MINI-REPORT - Tafluprost PRINCIPIO ATTIVO: Tafluprost NOME COMMERCIALE: Saflutan (Merck Sharp & Dohme) FORMULAZIONE: collirio monodose- 30 fl 15 mcg/ml 0,3-priva di conservante (unico in commercio in Italia) CLASSE: A Nota 78 abolita con pubblicazione GU in data 4 dic.2010 REGISTRO AIFA: No MODALITA PRESCRITTIVE: ricetta RR INDICAZIONE: Riduzione pressione intraoculare nel glaucoma ad angolo aperto e nell ipertensione oculare. Come monoterapia nei pazienti che: possano trarre beneficio da un collirio privo di conservanti; abbiano risposto in misura insufficiente alla terapia di prima linea; non tollerino o per i quali sia controindicata la terapia di prima linea. Come terapia aggiuntiva ai beta-bloccanti. DECISIONE CTR: Non iserito DATA RIUNIONE: 02 MARZO 2011 COMMENTI: Sono necessari ulteriori studi per dimostrare l equivalenza del farmaco rispetto agli altri analoghi delle prostaglandine. L unico studio di confronto diretto vs latanoprost ha infatti dimostrato la non inferiorità ma raggiungendo il valore limite di significatività statistica. L unico studio controllato che ha valutato la tollerabilità della formulazione con conservante rispetto a quella senza conservante non ha mostrato un miglioramento della tollerabilità, anzi il numero complessivo di eventi avversi è risultato maggiore con la formulazione senza conservanti rispetto a quella con conservanti. Tafluprost è il farmaco più costoso all interno della categoria degli analoghi delle prostaglandine; il costo mensile di trattamento è più del doppio rispetto a latanoprost, alternativa meno costosa della categoria. AIFA ha attribuito al farmaco il giudizio di innovatività potenziale, che dovrebbe comportare l allestimento di un piano di ulteriore sviluppo del farmaco, così come avvenuto per altri farmaci ritenuti da AIFA potenzialmente innovativi come ad esempio le incretine, che attualmente non risulta però essere stato attivato.
Alla luce di tali considerazioni, la Commissione non ritiene che il farmaco presenti caratteristiche di innovatività, neppure potenziale e decide di non inserire il farmaco in PTORV. Secondo la Commissione l utilizzo dovrebbe essere riservato a pazienti allergici al conservante. Secondo quanto previsto dal Regolamento della CTR per il PTORV viene assicurata la disponibilità del farmaco per singoli casi motivati. REGISTRAZIONE EMEA: No REGISTRAZIONE FDA: No ALTERNATIVE TERAPEUTICHE : CATEGORIA TERAPEUTICA Analoghi delle prostaglandine Simpaticomimetici (agonisti adrenergici) Parasimpaticomimetici (colinergici) Inibitori anidrasi carbonica Beta bloccanti FARMACO INSERIMENTO IN PTORV Bimatoprost, travoprost, tafluprost, nessuno latanoprost Dipnefrina, apraclonidina, clonidina, nessuno brimonidina Pilocarpina, carbacolo, aceclidina, Pilocarpina, acetilcolina acetilcolina Acetazolamide, diclofenamide, Acetazolamide, dorzolamide, brinzolamide dorzolamide, brinzolamide Timololo, carteololo, timololo timololo, carteololo, associazioni, timololo associazioni betaxololo,levobunololo,metipranololo, befunololo LINEE GUIDA DI RIFERIMENTO: 1) Raccomandazioni Aifa (3 febbraio 2011, in merito all abolizione della nota 78) [1] : 1) i beta bloccanti sono farmaci di prima scelta ; 2) quando il beta bloccante non è tollerato o la risposta ad esso è insufficiente si dovrebbero utilizzare in monoterapia o in combinazione i seguenti farmaci: -analoghi delle prostaglandine: bimatoprost, bimatoprost + timololo, latanoprost, latanoprost + timololo, travoprost, travoprost + timololo, tafluprost; -alfa 2 adrenergici (simpaticomimetici): brimonidina, brimonidina + timololo, apraclonidina; -inibitori dell anidrasi carbonica: brinzolamide, dorzolamide, dorzolamide + timololo. 2) European Glaucoma Society ( 2008) [2]: - i conservanti contenuti nei colliri possono causare effetti collaterali locali e risultare tossici per la superficie oculare; si possono considerare preparazioni prive di conservante (timololo, betaxololo, dorzolamide, combinazione fissa timololo+dorzolamide, tafluprost); -l azione di Tafluprost è simile a quella di altri analoghi delle prostaglandine, ovvero: si ha l aumento del deflusso uveo-sclerale, che riduce il tono del 20 %- 35 %; -effetto ipotonizzante di Tafluprost: 5-8 mm Hg ( ipertensione oculare iniziale : 24-25 mm Hg) ; Secondo tali linee guida il trattamento con analoghi delle prostaglandine in monoterapia o in associazione con beta bloccanti è fortemente raccomandato ( I ) con qualità di evidenza molto bassa (D) e deve essere instaurato sulla base del quadro clinico del paziente.
