Dott.ssa Elena Fumagalli (Struttura Semplice Trattamento Medico Sarcomi Adulto, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano Intervento al 1 Incontro nazionale A.I.G. Approfondimento medico sui GIST: parliamone con i pazienti Milano, 1 Marzo 2008 La malattia avanzata: i trattamenti e la gestione degli effetti collaterali Si parla, in genere, di malattia avanzata o metastatica quando le localizzazioni di malattia interessano il fegato e il peritoneo (la membrana che riveste l intestino). Gist è un tumore che nasce in addome e che tende a crescere e a restare in quella sede, difficilmente dà localizzazioni a distanza, a strutture quali lo scheletro e i polmoni; questo rischio non è nullo, ma è decisamente basso (inferiore al 5%). Ad oggi, anche alla diagnosi possiamo avere pazienti già con una fase di malattia avanzata, perché il tumore cresce in maniera asintomatica, dando segnali aspecifici quali stanchezza, inappetenza, dolori vari, cioè sintomi che non tendono a fare anticipare un tempo diagnostico. L approccio alla malattia avanzata è radicalmente cambiato dall introduzione nella pratica clinica di Imatinib (Glivec). Gist è un tumore sul quale la chemioterapia tradizionale, i farmaci che vengono usati nei sarcomi, come anche in altri tipi di tumore (tumore del polmone e della mammella), sono inattivi. Glivec è una terapia a bersaglio molecolare: la prima paziente Gist è stata trattata a Marzo del 2000 e, a distanza di un anno. veniva riportato il risultato eccezionale avuto in questa paziente seguìto, neanche a distanza di due anni, dall introduzione nella pratica clinica di Glivec. Il farmaco è stato registrato come farmaco di prima linea nel trattamento della malattia avanzata, visti i risultati che anche gli studi successivi hanno ottenuto: Glivec determina una risposta nei Gist intorno all 80-90%, è considerato la migliore terapia oggi a disposizione nella malattia metastatica ed è un trattamento di tipo cronico. Gli studi clinici hanno dimostrato che l interruzione di Glivec determina una progressione di malattia e la ripresa del farmaco tende a riportare sotto controllo la malattia. Perciò l obiettivo è quello di un trattamento che deve essere fatto sempre, giorno dopo giorno, in continuato; la gestione degli effetti collaterali legati al trattamento riveste quindi un ruolo importantissimo. Gli effetti collaterali si possono suddividere in precoci e tardivi (cioè quelli che ci aspettiamo con più frequenza che compaiano nelle prime settimane di trattamento, rispetto a quelli che vediamo comparire durante i mesi successivi). Glivec ha un profilo di tollerabilità buono: ci sono pazienti in trattamento da sette-otto anni e continuano la terapia. RITENZIONE IDRICA, EDEMA Tra gli effetti collaterali più frequenti nelle prime settimane di terapia sicuramente la ritenzione idrica (edema) è il più fastidioso. E correlato sia alla dose del farmaco che all età del paziente e, generalmente, tende ad essere presente intorno agli occhi e a livello delle caviglie; l edema cosiddetto periorbitale (intorno agli occhi) può essere frequente durante la mattinata, al risveglio e durante la prima parte della giornata. La ritenzione idrica può determinare un aumento dei valori della pressione arteriosa e la presenza di quelli che noi chiamiamo versamenti, ovvero versamento pleurico (presenza di acqua nei foglietti che rivestono i polmoni), molto più raramente versamento anche intorno al cuore (cioè nel pericardio, il foglietto che riveste il cuore). La malattia avanzata si può presentare con comparsa di ascite, cioè di liquido nella cavità peritoneale. Glivec può eventualmente aumentare questo liquido, ma ciò non significa progressione di malattia (può essere legato all effetto collaterale del farmaco di fronte ad una risposta al trattamento). Nella gestione della ritenzione idrica consigliamo ai pazienti di: controllare, all inizio del trattamento, il peso quotidianamente; controllare se compare gonfiore intorno agli occhi o alle caviglie; monitorare se possibile la pressione arteriosa; limitare il sale nella dieta alimentare. 1
