ALLEGATO I ELENCO DEI NOMI DI FANTASIA, DELLA FORMA FARMACEUTICA, DEL DOSAGGIO, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE DEI MEDICINALI, DEL RICHIEDENTE E DEL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO NEGLI STATI MEMBRI 1
Stato Membro Titolare dell autorizzazione all immissione in commercio Richiedente Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Contenuto (concentrazione) PAESI BASSI GUERBET ARTIREM 0,0025 mmol/ml Soluzione iniettabile Uso intrarticolare 0,0025 mmol/ml GERMANIA GUERBET ARTIREM 0,0025 mmol/ml Soluzione iniettabile Uso intrarticolare 0,0025 mmol/ml 2
ALLEGATO II CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DELLA MODIFICA DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRESENTATI DALL EMEA 3
CONCLUSIONI SCIENTIFICHE SINTESI GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI ARTIREM (vedi allegato I) L artrografia con contrasto che fa affidamento sulla risonanza magnetica (RM) viene eseguita iniettando i mezzi di contrasto per via intravenosa (artro-rm indiretta) o direttamente nell articolazione (artro-rm diretta). Mezzi di contrasto come Gd-DTPA (Magnevist) e Gd-DOTA (DOTAREM) sono stati approvati per l impiego intravenoso alla concentrazione di 0,5 M alla fine degli anni 1980. Nell Unione europea DOTAREM è autorizzato in Austria (1997), Belgio (1989), Danimarca (1996), Finlandia (1995), Francia (1989), Regno Unito (1996), Grecia (1996), Irlanda (1996), Italia (1996), Portogallo (1991), Lussemburgo (1989), Svezia (1995), Paesi Bassi (1991) e Spagna (1998). ARTIREM (un Gd-DOTA diluito pronto all uso (soluzione iniettabile), venduto in siringhe preriempite) è stato approvato come estensione della linea di DOTAREM in Francia (2002), Svizzera (2002), Belgio (2002), Lussemburgo (2003), Paesi Bassi (2003) e Danimarca (2004). ARTIREM ha la stessa formulazione qualitativa del medicinale DOTAREM (Gd-DOTA) autorizzato, ma viene somministrato per iniezione intrarticolare direttamente nell articolazione, a una concentrazione nettamente più bassa (0,0025 mmol/ml). Il 5 marzo 2004 le autorità tedesche, BfArM, hanno presentato al CHMP una procedura di deferimento per arbitrato, ai sensi dell'articolo 29 della direttiva 2001/83/CE. Le principali obiezioni sollevate erano che la sicurezza e l efficacia di ARTIREM 0,0025 mmol/ml non erano state sufficientemente dimostrate e che le indicazioni asserite non fanno riferimento a malattie, dolori, lesioni corporee o sintomi, bensì soltanto al metodo dell artrografia. Inoltre, le autorità tedesche hanno ritenuto che i timori relativi alla sicurezza del medicinale potrebbero dare adito a preoccupazioni potenzialmente serie per la salute pubblica. L elenco delle domande del CHMP è stato reso noto il 25 marzo 2004. Aspetti relativi all efficacia Il CHMP considera risaputo il fatto che le prestazioni diagnostiche dei complessi Gd dipendono solo dallo ione paramagnetico gadolinio (Gd), che è responsabile dell efficacia (effetto sul segnale RM) di tali mezzi di contrasto. Il DOTA e il DTPA sono usati solo per formare composti di Gd al fine di ridurre la tossicità del Gd stesso. Il Gd-DOTA e il Gd-DTPA hanno pari efficacia. Una letteratura e una serie di argomentazioni esaustive secondo cui il Gd-DOTA e il Gd-DTPA sono equivalenti in termini di sicurezza ed efficacia sono state presentate per favorire il confronto di questi due composti e giustificare il motivo per cui l'efficacia diagnostica del composto Gd-DOTA potrebbe essere sufficientemente documentata da un elenco bibliografico di studi clinici effettuati con complessi di gadolinio con struttura chimica diversa. Il CHMP ritiene accettabile che la società non abbia preso in considerazione il documento Punti da considerare nella valutazione degli agenti diagnostici (CPMP/EWP/1119/98), entrato in vigore nel novembre 2001, dopo la procedura di mutuo riconoscimento per la presente domanda avviata nel luglio 2001 nei Paesi Bassi. Sebbene non vi siano specifici dati sulla farmacocinetica clinica dopo l iniezione intrarticolare di Gd- DOTA, l esposizione sistemica complessiva dovrebbe essere di gran lunga inferiore rispetto a quella osservata dopo la somministrazione intravenosa. La società si è impegnata a condurre uno studio sulla farmacocinetica clinica del Gd-DOTA dopo l iniezione intrarticolare per confermare le informazioni disponibili ottenute sugli animali, da cui emerge che il Gd-DOTA viene rapidamente e completamente eliminato dalla cavità articolare. 4