Si riporta da linee guida EGS 2008 il seguente algoritmo:
3) Linee guida NHS 2009 [3]: Le linee guida Inglesi distinguono le raccomandazioni per: - pazienti con sospetto glaucoma ad angolo aperto cronico o ipertensione oculare; - pazienti con glaucoma ad angolo aperto cronica. In entrambe le condizioni viene raccomandato l utilizzo di prostaglandine; in merito all impiego di farmaci senza conservanti, (quali tafluprost) questi dovrebbero essere riservati solamente per pazienti allergici al conservante. In pazienti con sospetto glaucoma ad angolo aperto cronico o ipertensione oculare il trattamento farmacologico deve essere scelto in base a fattori quali l età, la pressione oculare e lo spessore corneale centrale (vedasi tabella sottostante). Mentre per i pazienti con glaucoma ad angolo aperto cronico l utilizzo di analoghi delle prostaglandine è raccomandato in prima linea per tutti i pazienti con malattia moderata o precoce ad elevato rischio di perdita visiva. EFFICACIA CLINICA: 1) Studio di Tafluprost vs confronto attivo (latanoprost) (entrambi con conservante) [4]. STUDIO Usitalo et al. Acta Ophat. 2010 :88 :12-19
DISEGNO/FASE PAZIENTI TRATTAMENTI END-POINT III; doppio cieco; randomizzato; multicentrico controllato; in parallelo; non inferiorità; confronto efficacia e sicurezza di tafluprost 0,0015 % verso latanoprost 0,005 % 533; ipertensione oculare Somministrazione giornaliera per 24 mesi di tafluprost ( 269 pazienti) e di latanoprost (264 pazienti) Cambiamento dal baseline della pressione intraoculare. RISULTATI Non inferiorità di tafluprost verso latanoprost con limite 1,5 mm Hg; 95 % confidenza; Riduzione pressoria dopo 24 mesi: -7,1 mm Hg (tafluprost); -7,7 mm Hg (latanoprost); Analisi statistica sulla popolazione ITT: limite superiore intervallo confidenza = 1.38 (ANOVA) limite superiore intervallo confidenza = 1.52 (ANCOVA) QUALITA STUDI 3-scala jadad 2) Studi di confronto tra formulazioni con/senza conservante [5-6]. STUDIO Hamacher et al. Acta Opht.2008:86:S242:14-19 DISEGNO/FASE Fase III; cross-over, randomizzato multicentrico; valutazione farmacodinamica e sicurezza di formulazioni tafluprost con e senza conservante. PAZIENTI 43 ; ipertensione oculare; glaucoma ad angolo aperto. TRATTAMENTI Somministrazione per 4 settimane di tafluprost con conservante verso senza conservante (4 settimane), seguito da wash out, poi cross-over fra i due bracci e trattamento per altre 4 settimane. END-POINT Cambiamento dal basale dell ipertensione oculare dopo 4 settimane. Eventi avversi. RISULTATI Equivalenza tra le due formulazioni : nessuna differenza in termini di diminuizione della pressione in entrambi i trattamenti dopo una settimana e a 4 settimane; la riduzione di pressione oculare rispetto al baseline è di 0,01 mm Hg (95% CI - 0.46 to 0.49; p = 0.96) nella popolazione ITT. E stato osservato un maggior numero di eventi avversi con la formulazione senza conservante (25.6%) rispetto alla formulazione con conservante (12.9%). QUALITA STUDI 2-scala jadad
