NUOVE TECNOLOGIE DI NEBULIZZAZIONE DEI FARMACI PER LE PATOLOGIE DELL APPARATO RESPIRATORIO

Clinica Pediatrica Università di Pavia Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo Scuola di Specializzazione in Pediatria NUOVE TECNOLOGIE DI NEBULIZZAZIONE DEI FARMACI PER LE PATOLOGIE DELL APPARATO RESPIRATORIO

Introduzione La terapia inalatoria è la modalità terapeutica più efficace e sicura per la cura delle patologie respiratorie, in quanto consente al farmaco impiegato di agire direttamente sull organo bersaglio, evitando il ricorso alla somministrazione per via sistemica e offrendo l opportunità di ottenere lo stesso effetto terapeutico con un dosaggio minore di quello richiesto da una terapia orale o parenterale. Copyright 2013 SINERGIE Edizioni Scientifiche SINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l. Via La Spezia, 1-20143 Milano Tel. +39 02 58118054 - Fax +39 02 8322004 E-mail: redazione@edizionisinergie.com www.edizionisinergie.com VOLUME RISERVATO AI SIGNORI MEDICI OMAGGIO - VIETATA LA VENDITA Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere riprodotta o conservata in un sistema di recupero o trasmessa in qualsiasi forma o con qualsiasi sistema elettronico, meccanico, per mezzo di fotocopie, registrazioni o altro, senza una autorizzazione scritta dell Editore. Sebbene le dosi dei farmaci e gli altri dati qui riportati siano stati accuratamente controllati dall Autore, la responsabilità finale resta al medico che li prescrive. L Editore e l Autore non possono essere considerati responsabili di eventuali errori o conseguenze derivate dall uso delle nozioni qui contenute. Qualsiasi prodotto eventualmente citato in questa pubblicazione deve essere utilizzato secondo la posologia stabilita dalla casa farmaceutica produttrice. L Autore non ha espresso alcuna opinione sui farmaci ancora in corso di studio. Vantaggi della terapia inalatoria e principi di aerosolterapia La via inalatoria è la via di somministrazione più efficace nel distribuire il farmaco a livello delle vie aeree, sia intra- che extra-polmonari. I farmaci somministrati per via inalatoria sono comunemente denominati aerosol. Gli aerosol sono sospensioni di goccioline liquide o particelle solide in mezzi gassosi, come ad esempio l aria. Le principali caratteristiche delle particelle di aerosol responsabili del loro effetto terapeutico sono la penetrazione, la deposizione, la ritenzione e la clearance. La penetrazione è la distanza percorsa dall aerosol per raggiungere il sito d azione. Per deposizione s intende la capacità delle particelle di depositarsi all interno delle vie aeree. I fattori fisici che influenzano la deposizione delle particelle comprendono l inerzia, la sedimentazione e diffusione browniana. La ritenzione si riferisce alla quantità di sostanza presente nel tratto respiratorio in un momento specifico, e la clearance è descritta come la rimozione delle particelle di aerosol che non vengono assorbite attraverso la membrana delle vie aeree. S intende per aerosolterapia la somministrazione di farmaci a scopo terapeutico per via inalatoria sotto forma di particelle di aerosol. Il vantaggio fondamentale dell aerosolterapia consiste nel trasporto di elevate concentrazioni locali di farmaco direttamente al sito d azione, minimizzando i rischi di possibili effetti avversi sistemici. Tale obiettivo viene raggiunto con una dose di molto inferiore a quella che può essere richiesta con la somministrazione sistemica per l equivalente risposta terapeutica. Un altro vantaggio dei farmaci aerosolizzati è la rapidità dell azione dopo l inalazione (Figura 1). I fattori più importanti che regolano la deposizione di aerosol includono: la formulazione farmacologica, le performance del dispositivo di erogazione, la tecnica d inalazione del paziente e le caratteristiche fisiche delle vie aeree. Importanti proprietà dell aerosol sono rappresentate dalle dimensioni delle particelle e dalla loro forma, velocità e densità. Queste proprietà sono influenzate sia dal sistema di erogazione, sia dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco, come ad esempio la so- Finito di stampare nel mese di Luglio 2013 ISBN 978-88-96124-23-9 3

lubilità in acqua dei farmaci utilizzati. In base alla dimensione delle particelle i farmaci inalatori si depositeranno in diverse aree del tratto respiratorio. Tanto minore è la grandezza delle particelle di aerosol, tanto maggiore è la loro capacità penetrativa nell albero bronchiale. Le particelle di dimensioni <1 μm hanno più probabilità di raggiungere le vie aeree periferiche e gli alveoli o di essere espirate; le particelle di dimensioni 1-5 μm si depositeranno nelle vie aeree di grosso calibro, mentre le particelle di dimensioni >5 μm si depositeranno soprattutto nell orofaringe (Figura 2). La dimensione delle particelle Vantaggi della via inalatoria per la somministrazione di farmaci Elevata concentrazione locale Efficacia e rapida insorgenza d azione Aerosol anche per dosi ridotte di farmaco Aderenza alla terapia Ridotta concentrazione sistemica Sicurezza Figura 1 di aerosol è generalmente indicata con il valore mediano del diametro aerodinamico di massa (MMAD). Il MMAD è un valore statistico derivato da un campione di particelle: per esempio, un MMAD di 5 μm significa che il 50% della massa totale del campione è