- Aspetti relativi alla sicurezza Il CHMP ritiene che la società abbia fornito dati sufficienti sul profilo di sicurezza del Gd-DOTA diluito somministrato per via intrarticolare. Poiché ARTIREM 0,0025 mmol/ml in siringhe preriempite è stato approvato per la prima volta in Europa (2002), i pazienti esposti a questo medicinale sono stati 12.000. Sulla base dei PSUR (rapporti periodici aggiornati sulla sicurezza) forniti in questo periodo, non sono stati osservati eventi avversi gravi. Inoltre, dalla data dell immissione in commercio in Svizzera (1992) del Gd-DOTA diluito, in flaconcino, non sono state riferite reazioni avverse. Pertanto, le informazioni disponibili sulla sicurezza del Gd-DOTA iniettato per via intrarticolare relative al periodo successivo all immissione in commercio non danno adito a ulteriori timori dal punto di vista della sicurezza. L artro-rm diretta con soluzioni diluite di Gd in forma chelata è stata effettuata off-label dai medici diluendo una preparazione propria, non essendo disponibili in commercio prodotti pronti per l uso. Il CHMP ritiene che la disponibilità di formulazioni di complessi di gadolinio specificatamente destinate all artro-rm diretta possa essere considerata un passo in avanti, poiché eliminerebbe il rischio di sepsi correlata alla preparazione sul posto di un prodotto concentrato. - Considerazioni sul rapporto rischi/benefici Sulla base dei dati forniti, si è giunti nel complesso alla conclusione che l efficacia e la sicurezza di ARTIREM sono state sufficientemente dimostrate. La società si è impegnata a condurre uno studio sulla farmacocinetica clinica del Gd-DOTA dopo l iniezione intrarticolare per confermare le informazioni disponibili ottenute sugli animali, da cui emerge che il Gd-DOTA viene rapidamente e completamente eliminato dalla cavità articolare. Di conseguenza, sulla base dei dati disponibili, è stato riconosciuto per ARTIREM un rapporto rischi/benefici favorevole. MOTIVI DELLA MODIFICA DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO Considerato che, scopo del deferimento era garantire un'autorizzazione all immissione in commercio per ARTIREM e modificare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto alla luce dei dati sull efficacia e la sicurezza disponibili; ARTIREM è somministrato ai pazienti per iniezione intrarticolare secondo la prassi clinica routinaria; il campo di variazione del dosaggio di Gd-DOTA somministrato per via intrarticolare negli studi menzionati nella revisione della letteratura fornita e nell indagine condotta in Svizzera successivamente all immissione in commercio è quello che figura nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto proposto per ARTIREM; il Riassunto delle caratteristiche del prodotto proposto dalla società è stato valutato sulla base della documentazione presentata e della discussione scientifica condotta in seno al CHMP; le sezioni 4.3 e 4.4 del Riassunto delle caratteristiche del prodotto relative alle Controindicazioni e alle Avvertenze specifiche e opportune precauzioni d impiego sono state modificate, in linea con la letteratura pubblicata e la prassi clinica, il CHMP ha raccomandato di concedere l autorizzazione all immissione in commercio, di cui è riportato nell allegato III il Riassunto delle caratteristiche del prodotto, per ARTIREM 0,0025 mmol/ml, soluzione iniettabile in siringhe preriempite (cfr. allegato I), alle condizioni elencate nell allegato IV. 5
ALLEGATO III RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 6
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE ARTIREM 0,0025 mmol/ml, soluzione iniettabile, confezionata in siringhe pre-riempite. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 ml di soluzione da iniettare contiene 1,397 mg di acido gadoterico (come sale di meglumina), equivalenti a 0,0025 mmol di acido gadoterico e meglumina, contenente 0,39 mg di gadolinio). 20 ml di soluzione da iniettare contengono 27,932 mg di acido gadoterico (come sale di meglumina), equivalenti a 0,05 mmol di acido gadoterico e meglumina, contenente 7,86 mg di gadolinio). Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile, confezionata in siringhe pre-riempite Soluzione trasparente, da incolore a giallo chiaro. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Artrografia tramite risonanza magnetica (MRI) delle seguenti articolazioni e patologie: - Spalla: diagnosi di lesioni parziali della cuffia dei rotatori, diagnosi di lesioni del labbro glenoideo e del complesso legamentoso labrale - Anca: diagnosi di lesioni labrali, corpi liberi e lesioni condrali - Gomito: diagnosi di lesioni dei legamenti - Ginocchio: individuazione di lesioni residue o ricorrenti del menisco, diagnosi di corpi liberi, pliche sinoviali e stabilità della lesione osteocondrale - Polso: valutazione dei legamenti e della fibrocartilagine triangolare - Caviglia: diagnosi di danno dei legamenti, sindrome da conflitto ("impingement") e corpi liberi - Per tutte le articolazioni in genere: individuazione di corpi osteocondrali intra-articolari 4.2 Posologia e modo di somministrazione - Informazioni generali ARTIREM deve essere somministrato per iniezione intra-articolare in condizioni assolutamente asettiche. Le raccomandazioni per l'uso di ARTIREM sono elaborate con riferimento a un'intensità di campo pari a 0,2 Tesla, 1,0 e 1,5 Tesla. Il prodotto è in confezioni monouso. Immagini ottimali: entro 45 minuti dall'iniezione. Sequenza di immagini ottimale: T1 pesata - Dosaggio Iniettare un volume che causi una leggera estensione della capsula articolare. La dose raccomandata dipende dall'articolazione da esaminare e dalle sue dimensioni. Articolazione Spalla Anca Volume raccomandato da 5 a 25 ml da 5 a 25 ml 7
Gomito Ginocchio Polso Caviglia da 4 a 10 ml da 20 a 40 ml da 3 a 9 ml da 4 a 19 ml 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità all'acido gadoterico, alla meglumina o ad uno qualsiasi degli altri medicinali contenenti gadolinio. Non somministrare mezzi di contrasto iodati contemporaneamente ad ARTIREM, in quanto l'efficacia di ARTIREM potrebbe essere ridotta (vedere la sezione 6.6 "Istruzioni per l'uso e la manipolazione"). 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego ARTIREM deve essere somministrato esclusivamente per via intra-articolare. Prendere le dovute precauzioni per evitare di iniettare inavvertitamente il prodotto in siti extra-articolari. Non iniettare mai ARTIREM per via subaracnoidea (o epidurale). Evitare di somministrare ARTIREM in articolazioni infette. Non essendo state eseguite sperimentazioni cliniche sui bambini, ARTIREM non deve essere somministrato a bambini e adolescenti (< 18 anni). Prendere le normali precauzioni per gli esami di risonanza magnetica: escludere i pazienti portatori di pace-maker, di clip vascolari ferromagnetiche, di pompe a infusione, di stimolatori nervosi o impianti cocleari o con eventuali elementi metallici intracorporei, in particolare negli occhi. Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3 "Controindicazioni"). Come per gli altri mezzi di contrasto contenenti gadolinio, si possono verificare reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8 "Effetti indesiderati"). La maggior parte di tali reazioni si manifestano entro almeno mezz'ora dall'iniezione del mezzo di contrasto. Tuttavia, come per altri mezzi di contrasto dello stesso gruppo, non si può escludere che si verifichino reazioni ritardate fino a parecchi giorni dalla somministrazione. Pazienti con ipersensibilità o che abbiano manifestato in precedenza reazioni ai mezzi di contrasto presentano un rischio maggiore di avere una reazione grave. Si dovrebbe ottenere dai pazienti un'anamnesi di eventuali reazioni allergiche precedenti (per esempio febbre da fieno, orticaria, asma, ecc.) prima di iniettare qualunque mezzo di contrasto. In tali pazienti, la decisione circa l'uso di ARTIREM deve essere presa dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. Come già noto dall'uso di mezzi di contrasto iodati, le reazioni di ipersensibilità possono essere aggravate in pazienti che assumono agenti beta-bloccanti, in particolare in presenza di asma bronchiale. Tali pazienti possono essere refrattari al trattamento standard delle reazioni di ipersensibilità con i beta-agonisti. Durante l'esame, è necessaria la supervisione da parte di un medico. Se si verificano reazioni di ipersensibilità, sospendere immediatamente la somministrazione del mezzo di contrasto e se necessario somministrare una terapia specifica. Per consentire contromisure di emergenza immediate, devono essere tenuti a portata di mano farmaci idonei (come epinefrina e antistaminici), un tubo endotracheale e un respiratore. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono state osservate interazioni con altri prodotti medicinali. Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni con altri farmaci. ARTIREM non deve essere mescolato con altre sostanze. 8