STUDIO Usitalo et al. Acta opht. 2010 :88: 329-336 DISEGNO/FASE PAZIENTI TRATTAMENTI END-POINT RISULTATI QUALITA STUDI Studio clinico in aperto, multicentrico, a singolo braccio; valutazione tollerabilità e riduzione della pressione oculare in seguito allo switch da latanoprost (con conservante) a tafluprost senza conservante. 158 pz. trattati con latanoprost che presentano segni e/o sintomi oculari (iperemia congiuntivale e blefarite) 12 settimane con tafluprost Efficacia e tollerabilità in seguito allo switch con tafluprost. Pressione intraoculare invariata a seguito di switch da latanoprost a tafluprost (16,8 +/- 2,5 mm Hg verso 16,4 +/- 2,7 mm Hg) con tollerabilità migliore per tafluprost. Riduzione significativa per blefarite e iperemia congiuntivale : -prima dello switch: blefarite 60,1 %; iperemia congiuntivale 84, 2 %; -dopo switch: blefarite 40,6 %; iperemia congiuntivale 60 % 0-scala jadad SICUREZZA Nello studio di fase III (Hamacher et al 2008) condotto su 43 pazienti trattati con le due formulazioni di tafluprost (con e senza conservante), a fronte di una efficacia equivalente è stata osservata una maggiore incidenza di eventi avversi con la formulazione senza conservanti rispetto a quella con conservanti (25.6% vs 16.7%). L evento avverso più comune è stata l iperemia congiuntivale che si è manifestata in sei pazienti in trattamento con la formulazione senza conservante verso due pazienti trattati con il collirio con conservante (p=0.125). Nello studio non controllato, in singolo braccio ( Usitalo et al 2010) di switch terapeutico tra latanoprost con conservante e tafluprost senza conservante, si è osservato un migliore profilo di tollerabilità nei pazienti trattati con la formulazione senza conservanti, con una riduzione di blefarite (60,1 % vs 40,6 %) e di iperemia congiuntivale (84,2 % vs 60%). REPORT HTA: Scottish (2009) [7]: Il report dello SMC raccomanda l uso di tafluprost senza conservanti in pazienti intolleranti ai conservanti, in monoterapia o in associazione ai beta bloccanti per la riduzione dell ipertensione oculare. CONFRONTO DEI COSTI
Il costo al pubblico di un mese di trattamento con tafluprost (Saflutan ) è di 24,60. Nella classe degli analoghi delle prostaglandine, Tafluprost ad oggi è l unico principio attivo, con formulazione monodose in fiale (confezione da 30 fiale): una fiala è sufficiente per entrambi gli occhi. Il costo mensile di trattamento con trafluprost, farmaco più costoso all interno della categoria degli analoghi delle prostaglandine, è più del doppio rispetto a latanoprost, alternativa meno costosa della categoria.
COSTI COMPARATIVI ANALOGHI DELLE PROSTAGLANDINE: PRINCIPIO ATTIVO GENERICO DOSAGGIO DA SCHEDA TECNICA COSTO GIORNALIERO TERAPIA AL PUBBLICO COSTO MENSILE TERAPIA AL PUBBLICO (PER TRATTARE 2 OCCHI) Note Tafluprost (30 fl. 15mcg/ml 0,3) NO 1 gtt/dì/occhio 0, 82 24,60** Latanoprost (1 fl. 2,5 ml- 50 mcg/ml) (80 gtt circa) SI 1 gtt/dì/occhio Bimatoprost (fl. 3 ml da 0,1-0,3 mg/ml) NO 1 gtt/dì/occhio 0,34* 10,29** 0,65 (0,1 mg /ml)* 0,68 (0,3 mg / ml)* 19,50 (0,1mg/ml)** 20,4 (0,3 mg/ml)** Travoprost (fl. 2,5 ml 40 mcg/ml) NO 1 gtt/dì/occhio 0,70* 21,00** Ogni flaconcino consente di trattare entrambi gli occhi Scadenza entra 30 gg dall apertura Scadenza entra 30 gg dall apertura Scadenza entra 30 gg dall apertura costo singola fiala monodose * costo giornaliero calcolato dividendo il prezzo al pubblico per 30 giorni. ** Il costo mensile di terapia per trattare uno o entrambi gli occhi non cambia. Il quantitativo presente è sufficiente per entrambi gli occhi, tuttavia cambia lo spreco. Tutti i listini prezzi sono stati forniti dalle ditte nel mese di gennaio 2011.