presente sottoforma di particelle con diametri aerodinamici inferiori a 5 μm, e il rimanente 50% è presente sottoforma di particelle con diametri aerodinamici superiori a 5 μm. Ogni gocciolina con MMAD maggiore di 5 μm avrà probabilità di essere trattenuta nelle vie respiratorie superiori e non potrà raggiungere le vie respiratorie più grandi, mentre le particelle di aerosol di dimensione minori di 5 μm raggiungeranno rapidamente le aree distali del tratto respiratorio. Studi di cinetica degli aerosol hanno infatti dimostrato che le particelle di diametro compreso tra 0,5 e 5 micron sono in grado di raggiungere le vie aeree con diametro inferiore a 2 mm (alveoli polmonari). Per tale ragione la maggior parte dei nebulizzatori in commercio produce aerosol con particelle di questa dimensione. Questo è importante dal momento che i recettori beta-2 predominano soprattutto nelle vie aeree di piccolo calibro e negli alveoli; di conseguenza, la dimensione ideale delle particelle dei beta-2 agonisti sarà all estremità inferiore dell intervallo 1-5 micron in modo da consentire una loro deposizione nella regione delle vie Visione semplificata dell effetto della dimensione delle particelle dell aerosol sul sito di deposizione preferenziale lungo le vie aeree Naso: >10 µm rimosse Bocca: >15 µm rimosse 5-10 µm 1-5 µm Figura 2 aeree in cui sono presenti muscolatura liscia e recettori beta-2. Particelle di beta-2 agonista più grandi, con dimensioni comprese tra 3 e 6 μm, hanno una deposizione maggiore nelle vie aeree centrali e intermedie rispetto alle particelle più piccole (1,5 μm) e, di conseguenza, produrranno una broncodilatazione maggiore. Al contrario, l infiammazione delle vie aeree s instaura in tutto l albero respiratorio ma con maggior gravità nelle vie aeree periferiche rispetto a quelle centrali; quindi, la distribuzione delle particelle con dimensione da < 1 μm fino a 5 μm potrebbe essere più opportuna per i farmaci antinfiammatori inalatori come i corticosteroidi. Infine, vi sono diversi fattori legati al pattern respiratorio del paziente che possono influenzare la deposizione delle particelle. Bassi flussi inspiratori e bassa frequenza respiratoria promuovono la deposizione di aerosol nelle vie aeree inferiori, mentre le frequenze più elevate aumentano la quantità di particelle che si depositano nell orofaringe e nelle vie aeree superiori. Allo stesso modo, il volume di aria inspirata può influenzare la quantità e la profondità di deposizione delle particelle nelle vie aeree inferiori. Infine, è importante considerare per quanto tempo si trattiene il respiro; trattenere il respiro da 4 a 10 secondi determina una deposizione ottimale delle particelle. Le caratteristiche anatomiche delle vie aeree e le loro funzioni fisiologiche possono influenzare il risultato finale della terapia inalatoria. In particolare, la presenza di malattie o di anomalie anatomiche può alterare la deposizione delle particelle, oltre ad influenzare la capacità del paziente di inalare il farmaco. La deposizione polmonare dell aerosol viene ottenuta per mezzo di tre meccanismi chiave: impatto inerziale, sedimentazione e diffusione. Questi tre meccanismi operano in differente reciproca sinergia per i diversi farmaci inalatori nei diversi settori dell albero respiratorio. La frazione di farmaco trasportata al sito d azione desiderato dipende anche dalle proprietà 4 5

Fattori che influenzano il trasporto di farmaci inalatori ai polmoni Caratteristiche fisiche delle particelle dell aerosol Fattori dell ospite dimensioni (mediana del diametro di massa) densità carica elettrica igroscopia forma velocità delle particelle dell aerosol volume inspirato tempo d aspirazione flusso inspiratorio durata dell apnea post-inalazione tempo di trasporto dell aerosol durante l inspirazione (con inalatore predosato pressurizzato) morfologia delle vie aereee patologie in corso età, etnia, sesso Tabella 1 fisiche dell aerosol e da fattori dell ospite che comprendono il quadro di ventilazione, lo stato delle vie aeree e la meccanica polmonare (Tabella 1). Le caratteristiche fisiche delle particelle dell aerosol indicate nella tabella dipendono da alcuni fattori: tipo di farmaco impiegato, formulazione e dispositivo di aerosol. Per esempio, una formulazione basata su una soluzione di un aerosol genera particelle di dimensioni molto più ridotte (circa 2 μm) rispetto a formulazioni basate su una sospensione con particelle di dimensioni di circa 4 μm. Tali caratteristiche diventano rilevanti dal momento che, tra le varie prerogative fisiche, la dimensione delle goccioline dell aerosol è il fattore più importante nel trasporto del farmaco ai polmoni. Tra le proprietà chimico-fisiche del farmaco importanti per la penetrazione dell aerosol, le proprietà igroscopiche influenzano l aumento della dimensione in condizioni di umidità con un impatto negativo sul trasporto del farmaco. Anche la forma farmaceutica dell aerosol può modificare il trasporto del farmaco per cui una gocciolina di forma aerodinamica ha più probabilità di essere associata a una maggior penetrazione. Infine, anche la velocità a cui l aerosol è generato può influire sulla frazione trasportata alle vie respiratorie inferiori. Gli aerosol generati a una velocità molto alta tendono a depositarsi prevalentemente nelle vie aeree superiori