La lotta contro la leishmaniosi si decide...

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Leishmaniosi canina 5-1 % ammalati 9-95 % non ammalati Una patologia...

...Perchè? Eliminazione del parassita Risposta cellulare: IFN-γ TNF-α Linfociti Th1 EFFICACE Risposta immunitaria INNATA (locale) Risposta immunitaria ACQUISITA RESISTENTE Eliminazione del parassita Linfociti T CD4+ Linfociti Th2 NON EFFICACE Risposta umorale: IL-1, IL-4 Disseminazione del parassita SUSCETTIBILE Macrofagi attivati contro la Leishmania...del sistema immunitario www.esteve.it

è una sospensione orale a base di Domperidone alla concentrazione di 5 mg/ml Dose: 1 ml/1 kg/24 ore per 3 giorni SISTEMA IMMUNITARIO RISPOSTA CELLULARE (Th1) SISTEMA NERVOSO CENTRALE Ipotalamo Recettori per la prolattina nelle cellule del sistema immunitario Cervello Gh. pituitaria Dopamina D2 DOMPERIDONE SISTEMA PROLATTINA SISTEMA CIRCOLATORIO PROLATTINA PROLATTINA Rif. 1 giorni Incremento della capacità Leishmanicida dei macrofagi induce un orientamento progressivo del rapporto delle citochine Th1:Th2 verso una predominanza della riposta Th1 (cellulare) Rapporto IFN-γ : IL1 1,,9,8,7,6,5,4,3,2,1 Controllo Th1 : Th2 Rif. 2 3 8 15 22 31 giorni

Perché? Eliminazione del parassita Risposta cellulare: IFN-γ TNF-α Linfociti Th1 EFFICACE Risposta immunitaria INNATA (locale) Risposta immunitaria ACQUISITA RESISTENTE Eliminazione del parassita Linfociti T CD4+ Linfociti Th2 NON EFFICACE Evoluzione della percentuale dei macrofagi attivati durante il trattamento Risposta umorale: IL-1, IL-4, Disseminazione del parassita 1 75 SUSCETTIBILE 5 25 D D15 D15 D3 agisce già dal 5º giorno di somministrazione Rif. 3 p <,5 ANIMALI SANI % Macrofagi attivati ANIMALI MALATI % Macrofagi attivati Controllo 5 4 5 4 3 3 2 2 1 1 D D15 D3 D6 D9 D D15 D3 D6 D9 p<,5 p <,5 versus D Rif. 4 Rif. 5 Attivazione cellule fagocitarie Incremento della capacità leishmanicida

Efficacia TERAPEUTICA L efficacia terapeutica di negli animali con infezione naturale è stata dimostrata mediante studi clinici controllati, aleatorizzati, eseguiti in cieco. 41 cani sieropositivi (DAT = 1/4-1/16) equivalente a IFI = 1/8-1/32 con segni clinici da lievi a moderati (linfoadenomegalia, lesioni cutanee, ecc.) Diverse razze, ambosessi, di pesi ed età diverse. Nessun altro trattamento 6-1 mesi di follow up con esami periodici 1 ml/1 kg/24 ore per 3 giorni consecutivi Rif. 6 Stato clinico degli animali alla fine del periodo di follow-up (7 mesi), a confronto con lo stato iniziale % 1 8 82 84 6 4 2 16 18 Controllo p<,1 Miglioramento Stabilizzazione/Peggioramento controlla efficacemente la Leishmaniosi negli stadi iniziali-casi lievi

Efficacia TERAPEUTICA Evoluzione degli anticorpi anti-leishmania % 1 9 8 7 Controllo al giorno Placebo 6 5 4 3 31,8 26,3 31,8 42,1 36,4 31,6 Differenze non significative 2 1 <1/4 1/4 1/8 1/16 1/32 % 1 9 Controllo finale (6-1 mesi) 8 7 6 59,1 PEGGIORAMENTO 5 4 3 MIGLIORAMENTO 27,3 31,6 42,1 2 1 1,5 1,5 9,1 4,5 5,3 <1/4 1/4 1/8 1/16 1/32 Placebo p<,1