CONCLUSIONI: Gli studi clinici hanno dimostrato una sostanziale equivalenza rispetto a latanoprost, AIFA a seguito dell abolizione della nota 78 ha emanato delle raccomandazioni comuni per i farmaci analoghi delle prostaglandine, fra cui trafluprost. L unico studio controllato che ha valutato la tollerabilità della formulazione con conservante rispetto a quella senza conservante non ha mostrato un miglioramento della tollerabilità, anzi il numero complessivo di eventi avversi è risultato maggiore con la formulazione senza conservanti. Il costo mensile di trattamento con trafluprost, farmaco più costoso all interno della categoria degli analoghi delle prostaglandine, è più del doppio rispetto a latanoprost, alternativa meno costosa della categoria. L utilizzo dovrebbe essere limitato a pazienti allergici al conservante. Bibliografia 1. http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/raccomandazioni_ex_nota_78.pdf (accesso febbraio 2010). 2. Terminologia e linee guida per il glaucoma. Edizione 3 (anno 2008). 3. Glaucoma. Diagnosis and management of chonic open angle glaucoma and ocular hyertension. National Collaborating Centre for Acute Care 2009. 4. Usitalo et al. Acta Ophat. 2010 :88 :12-19. 5. Hamacher et al. Acta Opht.2008:86:S242:14-19 6. Usitalo et al. Acta opht. 2010 :88: 329-336 7. www.scottishmedicines.org (accesso febbraio 2011)
SINTESI Caratteristiche del prodotto: Tafluprost è un analogo delle prostaglandine registrato per la riduzione della pressione intraoculare elevata nel glaucoma ad angolo apertoe nell ipertensione oculare. E stato formulato come collirio monodose e, pertanto privo di conservante. Sono numerosi i farmaci disponibili in commercio tra gli analoghi delle prostahlandine: bimatoprost, latanoprost e travoprost. Linee guida di trattamento esistenti: Sia le linee guida europee (European Glaucoma Società 2008) che quelle inglesi (NHS 2009) annoverano tra le alternative terapeutiche gli analoghi delle prostaglandine come monoterapia o associazione ai beta-bloccanti. In merito all impiego di farmaci privi di conservante le linee guida inglesi segnalano di riservarli ai pazienti allergici al conservante. Dati di efficacia: L'efficacia di tafluprost è stata valutata vs comparator attivo in uno studio di fase III randomizzato, controllato, di non inferiorità verso latanoprost. Entrambe le formulazioni contenevano conservante. La non inferiorità è stata raggiunta, ma al limite della significatività (nell analisi ANCOVA nella popolazione ITT il limite superiore dell intervallo di confidenza pari a 1,52 ha superato il valore soglia di 1,5). Un secondo studio di fase III randomizzato, controllato, cross-over ha valutato l efficacia e sicurezza della formulazione con conservante vs la formulazione senza conservante. Lo studio ha dimostrato la sostanziale equivalenza delle due formulazioni in termini di riduzione della pressione oculare rispetto al vaseline dopo 4 settimane di trattamento. Dati di sicurezza: Nello studio di cross-over su 43 pazienti trattati con le due formulazioni di tafluprost (con e senza conservante), a fronte di una efficacia equivalente è stata osservata una maggiore incidenza di eventi avversi con la formulazione senza conservanti rispetto a quella con conservanti (25.6% vs 16.7%). L evento avverso più comune è stata l iperemia congiuntivale che si è manifestata in sei pazienti in trattamento con la formulazione senza conservante verso due pazienti trattati con il collirio con conservante (p=0.125). Un ulteriore studio di tollerabilità non controllato, in singolo braccio di switch terapeutico tra latanoprost con conservante e tafluprost senza conservante, ha riportato un migliore profilo di tollerabilità nei pazienti trattati con la formulazione senza conservanti, con una riduzione di blefarite (60,1 % vs 40,6 %) e di iperemia congiuntivale (84,2 % vs 60%). Altri report HTA: Lo Scottish Medicine Consortium raccomanda l uso di tafluprost senza conservanti in pazienti intolleranti ai conservanti in monoterapia o in associazione ai beta-bloccanti per la riduzione della pressione oculare. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc): Il costo mensile di trattamento con trafluprost, farmaco più costoso all interno della categoria degli analoghi delle prostaglandine, è più del doppio rispetto a latanoprost, alternativa meno costosa della categoria.