piuttosto che in quelle inferiori. Il flusso più lento minimizza la deposizione orofaringea e sulle vie respiratorie superiori e aumenta il trasporto e la deposizione distali. Nebulizzazione dei broncodilatatori I beta-2 agonisti a breve durata di azione (Short Acting Beta-adrenoceptor Agonist, SABA) vengono solitamente utilizzati per gli accessi acuti di asma, quando è necessaria una rapida broncodilatazione, o come premedicazione nella broncostruzione indotta dall esercizio fisico. I SABA vengono inoltre utilizzati per il trattamento del wheezing da broncospasmo e dell ostruzione acuta reversibile delle vie aeree. Nell esacerbazione acuta di asma il calibro delle le vie aeree si riduce in modo significativo a causa dell edema della mucosa, dell ipersecrezione di muco e del broncospasmo. In base alla gravità dell attacco, è necessario un trattamento con beta-2 agonisti per via inalatoria insieme ad altri farmaci come i corticosteroidi. L uso dei beta-2 agonisti ha l obiettivo di ridurre il broncospasmo. I più comuni sistemi utilizzati in età pediatrica sono i nebulizzatori e gli inalatori pre-dosati (spray) da utilizzare in accoppiata ai distanziatori. La nebulizzazione produce una miscela composta dal beta-2 agonista e da soluzioni saline, che viene inalata dal paziente respirando a volume corrente attraverso un boccaglio o una mascherina. Inoltre, la nebulizzazione può essere eseguita in aria ambiente o con supplementazione di ossigeno. La scelta del dispositivo da utilizzare per la somministrazione del salbutamolo per via aerosolica nella crisi acuta di broncostruzione in ogni singolo paziente è ancora un argomento molto dibattuto. Ciascun dispositivo, nebulizzatore e pmdi con distanziatore, ha vantaggi e svantaggi. In merito a questa scelta le Linee Guida evidence based dell American College of Chest Physicians / American College of Asthma, Allergy, and Immunology concludono che i nebulizzatori ed i pmdi + distanziatori con valvole sono sostanzialmente equivalenti. E possibile nebulizzare l ipratropium bromuro, che è un broncodilatatore appartenente alla famiglia degli anticolinergici. Una volta somministrato per via aerosolica, viene assorbito solo in scarsa misura dalla mucosa nasale o bronchiale; la quota penetrata nel circolo ematico è parzialmente metabolizzata per idrolisi esterica in prodotti biologicamente inattivi. L ipratropium bromuro rappresenta un antagonista non selettivo dei recettori muscarinici M1, M2 e M3. Il blocco dei recettori M2 determina un aumentato rilascio presinaptico di acetilcolina e può antagonizzare l effetto broncodilatatore indotto dal blocco dei recettori M3. Sebbene i SABA siano considerati i broncodilatatori più efficaci, l aggiunta degli an- 6 7

ticolinergici si ritiene possa ridurre l ostruzione delle vie aeree associata all aumento del tono broncomotore, all edema e all ipersecrezione. Nebulizzazione dei corticosteroidi Gli ICS hanno un ruolo fondamentale nella terapia antinfiammatoria delle malattie respiratorie, in particolare nell asma. Questi farmaci, come indicato dalle Linee Guida, costituiscono il caposaldo della terapia di mantenimento. Inoltre gli ICS sono stati proposti nel trattamento degli episodi di riacutizzazione dell asma, anche se le evidenze che suggeriscono il loro impiego non sono attualmente sufficienti. Indicazioni terapeutiche dell aerosolterapia in età pediatrica La terapia inalatoria è indicata in tutte quelle patologie che, a qualsiasi età, presentino quadri clinici caratterizzati da ostruzione delle alte e basse vie aeree e respiro sibilante (wheezing). I quadri clinici più significativi in età pediatrica sono: Alte vie aeree: rinite, sinusite, laringite, tracheite; Basse vie aeree: broncodisplasia o pneumopatia cronica del prematuro, bronchite, brochiolite, broncopolmonite, broncospasmo ricorrente in corso d infezioni, soprattutto virali, e asma bronchiale. Tra questi merita di essere evidenziato l asma bronchiale, malattia infiammatoria cronica caratterizzata da iperreattività bronchiale, ostruzione reversibile al flusso aereo e rimodellamento delle vie aeree. Si tratta della patologia cronica più comune in età pediatrica, la cui prevalenza è in aumento in tutto il mondo e i cui sintomi spesso compaiono nei primi anni di vita. Si ritiene che nel 40% dei casi il respiro sibilante, quando presente nei primi tre anni di vita, persista fino all età scolare e possa essere predittivo di un successivo sviluppo di asma. L introduzione di farmaci inalatori per il trattamento dell asma acuto e per la terapia di fondo ha contribuito enormemente al miglioramento della sintomatologia e della gestione di questa malattia. A fronte del maggiore interessamento delle vie aeree periferiche rispetto a quelle centrali, è necessario che il farmaco inalato abbia particelle di dimensioni inferiori a 5 μm per ottenere una deposizione sufficiente ed efficace. Quando si utilizzano farmaci per via inalatoria è opportuno definire un piano terapeutico in considerazione dell età, della compliance del paziente e del suo nucleo familiare; inoltre, al momento della prescrizione di beta2-agonisti e steroidi, le due principali categorie di farmaci somministrati per via inalatoria in caso di asma, è importante individuare quale dispositivo di erogazione sia più adatto a ogni singolo caso, ossia nebulizzatori