Efficacia PREVENTIVA L efficacia preventiva di è stata dimostrata da vari studi di campo eseguiti in zone endemiche della Spagna Zona residenziale con ALTA PREVALENZA (>2%) 9 cani sieronegativi (IFI < 1/4) >24 razze, ambosessi, di età e pesi diversi Due gruppi omogenei (44 Leisguard e 46 controllo) Nessun altro trattamento associato (repellenti od insetticidi) 21 mesi di follow up con controlli periodici Rif. 7 Programma di prevenzione con 1 ml/1 kg/24 ore per 3 giorni consecutivi, ogni quattro mesi Primo trattamento: all inizio della stagione del flebotomo: Maggio-Giugno Evoluzione nel tempo della percentuale di animali sani sieronegativi. % 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 p <,1 Gruppo trattato con mantiene i livelli di sieronegatività intorno al 9% Gruppo controllo 5 1 Mesi 15 2

Efficacia PREVENTIVA Percentuale accumulata di animali sieropositivi (Rz>1,1=IFI>1/8) e segni clinici rilevanti con infezione confermata mediante PCR od osservazione diretta su striscio di midollo osseo, dopo 12 e 21 mesi. % 1 9 8 7 6 5 4 3 p =,3 35 p <,1 48 2 1 7 11 Mese 12 Mese 21 Controllo Distribuzione della percentuale di cani malati e sani nei 2 gruppi alla fine del trattamento (mese 21). Non trattati (n= 46) (n= 44) Malati Sani 22 (48%) 24 (52%) 5 (11%) 39 (89%) Significatività statistica p <,1 L EFFICACIA PREVENTIVA del programa di prevenzione con = 8% (a) LA PROBABILITÀ DI SVILUPPARE LA LEISHMANIOSI CLINICA (calcolato in termini di Odds ratio (b) ), è 7,2 volte inferiore negli animali trattati con rispetto agli animali non trattati. (a) Efficacia preventiva =,48-,11/,48 =.8 Efficacia reale attribuibile al programma di trattamento. (b) Odds ratio (OR)=(,48 /,52)/(,11 /,89)= 7,2 (I.C. 95%=2,39-21,4) Probabilità che un cane sviluppi la malattia vs la probabilità di non sviluppare la patologia in funzione del fatto che sia trattato o meno.

Programma PREVENZIONE Il controllo reale (4) MAGGIO GIUGNO LUGLIO AGOSTO SETTEMBRE Rz <,9 IFI <1/8 Negativo Rz=,9-1,1 IFI= 1/8 Dubbia positività (2) 5-2% prevalenza: LEISGUARD Giugno e Ottobre > 2% prevalenza e cani ad alto rischio (1) : LEISGUARD < 5% prevalenza: LEISCAN una volta all anno (3) TRATTAMENTO Rz= 1,1-1,5 IFI=1/8-1/16 BASSI LIVELLI DI POSITIVITÀ Segni clinici lievi Rz > 1,5 (IFI > 1/16) ELEVATA POSITIVITÀ Segni clinici evidenti MESE 1 MESE 2 MESE 3 MESE 4 MESE 5 Leishmanicida e/o leishmaniostatico 3 giorni prima di iniziare il TRATTAMENTO LEISPRO (1) Alto rischio: cane che dorme fuori casa o che appartiene ad una razza sensibile (Boxer, Rottweiler, Pastore tedesco, Cocker). (2) Positività dubbia: ripetere il test LEISCAN dopo 6 mesi. (3) Cani che viaggiano ad una zona endemica: se si tratta di un viaggio una tantum, LEISGUARD durante la permanenza/ Viaggi frequenti: LEISGUARD secondo prevalenza/rischio. (4) Utilizzare un repellente contro i flebotomi registrato per questo scopo, che copra tutto il periodo stagionale (periodo minimo da coprire: Maggio-Ottobre

della Leishmaniosi OTTOBRE NOVEMBRE DICEMBRE GENNAIO FEBBRAIO MARZO APRILE trattamento aggiuntivo a Febbraio Controllo clinico MESE 6 (4) LEISCAN + SEGNI CLINICI + ANALISI A PREVENZIONE Mantenere TRATTAMENTO Controllo clinico completo

