IL PROGETTO EUROPEO MADEIRA: LE FINALITÀ DEL PROGETTO

IL PROGETTO EUROPEO MADEIRA: LE FINALITÀ DEL PROGETTO F. Tavola 1, M.C. Cantone 1, A. Giussani 2, C. Hoeschen 2 1 Dipartimento di Fisica dell Università degli Studi di Milano, and INFN Sezione di Milano, Italy 2 Helmholtz Zentrum München - German Research Center for Environmental Health, Neuherberg, Germany 1. INTRODUZIONE Nell ambito del 7 PQ, per il programma specifico EURATOM, Fissione Nucleare e Protezione da Radiazioni è stato attivato il progetto MADEIRA (Minimizing Activity and Dose with Enhanced Image quality for Radiopharmaceutical Applications) a cui partecipano gruppi di ricercatori di Germania, Svezia, Slovenia, Spagna, Stati Uniti e Italia. La diffusione sempre più ampia di tecniche diagnostiche, quali PET e SPECT, ha contribuito negli ultimi anni a una crescita della dose individuale dovuta a esposizione medica. Il progetto MADEIRA si propone di ridurre l esposizione a radiazione dei pazienti in medicina nucleare, attraverso il miglioramento dell imaging nelle tecniche diagnostiche come la PET e la SPECT. Per ottenere tale miglioramento si intendono sviluppare nuovi sistemi di rivelazione e allo stesso tempo perfezionare le tecniche di ricostruzione di immagine utilizzando approcci matematici innovativi. Inoltre si intende ottimizzare gli schemi temporali utilizzati per l acquisizione delle immagini nei pazienti, mediante un approfondita analisi della biocinetica dei farmaci utilizzati. 2. STATO DELL ARTE La PET (Positron Emission Tomography) e la SPECT (Single Photon Emission Computerized Tomography) sono due tecniche diagnostiche tomografiche che consentono di ottenere, in vivo e in modo non invasivo, immagini di distribuzione di un tracciante radioattivo in sezioni dell organismo. Gli esami PET e SPECT consistono pertanto nella somministrazione in genere per via endovenosa del tracciante, nella rivelazione delle radiazioni e nella formazione delle immagini tomografiche. Entrambe le metodiche PET e SPECT forniscono immagini funzionali dell organo in esame e sono complementari ad altre tecniche tomografiche, quali la Tomografia Computerizzata a raggi x (TC) e la Risonanza Magnetica (RM), che forniscono invece immagini e informazioni morfologiche. La PET e la SPECT differiscono per i radionuclidi e i radiotraccianti utilizzati e per i sistemi di rivelazione delle radiazioni. I radionuclidi utilizzati nella PET sono caratterizzati da una vita media breve (dell ordine dell ora) e sono isotopi di elementi principali costituenti la materia biologica (C,N,O,F ). Quest ultima caratteristica permette di legare questi radionuclidi a molecole fisiologiche per formare traccianti radioattivi che, una volta somministrati, si comportino nell organismo in modo uguale ai loro analoghi non radioattivi. Le immagini PET di distribuzione di un tracciante radioattivo, riflettono quindi il processo biochimico o fisiologico al quale partecipa il tracciante stesso. Il tessuto tumorale ad esempio ha un metabolismo energetico maggiore rispetto al tessuto sano e, dato che per produrre l'energia necessaria per la sua vitalità utilizza il glucosio, il tracciante maggiormente utilizzato nello studio dei tumori con la PET risulta essere il Fluoro- Desossiglucosio (F-18 FDG). Analogo del glucosio, l F-18 FDG viene assimilato dalle cellule tumorali in quantità superiore rispetto alle cellule dei tessuti sani, consentendo di evidenziare le lesioni neoplastiche che posseggono un elevato metabolismo glucidico. 363

La SPECT invece impiega traccianti radioattivi con vita media più lunga e ottenuti marcando con radionuclidi, emettitori di radiazioni gamma, molecole sintetizzate in modo da tracciare processi biochimici e fisiologici nell organismo. La misura della distribuzione del radiotracciante nell organismo, in accordo al processo biochimico o fisiologico in studio, fornisce poi informazioni sulla funzionalità regionale dell organo in esame e, a seconda del tracciante utilizzato, si possono ottenere immagini rappresentative di funzioni diverse. L'utilizzo di queste tecniche con traccianti specifici per la misura del metabolismo cellulare tumorale permette in questo modo di valutare il grado di aggressività del tumore, la presenza e la distribuzione delle metastasi a distanza, l'effetto di trattamenti chemio e/o radioterapici sulla vitalità del tumore e la diagnosi differenziale tra recidiva tumorale e necrosi da terapia radiante. In questo modo è possibile ottenere un inquadramento clinico e una stadiazione più precisa limitando il numero di procedure diagnostiche invasive. 