pneumatici o aerosol predosati pressurizzati con spaziatore. Nel bambino piccolo, per le problematiche legate al pianto, alla variabilità dei parametri respiratori e all incapacità di coordinare gli atti respiratori, vengono impiegati i nebulizzatori. Nel bambino più grande possono essere impiegati in modo equivalente sia gli inalatori pressurizzati predosati (pmdi), che gli inalatori a polvere secca (DPI) e i nebulizzatori. Teoricamente, non ci sono differenze nell efficacia di diversi dispositivi che garantiscono la deposizione della stessa quantità di farmaco nel sito di azione. Pertanto ciò che è valido per la somministrazione dei farmaci attraverso i pmdi o PDI è valido anche per i nebulizzatori. Tuttavia, l uso dei nebulizzatori per la somministrazione di ICS ha alcune importanti limitazioni. La caratteristica igroscopica del farmaco è un fattore importante nel determinare la sua solubilità nel diluente utilizzato (di solito soluzione salina). Dato che ICS come il beclometasone dipropionato (BDP) ed il fluticasone propionato (FP) sono di minore solubilità in acqua, la loro erogazione, utilizzando un nebulizzatore, è diversa da quella di farmaci più solubili come la flunisolide (FLU) e la budesonide (BUD). La riduzione della solubilità in acqua e l aumento della viscosità determinano la formazione di particelle in maggior parte di grandi dimensioni. Questo fa sì che, come espresso in precedenza, la maggior parte delle goccioline di aerosol generate torna indietro nell ampolla. Le particelle di più grandi dimensioni vengono, infatti, bloccate nell ampolla dal deflettore e soltanto quelle più piccole escono dall ampolla. Così facendo il farmaco rimane intrappolato nel nebulizzatore insieme al diluente invece di essere erogato all esterno come particella respirabile. Inoltre le dimensioni delle particelle prodotte dai nebulizzatori sono piuttosto eterogenee, determinando così una minore deposizione di farmaco a livello delle basse vie aeree. D altro canto, la nebulizzazione può offrire alcuni vantaggi rispetto agli altri sistemi di inalazione. Negli inalatori di polvere secca (DPI), gli ICS sono solitamente inalati in forma di microcristalli, che si devono disciogliere nel muco epiteliale. La lipofilia di un farmaco può ritardare la sua solubilità in acqua, e questo, in alcune condizioni, può risultare vantaggioso. Un ICS deve essere sufficientemente idrosolubile così da evitare di essere rimosso con il meccanismo della clearance mucociliare prima della sua completa solubilizzazione. Le goccioline di aerosol generate dai nebulizzatori si aggregano con minor facilità rispetto a quelle emesse dai DPI, poiché sono disciolte in un diluente. I nebulizzatori sono in grado di trattare in maniera efficace una più vasta superficie polmonare rispetto ai DPI in quanto le goccioline liquide hanno la tendenza a diffondesi sotto l azione della forza di tensione superficiale. La soluzione del farmaco, prima di essere assorbita attraverso la membrana alveolare, può estendersi su una superficie alveolare relativamente grande sotto l azione delle forze di diffusione, che prendono origine dalla differenza di tensione superficiale tra le goccioline di aerosol e il surfactante che ricopre le vie aeree e gli alveoli. Il contributo di questi meccanismi sulla farmacocinetica generale degli ICS deve essere ancora completamente chiarito. La scelta della formulazione degli ICS da nebulizzare deve considerare il grado di solubilità 8 9

in acqua come principale fattore nel determinare l efficacia del farmaco. Senza informazioni sul diametro aerodinamico mediano di massa (MMAD) del farmaco e sulla percentuale delle particelle respirabili erogate, la dose inalata non può essere nota e i risultati degli studi clinici possono non essere esplicativi. Studi sull output di farmaco con nebulizzatori pneumatici hanno dimostrato che l output e la percentuale di particelle respirabili (<4,3 um) dei corticosteroidi aumentano con il crescere della solubilità. Tecniche di nebulizzazione Sono disponibili diversi dispositivi per l inalazione dei farmaci e la loro deposizione a livello del tratto respiratorio. Sulla base della formulazione dei farmaci questi dispositivi si dividono in tre categorie: gli inalatori pressurizzati predosati (pmdi), gli inalatori a polvere secca (DPI) ed i nebulizzatori. Gli pmdi e gli DPI sono i mezzi più comuni di somministrazione dei farmaci per via aerosolica, sebbene entrambi si discostino dal dispositivo ideale per i problemi relativi alla formulazione, all erogazione ed alla penetrazione del farmaco all interno delle vie respiratorie, nonché alla difficoltà di gestione e di utilizzo dello strumento da parte del paziente. Le recenti innovazioni tecnologiche introdotte nei nebulizzatori insieme ad una maggiore comprensione dei fenomeni della nebulizzazione hanno notevolmente migliorato l efficienza nell erogazione dei farmaci per via inalatoria, offrendo una maggiore convenienza, una maggiore maneggevolezza ed un significativo aumento nell erogazione dei farmaci inalatori. Viene definita atomizzazione la conversione di liquido in piccole goccioline. La base dell atomizzazione a getto d aria è costituita dall interazione di una corrente d aria ad alta velocità con un flusso di liquido che si muove a bassa velocità. La fase liquida viene dispersa