Programma Il controllo reale sulla Leishmaniosi...protegge a partire dal 5º giorno dall inizio del trattamento....riduce di 7,2 volte la probabilità di contrarre l infezione....può essere somministrato ad animali di tutte le età....indicato sia per animali già infetti che per animali non infetti....ottima tollerabilità....compatibile con altri trattamenti....permette il follow up sierologico....elevata appetibilità....facile da somministrare con il cibo....economico: buon rapporto qualità/ prezzo BIBLIOGRAFIA: 1. SABATÉ D, HOMEDES J. Study of the kinetic profile of the hormone prolactin after repeat oral administration of domperidone to beagle dogs. ESTEVE veterinaria Internal Report nr. EV-4/14-SN, 26. 2. LARRAGA V, CARRASCO M, RODON J. Study of the effect of Domperidone administered by oral route at two different dosages on the cell-mediated immune response in healthy Beagle dogs. CIB-CSIC Internal Report nr. CIN/EV-5/3-SN, 27. 3. GÓMEZ-OCHOA P, GASCÓN M, CASTILLO JA. Estudio de un nuevo tratamiento de la leishmaniosis canina. Valoración del efecto inmunomodulador de la domperidona. Tesis Doctoral. Universidad de Zaragoza, 24. 4. GÓMEZ-OCHOA P, SABATE D. Study of the effect of the administration of domperidone on the cell-mediated immune response in healthy dogs. ESTEVE veterinaria. Internal Report nr. EV-7/7-SN, 28. 5. GÓMEZ-OCHOA P, SABATE D. Efficacy study of an oral treatment with domperidone at.5mg/kg/ day during 3 consecutive days in dogs with mild clinical Leishmaniosis. ESTEVE veterinaria Internal Report nr. EV-7/8-SN, 29. 6. GÓMEZ-OCHOA P, LLINÁS J. Clinical Efficacy and Safety of domperidone in the treatment of Canine Leishmaniosis in seropositive dogs with mild clinical signs and/or clinicopathological disturbances. ESTEVE veterinaria Internal Report nr. EV-8/19-SN, 21. 7. LLINÁS J, GÓMEZ-OCHOA P, SABATÉ D, HOMEDES J, FERRER L. Clinical efficacy of a domperidone-based treatment program for the prevention of canine leishmaniosis. Proceedings of the 46th AVEPA-SEVC Congress, 211. LEISGUARD Leisguard 5 mg/ml sospensione orale per cani. COMPOSIZIONE 1 ml contiene: domperidone 5 mg Indicazioni: 1. Riduzione del rischio di sviluppare un infezione attiva e la malattia clinica derivanti dal contatto con Leishmania infantum, mediante il potenziamento della risposta immunitaria cellulo-mediata. 2. Controllo della progressione clinica della leishmaniosi canina negli stadi precoci della malattia (cani con livelli anticorpali positivi da bassi a moderati e sintomi clinici lievi come linfoadenopatia periferica o dermatite papulare). Controindicazioni Non utilizzare nei casi in cui la stimolazione della motilità gastrica potrebbe essere pericolosa, per esempio in presenza di emorragia gastrointestinale, ostruzione meccanica o perforazione. Non utilizzare negli animali con nota ipersensibilità al domperidone o a uno qualsiasi degli eccipienti.non utilizzare negli animali con tumor<e ipofisario secernente prolattina. Il domperidone è metabolizzato dal fegato e pertanto non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza epatica. Dosi da somministrare e via di somministrazion,5 mg/kg/giorno, equivalenti a 1 ml/1 kg di Leisguard, una volta al giorno per 4 settimane consecutive. Leisguard può essere somministrato direttamente in bocca o miscelato con il cibo. Per garantire un corretto dosaggio, il peso corporeo deve essere determinato il più accuratamente possibile.agitare bene prima dell uso. Esistono diversi schemi di dosaggio: A) Per ridurre il rischio di sviluppare un infezione attiva e la malattia clinica derivanti dal contatto con Leishmania infantum. Negli animali sieronegativi che non hanno mai mostrato alcun segno di infezione da Leishmania spp., ma vivono o si recano in un area endemica, è necessario programmare trattamenti con domperidone, prendendo in considerazione la temporanea diffusione dei vettori della leishmaniosi (Phlebotomus spp.) nell area geografica in cui si trova o è diretto il paziente. In aree ad elevata diffusione oppure in climi con una lunga stagione infettiva, occorre effettuare un trattamento ogni quattro mesi. Nell area mediterranea è consigliabile somministrare la terapia in giugno, ottobre e febbraio. In aree a bassa diffusione, può essere sufficiente effettuare un trattamento all inizio della stagione infettiva e un altro trattamento immediatamente al termine della stagione infettiva. In ogni caso, la strategia di trattamento deve essere stabilita dal veterinario curante in funzione dell incidenza locale della malattia e alla eventuale presenza di vettori infettivi. B) Per il controllo della progressione clinica della leishmaniosi canina negli stadi precoci della malattia. Il trattamento deve essere avviato immediatamente dopo la diagnosi per favorire l autolimitazione della malattia. Il trattamento con Leisguard può essere ripetuto secondo necessità, in conformità al follow up clinico e sierologico effettuato dal veterinario curante. AIC:1434518 13996 Esteve www.esteve.it