3. OBIETTIVI 3.1 Risoluzione spaziale La rivelazione delle radiazioni nel tomografo PET dà luogo a impulsi elettrici che, opportunamente processati, digitalizzati e registrati su computer, rappresentano il campionamento spaziale di radioattività nel corpo del paziente. I dati di campionamento vengono elaborati mediante complessi algoritmi di ricostruzione tomografica per la formazione di immagini di distribuzione del tracciante radioattivo in sezioni dell organismo. Strumentazioni sempre più sofisticate hanno portato a ottenere immagini PET di alta qualità, con una risoluzione spaziale dell ordine di 4-5 mm. Per ottenere immagini tomografiche, in un esame SPECT, la gamma camera ruota intorno al paziente producendo molteplici immagini scintigrafiche a diverse posizioni angolari. Queste immagini vengono elaborate da complessi algoritmi di ricostruzione, che forniscono nuove immagini di distribuzione del radiotracciante, questa volta di sezioni corporee Per rendere il sistema di rivelazione più efficiente e ridurre i tempi di esecuzione dell esame, esistono tomografi SPECT a testa multipla, ovvero costituiti da 2 o 3 gamma camere rotanti, che rivelano simultaneamente la radioattività in diverse posizioni angolari. La risoluzione spaziale nella SPECT è inferiore a quella della PET il che, assieme al carattere non fisiologico dei traccianti, rende l imaging SPECT qualitativamente inferiore a quello PET. Tuttavia i costi più contenuti e lo sviluppo di nuovi radiotraccianti hanno portato a una grande diffusione delle metodica SPECT con rilevanti applicazioni cliniche. L attuale risoluzione spaziale di queste tecniche le limita però a poter determinare lesioni tumorali dell ordine di grandezza al massimo di 4-5 mm per la PET e di 7-8 mm per la SPECT. Queste tecnologie al momento quindi non permettono di rilevare piccole lesioni tumorali di dimensioni inferiori ai 4-5 mm, importante per poter rilevare delle piccole quantità di massa tumorale non del tutto asportate chirurgicamente o anche per poter rilevare delle micrometastasi presenti nei linfonodi o nei canali linfatici. Nel progetto MADEIRA ci si propone di migliorare la risoluzione spaziale almeno di un fattore due, dal momento che si combineranno differenti approcci utili a questo proposito. Si migliorerà in particolare la performance della PET sviluppando una sonda compatta ad alta risoluzione posta vicino all oggetto indagato e che, assieme a metodi ottimizzati di ricostruzione di immagine, potrebbe permettere una risoluzione spaziale significativamente migliore rispetto a quella degli scanner PET attuali. 3.2 Ricostruzione dell immagine Per migliorare l efficacia delle tecniche di imaging PET e SPECT è importante ottimizzare anche il rapporto segnale-rumore dei dati raccolti. 364

Riguardo alla riduzione del rumore ci sono numerosi algoritmi utilizzati nell imaging attuale che si rifanno tutti a un principio comune: se il rumore viene ridotto, anche la risoluzione spaziale delle immagini si riduce. Le prestazioni di un tomografo PET sono così il risultato di un compromesso tra diversi parametri fisici come la risoluzione spaziale, l efficienza di rivelazione, la risoluzione energetica e linearità di conteggio. Per trarre un pieno vantaggio dall'aumento di efficienza offerto dalla tecnica PET sono necessari anche sviluppi nel settore della elaborazione delle immagini, dove grande interesse è rivolto alle tecniche di ricostruzione iterative completamente tridimensionali (per confronto con le tecniche analitiche e di re-binning). L aspetto più interessante delle tecniche iterative consiste nella possibilità di incorporare all interno del processo di ricostruzione il modello statistico del processo di acquisizione e rivelazione. Nonostante più onerose da un punto di vista computazionale, le tecniche iterative consentono una maggiore flessibilità nel trattamento dei dati, in particolare di dati a elevato rumore statistico, come nel caso dell imaging di PET e SPECT. In MADEIRA verrà utilizzato per l imaging nucleare un metodo structure-saving noisereduction, già brevettato, e verrà applicato prima e dopo la ricostruzione delle immagini dai dati grezzi. In entrambi i casi la ricostruzione si effettuerà utilizzando differenti algoritmi di ricostruzione come un algoritmo di tipo Filtered Back Projection (FBP), un metodo di ricostruzione di tipo Camera Vendor Applied Iterative e ReSPECT, un pacchetto software di ricostruzione commerciale. 3.3 Risoluzione temporale E altresì importante per migliorare l imaging di queste tecniche diagnostiche una maggiore conoscenza della variazione temporale della captazione e della eliminazione del radiofarmaco sia dai tessuti tumorali che da quelli sani. Questa permetterà di determinare il momento in cui il segnale relativo al tumore sia più alto rispetto a quello dei tessuti circostanti. Il momento migliore per la misurazione è quando il rapporto tra la concentrazione del tracciante nel tessuto canceroso e i tessuti circostanti è massima, il che spesso non coincide quindi con il momento di massima concentrazione del tracciante nel tessuto tumorale, che è anche il momento in cui generalmente si effettuano le misurazioni. MADEIRA a questo proposito intende sviluppare, utilizzando modelli farmacodinamici, nuovi schemi temporali per la somministrazione dei radiofarmaci per ottenere un migliore rapporto segnale-rumore, più informazioni sulla distribuzione e la ritenzione dei radiofarmaci nei tessuti tumorale e in quelli circostanti e, allo stesso tempo, ottimizzare l impiego del tracciante. 