nella fase gassosa e, quindi, convertita in piccole goccioline. Gli apparecchi per aerosol tradizionali sono rappresentati dai nebulizzatori a flusso continuo. I nebulizzatori pneumatici differiscono dagli atomizzatori per la loro capacità di riutilizzare il liquido e per la presenza di uno o più deflettori che bloccano il primo l aerosol erogato dall atomizzatore. Il ricircolo del fluido e l azione dei deflettori favoriscono il controllo delle dimensioni delle particelle, della velocità, del volume e del flusso dell aerosol: se non fosse presente il deflettore, l aerosol verrebbe erogato ad alta velocità (>100 ml/sec) e in volume eccessivo (1-2 ml/secondo). In questo modo le particelle emesse dal nebulizzatore hanno un range di grandezza che permette loro di raggiungere e depositarsi nell albero bronchiale. Nei nebulizzatori pneumatici il gas (aria compressa o ossigeno) passa da un sistema ad alta pressione attraverso un ugello di calibro molto ridotto, noto come Venturi. In corrispondenza del Venturi la pressione crolla, la velocità del gas aumenta enormemente, producendo un fronte coniforme che passa ad alta velocità sull estremità del tubo di alimentazione del liquido o di un sistema di alimentazione concentrico. In quel punto viene a crearsi così una pressione negativa grazie alla quale il liquido viene risucchiato, appunto per l effetto Venturi, ed estratto in sottili filamenti che successivamente, sotto l influenza della tensione superficiale, collassano e diventano goccioline. Solo lo 0,5% della massa di particelle primarie, costituito dalle particelle più piccole, lascia il nebulizzatore direttamente, mentre il restante 99,5% impatta sui deflettori o sulle pareti interne: il liquido ritorna quindi all ampolla e viene nebulizzato nuovamente. La dimensione, la forma ed il posizionamento dei deflettori giocano un ruolo importante nel controllo dell erogazione: i diaframmi interni vengono utilizzati per ridurre le dimensioni delle particelle, ma essi incrementano l area delle superfici del nebulizzatore e conseguentemente il volume residuo e lo spreco di farmaco. I nebulizzatori ad emissione continua producono in modo continuo un aerosol che viene diluito durante l inspirazione dall aria inalata attraverso un raccordo a T. Questi nebulizzatori richiedono alti flussi d aria compressa (>6 ml/min) allo scopo di ottenere un tempo di somministrazione accettabile e delle caratteristiche di emissione adeguate. Durante l utilizzo di nebulizzatori a flusso continuo più del 50% dell aerosol viene disperso nell ambiente durante l espirazione. I nebulizzatori pneumatici open vent sono modelli dotati di un apertura accessoria attraverso la quale è possibile un ulteriore ingresso d aria nell ampolla, grazie alla pressione negativa generata dall espansione dell aria compressa in prossimità del Venturi. Ciò produce un flusso d aria maggiore e continuo attraverso l ampolla che favorisce l emissione di particelle più piccole e determina tempi di nebulizzazione più brevi. La caratteristica più importante per valutare la performance di un nebulizzatore è la frazione respirabile, cioè la quota di particelle erogate con diametro compreso tra 1 e 5 μm. Altre caratteristiche da valutare sono lo spreco di farmaco, il tempo di nebulizzazione, la facilità di impiego, pulizia e sterilizzazione. In genere viene raccomandato un volume di riempimento di 4-5 ml, a meno che il nebulizzatore non sia specificamente progettato per volumi maggiori o minori. Per portare il volume di riempimento a 4-5 ml, si deve aggiungere soluzione fisiologica nell ampolla. Il flusso raccomandato è di 6-8 ml/min, a meno che il nebulizzatore non sia specificamente progettato per un flusso diverso. Numerosi studi hanno riportato differenze di performance tra nebulizzatori di diversi costruttori e tra nebulizzatori dello stesso produttore. Il fatto che i nebulizzatori tradizionali siano generalmente considerati relativamente inefficienti nell erogazione dei farmaci è il risultato di quattro fattori principali: Una porzione significativa dell aerosol erogato viene perduta durante l espirazione o nelle pause respiratorie e, per tale motivo, non viene inalata; L aerosol perso durante l espirazione è generalmente disperso nell ambiente domestico od ospedaliero, creando così un rischio potenziale per la salute degli altri; 10 11

Solitamente nei nebulizzatori rimane un grande volume residuo e questo costituisce la maggior parte dello spreco di farmaco; La presenza di componenti inappropriate come la struttura dell ampolla o la maschera. Esistono altri metodi di generazione dell aerosol, noti da molti anni, che sono utilizzati nei nebulizzatori ad ultrasuoni. Tali nebulizzatori sono in commercio dai primi anni Sessanta. L impiego di forze elettrostatiche per la produzione degli aerosol è noto da tempo, ma non è mai stato considerato un metodo commercialmente valido. Ciò è dovuto, almeno in parte, alla complessità della teoria e della progettazione dei dispositivi, rispetto alla semplicità dei nebulizzatori pneumatici. Inoltre, l uso di questi metodi determina l applicazione di notevole energia alle soluzioni dei farmaci, e questo può provocarne la degradazione. Il cuore di un nebulizzatore ultrasonico è un trasduttore costituito da un cristallo piezoelettrico. Le proprietà del materiale