Interveniamo con farmaci specifici, cioè con diuretici che aiutano a eliminare i liquidi in eccesso, se l edema è importante. Talvolta ci troviamo nella condizione di sospendere Glivec per brevi periodi, di proseguire il diuretico e di riprendere il farmaco una volta che la ritenzione idrica è in fase di miglioramento o si è risolta. RASH CUTANEO Il rash cutaneo è un altro effetto che può instaurarsi nelle prime settimane, ma può comparire anche dopo mesi dall inizio del trattamento; in genere non lo gestiamo con l utilizzo di creme topiche a base di cortisone, ma preferiamo utilizzare farmaci per bocca, cortisone, antistaminici, se è presente il prurito assieme alla reazione cutanea (arrossamento, formazione di vescicole e di macchioline sulla cute); talvolta chiediamo consiglio e indirizziamo il paziente dal dermatologo e gli consigliamo di evitare l esposizione al sole. CRAMPI I crampi muscolari sono soprattutto notturni secondo quanto riferiscono i pazienti; sono veramente molto fastidiosi, tendono ad interessare soprattutto i muscoli delle dita che, a scatto, si bloccano e poi ritornano alla normale funzionalità e, in genere, quello che possiamo consigliare, dopo aver verificato i livelli ematici di calcio e magnesio, delle supplementazioni di calcio e di magnesio in caso di deficit. Per quanto riguarda il dolore osseo, che è un dolore che interviene in genere a livello delle articolazioni, consigliamo antidolorifici, che vanno dai semplici antinfiammatori agli oppioidi deboli (come il Contramal). DIARREA La diarrea, che può essere veramente fastidiosa se severa, cioè con molteplici scariche giornaliere, può essre tenuta sotto controllo utilizzando farmaci come il Dissenten e Imodium. E un po controverso il ruolo che può giocare la dieta nella gestione della diarrea, nel senso che, come i pazienti riferiscono, anche cambiamenti di dieta talvolta non modificano in maniera sostanziale il problema, che riteniamo essere causato da una irritazione diretta del farmaco sulla mucosa intestinale. NAUSEA ED ESOFAGITE Glivec è un farmaco che può rallentare la normale motilità dell intestino e, quindi, quando viene assunto può dare una sensazione di nausea, perché dà comunque una sensazione di gonfiore addominale a livello dello stomaco. Ci sono delle semplici pratiche da seguire, che possono decisamente migliorare questo tipo di problema: assumere Glivec a stomaco pieno, il che non significa necessariamente dopo un pranzo completo o una cena, ma anche durante la mattinata, dopo aver mangiato un biscotto o una fetta biscottata; l importante è non essere a digiuno. Al contrario, alcuni pazienti riferiscono che riescono a tollerare meglio Glivec a digiuno, piuttosto che a stomaco pieno: ciò dimostra che la reazione è molto individuale. Consigliamo anche è di evitare di sdraiarsi dopo l assunzione di Glivec, cioè rimaner seduti, non necessariamente stare in piedi; sicuramente non sdraiarsi può aiutare a ridurre la problematica di sensazione di bruciore o di riflusso gastro-esofageo, cioè quella sensazione di acidità che dallo stomaco, dall intestino sembra risalire fino in bocca. L assunzione ottimale di Glivec dovrebbe essere in unica somministrazione nella giornata, cioè le 4 capsule prese una dopo l altra a distanza di pochi minuti, eventualmente con liquidi. Sappiamo però di pazienti che tollerano meglio piu di una somministrazione: in questi casi consigliamo di suddividere la dose in due una al mattino e una nel pomeriggio o verso sera. Quando vediamo che la nausea è importante consigliamo anche farmaci antinausea come Plasil o Zofran. 2
TOSSICITA EPATICA I pazienti in trattamento con Glivec sono sottoposti, soprattutto nel primo periodo di trattamento, a un controllo degli esami del sangue frequente: nel primo periodo, settimanalmente, poi ogni due settimane, quindi mensile per poi dilazionarsi col tempo. Gli esami del sangue servono non per valutare l andamento della malattia sotto trattamento (questo è compito della TC e della RM) ma per valutare la tollerabilità del farmaco. Una delle tossicità che riscontriamo può essere a livello del fegato, con un rialzo degli indici di funzionalità epatica, ovvero degli enzimi che si possono osservare con gli esami del sangue e che possono portare, se hanno valori molto elevati, a sospensioni temporanee del trattamento. Una tossicità epatica può essere correlata anche alla riacutizzazione di infezioni pregresse; per questo sottoponiamo i pazienti che iniziano il trattamento con Glivec ad un prelievo del sangue per valutare i marcatori dell epatite B e dell epatite C (sono infezioni molto spesso asintomatiche che non ci rendiamo conto di aver contratto a meno che non lo riveli un esame