livello molto basso fino all'adolescenza, periodo in cui vi è un forte aumento di testosterone che dà luogo alla produzione di sperma e alla maturazione del pene e dei testicoli. Il testosterone ha effetti anche su altre parti del corpo non direttamente interessate alla riproduzione; questi effetti comprendono l'accrescimento della laringe, con un conseguente abbassamento della voce, lo 18

sviluppo dello scheletro e dei muscoli e una caratteristica distribuzione dei peli sul corpo. Gli androgeni stimolano la biosintesi di proteine e quindi di tessuto muscolare, e stimolano anche le ghiandole sudoripare le cui secrezioni attraggono batteri producendo, dopo la pubertà, il caratteristico odore associato al sudore. Gli androgeni possono causare anche I'iperattività delle ghiandole sebacee della pelle, provocando I'acne. Tutte queste caratteristiche, associate agli ormoni sessuali, sono dette caratteri sessuali secondari, mentre i caratteri sessuali primari sono gli organi riproduttori, già presenti al momento della nascita. REGOLAZIONE DELLA PRODUZIONE DI ORMONI FIGURA 19 Schema riassuntivo dei meccanismi a feedback negativo che regolano la produzione di ormoni nei testicoli. I testicoli sono sotto I'influenza anche di un secondo ormone ipofisario, I'ormone follicolo stimolante (FSH), che agisce sulle cellule del Sertoli dei testicoli e, attraverso esse, regola la produzione di spermatozoi. Tra i fattori coinvolti nel controllo della sintesi dell'fsh vi è un ormone proteico, chiamato inibina, che è secreto dalle stesse cellule del Sertoli e ha il compito di inibire la produzione di FSH, anch'esso con un meccanismo a feedback negativo. Infatti, se il livello di testosterone e di spermatozoi prodotti è alto, entra in azione I'inibina che, abbassando il livello ematico di FSH, fa diminuire la sintesi di testosterone nei testicoli; se, invece, il livello di testosterone è basso, non viene prodotta inibina e aumenta la secrezione di FSH, con conseguente rilascio di testosterone. La produzione di testosterone è regolata da un sistema a feedback negativo che interessa, tra le altre componenti, un ormone gonadotropo detto ormone luteinizzante (LH). L LH è secreto dall'ipofisi sotto l'influenza del fattore di rilascio delle gonadotropine (GnRH), un ormone ipotalamico, ed è trasportato dal sangue verso i tessuti interstiziali dei testicoli, dove stimola la produzione di testosterone. A mano a mano che nel sangue aumenta il livello di testosterone, rallenta la produzione di LH da parte dell'ipofisi ( FIGURA 19). A differenza di molti altri animali, in cui la produzione di testosterone varia a seconda delle stagioni ed è stimolata da cambiamenti di temperatura e di illuminazione o da altri fattori ambientali, nell'uomo la produzione di questo ormone è abbastanza costante, ma può variare per esempio in rapporto alle situazioni emotive. Uno studio compiuto sui militari arruolati durante la guerra in Vietnam indicava che i livelli di testosterone nei soldati che partecipavano direttamente ai combattimenti erano notevolmente più bassi rispetto a quelli osservati negli uomini impegnati dietro le prime linee. GLI STEROIDI ANABOLIZZANTI La produzione di testosterone è influenzata anche da composti noti come steroidi anabolizzanti, farmaci somministrati dai medici nei casi di pubertà ritardata e testicoli sottosviluppati; questi steroidi, però, vengono a volte assunti dagli sportivi oppure consigliati nelle palestre in quanto stimolano notevolmente la biosintesi delle proteine e la costruzione di tessuto muscolare. 19

A causa della loro somiglianza chimica col testosterone, gli steroidi anabolizzanti agiscono come inibitori della produzione di tale ormone. Negli uomini adulti il loro utilizzo può ridurre i livelli di testosterone perfino dell'85%, provocando la riduzione dei testicoli e anche la crescita del seno. Un uso prolungato di queste sostanze a favore del potenziamento muscolare produce un significativo aumento di disturbi ai reni e al fegato, di cardiopatie e di tumori, inoltre sono stati registrati molti casi di modificazione del comportamento con un forte aumento dell'aggressività. Nelle donne la somministrazione di farmaci simili al testosterone provoca un aumento significativo della barba e dei peli sul corpo, la mascolinizzazione irreversibile della voce, sterilità per atrofia delle ovaie e assenza del ciclo mestruale. SCHEDA 32.1 IL DIMORFISMO SESSUALE Anche in molti animali il testosterone è responsabile di quei caratteri sessuali secondari che determinano le differenze anatomiche, o dimorfismo sessuale, tra maschi e femmine. Sono esempi di dimorfismo i palchi delle renne, la criniera del leone, le dimensioni dell'elefante di mare, la cresta e gli speroni del gallo e il piumaggio vivace di molti uccelli maschi, come il pavone, il fagiano o I'uccello del paradiso. Gli animali che presentano dimorfismo sessuale sono in genere poligami, cioè non formano coppie fisse, ma si accoppiano con diversi partner. Invece, gli animali che non presentano dimorfismo sessuale, come le oche selvatiche oppure i gabbiani, sono monogami, a volte per tutta la vita; le oche selvatiche, per esempio, non si accoppiano più perfino in caso di morte del partner. Il testosterone è responsabile anche di molti modelli comportamentali, come il frequente orinare dei cani, le danze di corteggiamento di alcuni uccelli e le varie forme di aggressività verso altri maschi riscontrate in numerose specie di vertebrati. In molte società animali, tra cui quelle dei lupi e dei cani selvatici delle pianure africane, i maschi socialmente inferiori, probabilmente a causa di una produzione ridotta di testosterone, possono non diventare mai sessualmente maturi. ORMONI E CICLO NELLA DONNA La mestruazione rappresenta la ciclica, all'incirca mensile, eliminazione per via vaginale dell'endotelio desquamato che si ripete per tutta la vita riproduttiva di una donna; il flusso ematico viene definito mestruazione o flusso mestruale. FIGURA 20 Schema che illustra gli eventi che si verificano durante il ciclo mestruale. Ognuno dei cinque schemi fa riferimento alla scala temporale posta in basso, che va dal primo giorno del ciclo al quinto del ciclo successivo. Il ciclo mestruale ( FIGURA 20) ha una durata di circa 28 giorni e corrisponde alla complessa serie di eventi che ha luogo tra I'inizio di una mestruazione e I'inizio di quella successiva. Tra gli ormoni che partecipano al complesso sistema a feedback che regola il ciclo mestruale vi sono gli estrogeni e il progesterone (ormoni ovarici), le gonadotropine ipofisarie FSH e LH, e il fattore di rilascio delle gonadotropine (GnRH) prodotto dall'ipotalamo. 20