piezoelettrico sono tali che, quando viene applicata una corrente elettrica alternata, il cristallo vibra alla stessa frequenza della corrente. Quando questo moto oscillatorio viene trasmesso ad un liquido, si determina la formazione di onde che si propagano sulla superficie. La perturbazione di superficie provoca la formazione di fontane di bolle di cavitazione a bassa frequenza o onde capillari verticali ad alta frequenza che determinano la formazione dell aerosol. Questo dipende dalla frequenza ultrasonica. Ci sono diversi modelli di nebulizzatori ultrasonici e le differenze fondamentali risiedono nella configurazione del trasduttore, dell ampolla (frequenza di vibrazione, ampiezza, la configurazione focused o unfocused ), nei deflettori e nel sistema ausiliario di flusso d aria. Tra i fattori che influenzano la massa e la distribuzione delle dimensioni delle particelle sono le caratteristiche fisiche del farmaco-fluido: la viscosità e densità fluido-dinamiche, la tensione superficiale e la pressione di vapore. Negli anni, le aziende produttrici hanno sviluppato nuovi modelli di nebulizzatori ultrasonici, cambiando la disposizione interna dei deflettori e modificando l intensità e la frequenza dei cristalli piezoelettrici. Gli studi comparativi però sono solitamente difficili da valutare per la varietà di condizioni operative e dei farmaci utilizzati. A differenza dei nebulizzatori pneumatici, che sono fatti in plastica stampata, facili da pulire, autoclavabili o monouso, diverse parti dei nebulizzatori ad ultrasuoni non sono usa e getta, in particolare l elemento piezoelettrico. Per tale motivo vi è il rischio di colonizzazione batterica del nebulizzatore. In generale, gli studi di confronto hanno evidenziato che i nebulizzatori ad ultrasuoni hanno rendimenti elevati rispetto ai nebulizzatori pneumatici ma questo è spesso a scapito di un maggiore diametro aerodinamico mediano di massa (MMAD). Un nebulizzatore ad ultrasuoni che funzioni in modo affidabile con le soluzioni e le sospensioni sarebbe una novità, infatti molti dei dispositivi ad ultrasuoni tradizionali sono inaffidabili, non sono in grado di nebulizzare le sospensioni e/o producono particelle troppo grandi per penetrare nelle vie aeree inferiori. La tecnologia ad ultrasuoni è stata recentemente utilizzata per lo sviluppo dei nebulizzatori mesh che, oltre a presentare un volume residuo quasi nullo, sono più veloci dei nebulizzatori pneumatici, ma anche molto più efficienti nella deposizione polmonare. Considerando tale scenario, nebulizzando una dose di una preparazione commerciale con un nebulizzatore mesh si eroga una quantità di farmaco molto più elevata rispetto a quella erogata dai nebulizzatori tradizionali e per tale motivo il rischio di sovradosaggio è elevato. Negli ultimi dieci anni il rapido sviluppo tecnologico nel campo delle nanotecnologie, della microelettronica e delle fonti energetiche hanno permesso lo sviluppo di nuove generazioni di nebulizzatori, dotati di un efficienza nella somministrazione di farmaci di gran lunga superiore rispetto ai nebulizzatori tradizionali. Ogni tipo di nebulizzatore presenta vantaggi e svantaggi che devono essere considerati nella scelta di un dispositivo per un particolare paziente. Ad esempio, non esiste una tecnica particolare per l utilizzo di nebulizzatori pneumatici, sono abbastanza intuitivi da utilizzare e la respirazione a volume corrente è sufficiente. I nebulizzatori possono essere utilizzati a qualsiasi età, per malattie di ogni grado di gravità ed anche in fase acuta. In alcuni casi è possibile miscelare più farmaci e somministrarli contemporaneamente, anche se questo allunga il tempo di somministrazione. La scelta della combinazione di farmaco/dispositivo scaturisce dalla valutazione di molti fattori, ma la finalità principale è garantire la deposizione del farmaco a livello delle vie aeree inferiori. Conclusioni Ogni tipo di nebulizzatore presenta vantaggi e svantaggi che devono essere considerati nella scelta di un dispositivo per un particolare paziente. I nebulizzatori possono essere utilizzati a qualsiasi età, per malattie di ogni grado di gravità ed anche in fase acuta. In alcuni casi è possibile miscelare più farmaci e somministrarli contemporaneamente e, nel setting ospedaliero, aggiungere anche l ossigenoterapia. Negli ultimi anni ci sono state molte spinte allo sviluppo di nuovi nebulizzatori, la maggior parte di queste non sono direttamente collegate alla terapia dell asma, ma sono comunque applicabili anche a questa. Gli avanzamenti tecnologici hanno migliorato la compliance terapeutica anche in età pediatrica, hanno permesso una riduzione del tempo di somministrazione degli aerosol, migliorando l efficienza della somministrazione, riducendo lo spreco di farmaco e adattando l erogazione al pattern respiratorio del singolo paziente, in linea con le ultime raccomandazioni per l appropriata somministrazione della terapia inalatoria della Società Italiana per le Malattie Respiratorie Infantili (SIMRI). 12 13