ematico). Abbiamo assistito a riacutizzazioni di infezioni pregresse di epatite, soprattutto di epatite B, in corso di trattamento con Glivec: in questi casi, abbiamo trattato il paziente con farmaci antivirali, senza la necessità di sospendere Glivec. Un farmaco che sconsigliano fermamente di usare durante il trattamento con Glivec è il paracetamolo (Tachipirina): si è verificato il caso, in passato, di un paziente che assumeva paracetamolo in concomitanza a Glivec, riportando severe problematiche epatiche. In caso di una tossicità minore suggeriamo di evitare alcolici, cibi troppo grassi e farmaci epatotossici (sono in genere farmaci antidepressivi e anche alcuni antibiotici). ANEMIA E STANCHEZZA L anemia si può presentare in maniera acuta, causata eventualmente da un sanguinamento; i Gist sono tumori che facilmente sanguinano e, talvolta, il sanguinamento è una risposta positiva al trattamento. In questi casi di anemizzazione acuta si interviene in genere con trasfusioni di sangue. L anemia, però, è presente nei pazienti in trattamento con Glivec anche nelle settimane e nei mesi successivi, cioè diventa un anemia cronica, che incide molto sull astenia, sulla stanchezza, sulla sensazione di spossatezza che il paziente riferisce. In questo caso, dopo una valutazione dei livelli di sideremia, se ci sono deficit di ferro si consiglia una supplementazione di ferro ed eventualmente l utilizzo di Eritropoietina, una sostanza che serve per stimolare la crescita dei globuli rossi. LA DIMINUZIONE DEI GLOBULI BIANCHI E DELLE PIASTRINE La diminuzione dei globuli bianchi e la diminuzione delle piastrine sono molto rari come effetti collaterali; ne abbiamo riscontrati, ma difficilmente portano a sospendere il trattamento, a meno che i valori, sia dei globuli bianchi sia delle piastrine, siano molto bassi. In genere non utilizziamo fattori di crescita midollari, cioè quelle iniezioni sottocute che invece vengono utilizzate durante i trattamenti chemioterapici classici, per mantenere buoni i livelli dei globuli bianchi Sappiamo che Glivec non è un farmaco cardiotossico. Noi, comunque, facciamo è una valutazione cardiologia nei pazienti affetti da Gist prima di iniziare il trattamento, che può essere ripetuta anche in corso della terapia, se necessario. Teniamo sotto controllo quei pazienti, invece, che hanno problemi cardiaci, precedenti l inizio del trattamento, in modo da valutare la situazione in concomitanza al trattamento con Glivec. 3
SUTENT Sunitinib (Sutent) è il farmaco di seconda linea nel trattamento dei Gist. E stato registrato a dicembre del 2006 con indicazione di utilizzo in quei pazienti in cui Glivec non riesce più a mantenere il controllo della malattia. Anch esso è un farmaco a bersaglio molecolare ed ha anche un effetto antiangiogenetico (cioè inibisce nuove formazioni di vasi sanguigni e quindi priva il tumore dell'apporto necessario alla sua crescita). Riscontriamo, anche grazie a quanto riferito dai pazienti durante le visite ambulatoriali, che questo farmaco ha un profilo di tossicità peggiore rispetto a Glivec, cioè viene meno tollerato rispetto a Glivec. Sutent ha effetti collaterali comuni a Glivec (quali stanchezza, diarrea, neutropenia, piastrinopenia, dolore osseo), ma ha anche effetti collaterali suoi peculiari: tra questi l ipotiroidismo (ridotta funzionalità della tiroide). E per questo che i pazienti in trattamento con Sutent vengono monitorati costantemente con prelievi di sangue che mostrano il funzionamento della tiroide e, in caso si instauri ipotiroidismo, il paziente viene trattato con ormone tiroideo (preferiamo che venga seguito, in concomitanza, da un endocrinologo perché il trattamento con l ormone tiroideo è molto personalizzato, quindi questa terapia viene modificata a seconda dei momenti e a seconda degli esami del sangue). L ipotiroidismo incide in maniera rilevante sulla stanchezza che i pazienti riferiscono in corso di trattamento con Sutent. IPERTENSIONE L ipertensione è un altro effetto collaterale caratteristico di Sutent ed è per questo che tendiamo a far si che il paziente possa monitorare la pressione arteriosa almeno settimanalmente, all inizio del trattamento e, quasi sempre è richiesto un trattamento anti-ipertensivo che viene fatto in concomitanza alla assunzione di Sutent. La terapia anti-ipertensiva in corso di trattamento con Sutent deve essere continuata anche quando si vede una