4.6 Gravidanza e allattamento Non si dispone di dati relativi all'uso di ARTIREM in donne in stato di gravidanza. Gli studi condotti su animali finora non hanno mostrato effetti nocivi. ARTIREM attraversa la placenta. La somministrazione durante la gravidanza dovrebbe essere evitata a meno che non sia assolutamente necessaria. Non si dispone di dati circa l'escrezione di ARTIREM attraverso il latte umano. Studi su animali hanno dimostrato un'escrezione trascurabile di ARTIREM nel latte materno. In caso di necessità di applicazione durante l'allattamento, si consiglia di sospendere l'allattamento al seno per almeno 24 ore. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari. Non dovrebbero esserci effetti sulla capacità di guidare e utilizzare macchinari. Tuttavia, versamenti articolari potrebbero interferire sulla capacità di guidare a causa di una ridotta mobilità dell'articolazione. 4.8 Effetti indesiderati Disturbi generici e localizzati nella zona di applicazione: - disturbi comuni (> 1/100, < 1/10): leggero dolore all'articolazione interessata dall'esame. - disturbi non comuni: (> 1/1.000, < 1/100): fastidio nell'articolazione esaminata. Tuttavia, sono state riportate rare reazioni anafilattoidi dovute al gadoteridato meglumina (Gd-DOTA); tali reazioni di rado sono gravi o costituiscono una minaccia per la vita o hanno esiti fatali, in particolare in pazienti con allergie pregresse. Queste reazioni allergoidi possono verificarsi indipendentemente dalla quantità somministrata e dal modo di somministrazione e possono presentarsi con uno o più dei seguenti sintomi: angioedema, shock anafilattico, arresto cardiaco o circolatorio, ipotensione, edema della laringe, broncospasmo, laringospasmo, edema polmonare, dispnea, stridore, tosse, prurito, rinite, starnuti, congiuntivite, orticaria e rash cutaneo. Alcuni di questi sintomi possono costituire i primi segni di un incipiente stato di shock anafilattico. Sono possibili reazioni ritardate al mezzo di contrasto (vedere paragrafo 4.4. "Avvertenze speciali "). 4.9 Sovradosaggio Finora, non sono stati osservati né riportati nella pratica clinica con ARTIREM segni di intossicazione secondaria a sovradosaggio. Sulla base dei risultati degli studi di tossicità condotti sulle soluzioni di acido gadoterico in concentrazioni più elevate, un rischio di intossicazione è altamente improbabile in seguito all'uso di ARTIREM per somministrazione intra-articolare. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico: mezzo di contrasto paramagnetico CODICE ATC: V08 CA 02 (acido gadoterico). 9
Mezzo di contrasto concentrazione: 1,397 mg/ml 0,0025 mmol/ml Osmolalità a 37 C 285 mosm/kg H 2 O PH 6.0 9.0 ARTIREM è un mezzo di contrasto paramagnetico per la risonanza magnetica. L'intensità del contrasto è mediata dall'acido gadoterico, un complesso dello ione gadolinio composto di ossido di gadolinio e 1,4,7,10-tetra-azaciclo-dodecano N,N,N,N -tetra-acetico (Dota), presente in forma di sale di meglumina. L'effetto paramagnetico (relassività) è determinato dall'effetto sul tempo di rilassamento longitudinale (spin-lattice) (T1), circa 3,4 mmol -1.L.sec -1 e sul tempo di rilassamento trasversale (spin-spin) (T2), circa 4,27 mmol -1.L.sec -1. La concentrazione di acido gadoterico 0,0025 mmol/ml è pari a una diluizione di 1/200 della concentrazione impiegata per la somministrazione endovenosa. Tale concentrazione è sufficiente a una riduzione significativa del tempo di rilassamento T 1 anche in seguito a un'ulteriore diluizione dovuta a versamento articolare. Se si utilizzano sequenze T 1 pesate si otterrà un aumento di intensità del segnale nello spazio articolare, che assume quindi una colorazione più brillante (strutture intra-articolari come la cartilagine ialina e fibrosa, legamenti, tendini e la capsula articolare). Il comportamento del segnale relativo al normale liquido sinoviale nelle immagini T 1 pesate non si distingue da quello di altre strutture anatomiche (ad eccezione della cartilagine fibrosa). Tuttavia il contrasto è decisamente migliore con applicazione intra-articolare dell'acido gadoterico in dosi da 0,0025 mmol/ml. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Le proprietà farmacocinetiche dell'acido gadoterico sono state studiate a fondo in seguito ad applicazioni endovenose di dosi decisamente più elevate delle dosi iniettate per via intra-articolare. In seguito a somministrazione intra-articolare il farmaco si distribuisce nello spazio articolare e di diffonde nei tessuti adiacenti. Un assorbimento marginale da parte della cartilagine articolare è completamente reversibile. Dopo la diffusione nello spazio extra-cellulare, l'acido gadoterico viene eliminato rapidamente (l'89% dopo 6 ore, il 95% dopo 24 ore) in forma immodificata attraverso i reni mediante filtrazione glomerulare. L'escrezione attraverso le feci è trascurabile. Non sono stati individuati metaboliti. Nei pazienti con funzione renale normale, l emitiva di eliminazione è di circa 1,6 ore. Nei pazienti con insufficienza renale, l'emivita di eliminazione è di circa 5 ore con una clearance della creatinina tra 30 e 60 ml/min e di circa 14 ore con una clearance della creatinina tra 10 e 30 ml/min. Gli esperimenti su animali hanno dimostrato che l'acido gadoterico può essere eliminato con la dialisi. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo in base ai dati ottenuti in seguito a somministrazione endovenosa dell'acido gadoterico nel corso di studi sulla tossicità di dosi ripetute, sulla tossicità di riproduzione e sulla genotossicità. Studi sulla sicurezza locale dell'acido gadoterico in seguito a somministrazione intra-articolare nei cani non hanno evidenziato effetti sul ossa, cartilagine o sulla composizione del liquido sinoviale. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Meglumina Cloruro di sodio 10
Idrossido di sodio (E 524) per la regolazione del ph Acido cloridrico 0,1 N (E 507) per la regolazione del ph. Acqua per preparazioni iniettabili. 6.2 Incompatibilità In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti. 6.3 Periodo di validità 3 anni. Una volta aperto, il prodotto deve essere usato immediatamente. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Non congelare. 6.5 Natura e contenuto della confezione Siringhe pre-riempite da 20 ml, in vetro siliconato di tipo I, incolori (contenenti una soluzione di 20 ml) graduate per ml, sigillate con un tappo sintetico in poliisoprene/bromobutile e uno stantuffo in gomma siliconata di clorobutile-isoprene, confezionate in scatole singole. 6.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione Istruzioni per l'uso/la manipolazione da parte del medico o del personale sanitario: Avvitare l'asta dello stantuffo sulla parte in gomma e iniettare per via intra-articolare la quantità di prodotto necessaria per l'esame. Siringhe esclusivamente monouso. L'eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata. Esaminare visivamente la soluzione per l'iniezione prima dell'uso. Usare solo soluzioni limpide, prive di particelle visibili. I pazienti devono restare sotto osservazione per mezz'ora dopo l'iniezione. Se per controllare la corretta posizione dell'ago nell'articolazione è necessario somministrare un mezzo di contrasto radiologico, questo mezzo di contrasto deve essere iniettato prima di somministrare ARTIREM e non contemporaneamente, altrimenti l'efficacia di ARTIREM potrebbe essere compromessa. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Guerbet BP 57400 F-95943 Roissy CdG Cedex - Francia 8. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE PER L'IMMISSIONE IN COMMERCIO: Registrato con il {numero} 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE: {data} 11
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO {data} 12
ALLEGATO IV CONDIZIONI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 13
Condizioni dell autorizzazione all immissione in commercio Requisiti imposti dal CHMP in relazione allo studio di follow-up della farmacocinetica clinica per valutare lo sviluppo nel tempo di un Gd-DOTA iniettato per via intrarticolare Nel gennaio 2005, Guerbet effettuerà uno studio clinico su ARTIREM intitolato Artro-RM: sviluppo nel tempo di un mezzo di contrasto con gadolinio iniettato per via intrarticolare, in conformità con il protocollo fornito. Lo studio riguarderà le grandi e piccole articolazioni di rilevanza (spalla, polso, anca). ARTIREM sarà iniettato nell articolazione e scansioni RM saranno acquisite in taluni punti temporali per descrivere il destino del mezzo di contrasto dopo l iniezione. Guerbet si impegna a presentare i risultati di questo studio ai membri del CHMP entro dicembre 2005. 14