Il Nebulizzatore A3 Complete L A3 Complete (Figura 1), è uno degli ultimi ritrovati della tecnologia dei nebulizzatori a pistone. In questo tipo di nebulizzatori, il cuore dello strumento per indicarne l efficacia tecnica e clinica, è il funzionamento dell ampolla nebulizzatrice. Nell ampolla l aria compressa che proviene dal compressore viene spinta nell ugello e contemporaneamente miscelata con il farmaco nel gruppo vaporizzatore e quindi spinta verso l alto. Il farmaco viene trasportato in un fine aerosol dal pisper e diretto verso l alto, dove viene ulteriormente scomposto in particelle di aerosol più piccole (Figura 2). La caratteristica fondamentale dell A3 Complete è quella di poter disporre dell Ampolla Adapt Air, un progetto frutto della ricerca italiana, sviluppato e seguito dal Prof. Simoncelli del Politecnico di Milano. La caratterizzazione dell Ampolla Adapt Air, viene senza dubbio dalla possibilità di variare le dimensioni medie dell aerosol e di indirizzare quindi il trattamento farmacologico alle alte, medie o basse vie respiratorie. Grazie a questa peculiare caratteristica l ampolla Adapt Air offre un range più ampio di utilizzazione clinica. Per ottenere la selezione delle particelle non è necessaria la sostituzione del pisper, in quanto la modulazione delle dimensioni delle particelle avviene attraverso un selettore a scatto posto sul lato dell ampolla. Quest ultima facilitazione è un enorme vantaggio pratico per medico, farmacista e paziente (Figura 3). Il selettore attiva il movimento del pisper interno all ampolla, avvicinandolo o allontanandolo dall ugello dell aria compressa. Questa modifica della geometria dell ampolla permette di ottenere particelle con MMAD variabile fra 3 e 14 Micron (Figura 4 e 5). La dimostrazione pratica dell efficacia di nebulizzazione dell ampolla Adapt Air è stata ottenuta con test di laboratorio con la soluzione di NaCl al Nebulizzatore A3 Complete Figura 1 Meccanismo di erogazione della miscela aereosol Aerosol Ugello Farmaco Aria compressa Pisper Aerosol Gruppo vaporizzatore Farmaco Figura 2 14 15

Progetto2_Layout 1 30/07/13 11.39 Pagina 16 Ampolla Adapt Air Dettagli Ampolla Adapt Air Test di nebulizzazione con soluzione NaCl allo 0,9% Cumulative Volume (%) 100 50 0 Figura 3 Figura 4-5 0,9%, che ha confermato un range di nebulizzazione coerente con la posizione del selettore, cioè fra 1 e 5 micron nella posizione 1, fra 6 e 9 micron in posizione 2 e fra 10 e 14 micron in posizione 3 (Figura 6). L ampolla Adapt Air è dotata di un altra importante peculiarità, che permette di esaltarne le performance tecniche e cliniche, si tratta della doppia valvola di esalazione. La doppia valvola di esalazione permette le seguenti performance: 1 10 100 Particle Diameter (µm) 1000 Posizione 1: basse vie aeree, alveoli polmonari, bronchi (particelle da 1 a 5 micron) Posizione 2: medie vie aeree, trachea (particelle da 6 a 9 micron) Posizione 3: alte vie aeree, faringe, naso (particelle da 10 a 14 micron) Figura 6 Meccanismo d azione della doppia valvola di esalazione INSPIRAZIONE: La valvola (1) si apre sotto l effetto della depressione creata dall utente in fase di inspirazione. Il flusso di aria supplementare viene così richiamato per effetto Venturi dalla depressione creata nella zona di generazione dell aereosol (2). Tale flusso aumenta in modo considerevole il trasporto dello spray verso l esterno quindi verso l utente (3). La valvola di sfiato (4) rimane chiusa e non si verifica nessuna dispersione di nebulizzato verso l esterno; (Figura 7 A). ESPIRAZIONE: L utente termina la fase inspiratoria e la valvola (1) torna in posizione di riposo chiudendo il passaggio dell aria supplementare. Il trasporto verso l esterno dello spray generato nel nebulizzatore, viene così inibito e rimane disponibile per la successiva fase inspiratoria. Durante l espirazione l utente genera un aumento di pressione che apre la valvola di sfiato (4) facendo uscire l aria da lui esalata (Figura 7 B). Grazie, all azione della doppia valvola di esalazione l ampolla Adapt Air è in grado di ridurre lo spreco di farmaco e di ottimizzare i tempi e l efficacia del trattamento farmacologico. A Inspirazione ARIA SUPPLEMENT 1 B Espirazione 4 4 1 TE UTEN 3 2 ARIA COMPRESSA Figura 7 16 17

Il nebulizzatore A3 Complete, offre una gamma completa per il trattamento delle affezioni delle vie respiratorie, perché associa anche l utilità della doccia nasale. La doccia nasale, è fondamentale per una buona preparazione all aerosol terapia, in quanto permette una buona pulizia del naso e delle alte vie respiratorie, preparandole così al trattamento farmacologico e rendendo quindi l aerosol terapia più efficace. Questo aspetto è soprattutto importante nei bambini, che potendosi soffiare il naso da soli, si devono quindi sottoporre al lavaggio nasale con soluzione fisiologica o acqua termale, e per fare questo le principali tecniche sono: Fialette monodose: il neonato deve stare sdraiato sul fasciatoio. La soluzione viene spruzzata da una narice per farla uscire dall altra. Spray: spruzzo meno deciso e più invasivo della doccia nasale perché il beccuccio dello spray è spesso fastidioso. Doccia nasale: una valida alternativa ai trattamenti precedenti, perché molto efficace, più pratica e meno invasiva delle altre tecniche. Evidenze Cliniche dell A3 Complete Il nebulizzatore A3 Complete, è caratterizzato dall ampolla Adapt Air che permette attraverso il selettore di selezionare le dimensioni delle particelle nebulizzate, a seconda se si vuol raggiungere con la terapia farmacologica, le alte, medie o basse vie respiratorie. Le principali patologie che