normalizzazione dei valori della pressione ed anche qui gestiamo il problema insieme con i nostri cardiologi. SINDROME MANI-PIEDI La sindrome mani e piedi, ovvero la comparsa di arrossamento della cute della pianta del piede e del palmo delle mani, (arrossamento che può essere dolente accompagnato da vescicole, da screpolature, da tagli) è uno degli effetti collaterali che può diventare invalidante nei pazienti che assumono Sutent, perché hanno difficoltà talvolta alla deambulazione per il dolore nell appoggiare la pianta dei piedi. Su questo effetto collaterale purtroppo non ci sono rimedi efficaci. I consigli che diamo derivano da quanto ci riferiscono i pazienti stessi nelle loro esperienze: alcuni trovano sollievo dall utilizzo di creme emollienti, dall utilizzo di plantari morbidi e talvolta di plantari sagomati a seconda delle zone del piede colpite (fatti da persone competenti). MANICURE E PEDICURE Noi sconsigliamo queste pratiche in forma preventiva, prima che si sia instaurata la sindrome, perché abbiamo riscontrato che in pazienti con sindrome già manifesta, manicure e pedicure peggiorano la situazione. CARDIOTOSSICITA Prima dell inizio della terapia Sutent, valutiamo la funzionalità cardiaca con esami basali (cioè all inizio del trattamento): ecocardiogramma, elettrocardiogramma e una visita dal cardiologo, in modo da avere una situazione di partenza e poi iniziare il trattamento. Questo perché Sutent può dare due effetti collaterali già enunciati (ipotiroidismo e ipertensione) che potrebbero eventualmente peggiorare problemi cardiologici preesistenti o causarne di nuovi. L ipertensione potrebbe anche portare all insorgenza di un problema quale lo scompenso cardiaco. 4
INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI Ci sono farmaci che agiscono sugli enzimi che metabolizzano Glivec e Sutent determinandone, in linea di principio, una eventuale alterazione nei livelli plasmatici. Come ho già detto, possiamo limitare i farmaci ma non evitarli; quando dei trattamenti farmacologici si rendono necessari, si possono fare in concomitanza alla assunzione di Glivec e di Sutent; bisogna, però, essere consapevoli che si stanno assumendo farmaci che possono alterare il metabolismo e, quindi, occorre prestare più attenzione alla insorgenza di disturbi che prima, nel corso dell uno o dell altro trattamento, non si erano avuti. A parte il paracetamolo (Tachipirina), di cui si è detto in precedenza, un altra categoria di farmaci sui quali poniamo cautela sono gli anticoagulanti orali, perché si può andare incontro a sanguinamenti in corso di trattamento con Glivec e Sutent e gli anticoagulanti orali sono meno facilmente gestibili rispetto all eparina a basso peso molecolare. SANGUINAMENTO Talvolta la risposta al trattamento con Glivec e Sutent produce effetti che espongono il paziente a dei rischi: uno di questi è il sanguinamento. Può essere acuto, verificarsi nel tratto gastroenterico e nella cavità peritoneale. Il sanguinamento può anche essere intralesionale, cioè all interno delle masse tumorali: si rileva con la TC o con la RM. E un segnale di risposta al trattamento che può richiedere trasfusioni di sangue (spesso sufficienti per controllare la problematica). In casi in cui la malattia è presente a livello addominale con grosse masse che possono essere anche ulcerate, può essere necessario un ricovero ospedaliero per stretto monitoraggio. LA PERFORAZIONE Nella malattia avanzata una delle sedi che vengono colpite è il peritoneo; questo significa avere noduli di dimensioni diverse (anche dimensioni importanti) vicini a strutture come l intestino. Talvolta durante il trattamento, proprio in risposta alla terapia, si creano delle comunicazioni tra l intestino, le anse intestinali e le masse tumorali che chiamiamo perforazioni - che possono richiedere l intervento del chirurgo. INFEZIONE Sempre in risposta alla terapia, talvolta si va incontro a una infezione o sovrainfezione che può causare degli ascessi. Pazienti in terapia Glivec o Sutent con febbre non responsiva agli antibiotici, persistente, che non hanno segni evidenti di infezioni nelle sedi frequentemente più colpite (cioè i polmoni e il tratto genito urinario, con polmoniti e cistiti), dovrebbero essere controllati a livello della sede addominale: in quella sede si può talvolta riscontrare l infezione che causa la febbre e tutti i disturbi che il paziente riferisce. 5