colpiscono le vie respiratorie trattabili con l aerosol terapia sono le seguenti (Figura 8): Alte vie respiratorie: Otite, Rinite, Sinisite, Laringite, Faringite, Tracheite. Medie vie respiratorie: Bronchite, Bronchiolite, Asma Bronchiale. Basse vie respiratorie: Broncopolmonite, Asma. L A3 Complete, è in grado di raggiungere in base alla posizione del selettore posto sull ampolla Adapt Air le diverse zone dell apparato respiratorio: Posizione 1: dimensioni delle particelle non inferiori a 4 micron, posizione indicata per raggiungere il trattamento delle basse vie respiratorie. Posizione 2: dimensioni delle particelle non inferiori a 7,5 micron, posizione indicata per raggiungere il trattamento delle medie vie respiratorie. Posizione 3: dimensioni non inferiori ai 11 micron, per raggiungere il trattamento delle alte vie respiratorie. Le principali patologie che colpiscono le vie respiratorie trattabili con l aerosol terapia Otite Rinite Sinusite Laringite Faringite Tracheite Alte vie respiratorie Broncopolmonite Asma Basse vie respiratorie Principio attivo Brands usati per il test Neb Rate (Pos. 1) ml Bronchite Bronchiolite Asma bronchiale Medie vie respiratorie Figura 8 MMAD (Pos. 1) µm Budesonide AIRCORT 0,262 4,56 Beclometasone Dipropionato CLENIL 0,277 4,21 Flunisolide LUNIBRON 0,445 3,80 Salbutamolo BRONCOVALEAS 0,305 5,00 Ambroxol Cloridrato FLUNIBRON 0,363 4,89 I marchi commerciali indicati nelle tabelle sono di proprietà delle aziende titolari delle AIC Tabella 1 L efficacia, dell erogazione dell A3 Complete, è stata dimostrata per tutte le principali classi di farmaci utilizzate per il trattamento delle affezioni respiratorie tramite aerosol terapia. I dati clinici, dimostrano che l A3 Complete permette, con tutte le principali classi di farmaci, di erogare particelle inferiori ai 5 micron, e quindi di garantire la finalità principale dell aerosol terapia, che è la deposizione del farmaco a livello delle vie aeree inferiori (Tabella 1). 18 19

L efficacia, dell erogazione dell A3 Complete, è stata dimostrata sempre con tutte le principali classi di farmaci, per garantire la deposizione del farmaco a livello delle vie aeree superiori, medie e inferiori (Figura 9 e 10). I risultati, delle prove di laboratorio, per la conferma delle dimensioni delle particelle nebulizzate con il nebulizzatore A3 Complete, sono stati ottenuti con la modernissima tecnologia della rivelazione particellare a diffrazione di raggi laser, Spraytec (tutte le informazioni sono disponibili sul sito www.malvern.com), una tecnica molto sofisticata ed utilizzata in ambito farmacologico per rilevare le dimensioni particellari dei nebulizzati sia da spray che da nebulizzatori. I risultati, sopra riportati indicano la capacità dell A3 Complete di erogare tutte le principali classi, di farmaci per l aerosolterapia, cortisonici, mucolitici e broncodilatatori. Questo, significa, che l A3 Complete si presenta come uno strumento molto versatile e particolarmente indicato per il suo utilizzo per la somministrazione di tutti i principali farmaci per il trattamento delle affezioni più frequenti delle vie respiratorie, in linea con le ultime raccomandazioni per l appropriata somministrazione dei broncodilatatori e dei corticosteroidi della Società Italiana per le Malattie Respiratorie Infantili (SIMRI). Caratteristiche tecniche L A3 Complete presenta le seguenti caratteristiche tecniche, che sono molto utili per caratterizzarne le performance e l efficacia nell utilizzo clinico. MMAD (Diametro Aereodinamico di Massa) Posizione 1: 1-5 micron Posizione 2: 6-9 micron Posizione 3: 10-14 micron Neb rate (Velocità di diffusione del farmaco) Posizione 1: 0,20 ml/min Posizione 2: 0,35 ml/min Posizione 3: 0,50 ml/min Output rate (soluzione totale emessa al minuto, effettivamente depositata nei polmoni) 0,168 ml/min Pressione Operativa (pressione dell aria a livello dell ampolla) 0,9 bar Silenziosità: 52 db. Tutte le informazioni e gli approfondimenti, sono disponibili sul sito www.corman.it NEB RATE Pos. 1 - Pos. 2 - Pos. 3 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Neb Rate (pos. 1) ml/min Neb Rate (pos. 2) ml/min Neb Rate (pos. 3) ml/min Figura 9 MMAD Pos. 1 - Pos. 2 - Pos. 3 12 10 8 6 4 2 0 BRONCOVALEAS LUNIBRON FORBEST 1 2 3 4 5 6 7 BRONCOVALEAS LUNIBRON FORBEST 1 2 3 4 5 6 7 MMAD (pos. 1) µm MMAD (pos. 2) µm MMAD (pos. 3) µm Figura 10 20 21

BIBLIOGRAFIA - Gruppo di Lavoro Terapia Inalatoria Nebulizzata: A. Kantar (coordinatore), R. Cutrera (coordinatore), E. Baraldi, S. Barberi, A. Boccaccino, F. Cardinale, L. Indinnimeo, G.L. Marseglia, M. Miraglia del Giudice, F. Paravati, G.L. Piacentini, V.M. Ragazzo, G.A. Rossi, A. Varricchio. Nuove tecnologie di nebulizzazione e raccomandazioni per l appropriata somministrazione dei broncodilatatori e dei corticosteroidi in età pediatrica. Pneumologia Pediatrica 2012; 45: 27-56. - Dolovich MB, Dhand R. Aerosol drug delivery: developments in device design and clinical use. Lancet 2011; 377: 1032-1045. - Dolovich MB, Ahrens RC, Hess DR, et al. Device selection and outcomes of aerosol therapy: evidence-based guidelines: American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Chest 2005; 127: 335-371. - Melani AS. Nebulized corticosteroids in asthma and COPD: an Italian appraisal. Respir Care 2012 Jan 23 [E-pub ahead of print]. 22