3.4 Stima della dose Nuovi schemi temporali relativi alla somministrazione dei radiofarmici permettono così una migliore risoluzione temporale del processo di imaging, determinando a sua volta una riduzione della dose a cui sottoporre i pazienti. Anche il miglioramento della risoluzione spaziale dei processi di misurazione e ricostruzione permette una riduzione della dose nei tessuti sani dovuta al processo di imaging dato che maggiori informazioni relative alla dose somministrata permettono di ridurre il numero di immagini necessarie per ottenere il risultato prefissato. La stima della dose interna assorbita nei pazienti è necessaria per determinare il rischio associato all uso di radiofarmaci in rapporto ai possibili benefici di una migliore procedura d investigazione. In MADEIRA questa stima si effetuerà utilizzando coefficienti di dose generici e valori S ottenuti con fantocci matematici antropomorfi di tipo MIRD (Medical Internal Radiation Dose) che rappresentano il paziente standard. L introduzione dei recenti modelli voxel, in cui le immagini 3D del corpo e degli organi del paziente sono costruite con alta risoluzione a partire da immagini CT e tecniche di segmentazione, rappresenta un passo avanti significativo verso una rappresntzione del corpo umano più realistica. 365

All Helmoltz Zentrum di Monaco di Baviera, partner del progetto, sono stati sviluppati 12 modelli voxel rappresentanti individui di età, statura e sesso differenti. Sono stati inoltre effettuati calcoli della Frazione Assorbita Specifica (SAF) utilizzando questi modelli e tecniche di analisi Monte Carlo, per un ampio range di organi sorgente. Utilizzando questo tipo di modello voxel e in un secondo tempo anche dati di pazienti reali si riuscirà così a ottenere una stima sempre migliore della dose negli organi per il paziente standard in principio e per i pazienti reali in un secondo momento. Questo traguardo sarà molto importante perché permetterà di ottenere, assieme ai risultati relativi alla biocinetica, una determinazione molto più accurata della distribuzione della dose negli organi in relazione allo schema di somministrazione, il che renderà possibile per la prima volta l ottimizzazione dello schema temporale utilizzando la distribuzione della dose in organi reali. 3.5 Modelli biocinetici I modelli biocinetici hanno quindi un ruolo fondamentale in MADEIRA, essendo utilizzati in diverse fasi del progetto. I modelli permetteranno così di definire la più alta risoluzione raggiungibile da una sonda per la PET, grazie alla determinazione della distribuzione dei radiofarmaci nel paziente e della diffusione dei positroni e dei fotoni nel corpo umano. I modelli biocinetici saranno inoltre fondamentali, come accennato in precedenza, sia per ottimizzare la risoluzione spaziale e temporale del processo di imaging, che per stimare la dose assorbita dai pazienti. La stima della dose verrà fatta in ultima analisi per singolo individuo, utilizzando biocinetiche e parametri fisiologici specifici per il paziente in esame, ottenuti grazie all analisi di dati raccolti utilizzando lo schema temporale ottimale sviluppato in precedenza. Queste analisi saranno effettuate prevalentemente dai gruppi di Milano e di Monaco di Baviera in collaborazione con quello di Lund. Ognuno di questi gruppi contribuirà con il proprio approccio e le proprie tecniche di modellizzazione, per poi scegliere congiuntamente i modelli più efficaci per MADEIRA. 4. CONCLUSIONI MADEIRA combinerà nuovi metodi di rilevazione, l ottimizzazione della routine diagnostica e l applicazione di nuovi algoritmi di ricostruzione e di riduzione del rumore, utilizzando schemi temporali migliori per la raccolta dei dati grazie ad avanzate analisi di modelli farmacocinetici, farmacodinamici e Monte Carlo. Questo approccio modellistico permetterà inoltre una descrizione più completa della biodistribuzione dei radiofarmaci, considerando anche i tessuti e gli organi non direttamente interessati da un punto di vista diagnostico, ma che possono comunque ricevere dosi significative durante il processo d esame. Con le tecnologie che si propone di sviluppare MADEIRA potrebbe essere altresì possibile determinare il tipo di sostanza e di radiofarmaco che sia meglio utilizzare per trattare un tumore specifico. Queste potrebbe essere raggiunto combinando i dati biocinetici ottenuto con la migliore risoluzione spaziale. I miglioramenti di queste tecniche di imaging, oltre a ridurre l esposizione a radiazione dei pazienti, ridurranno anche i costi degli esami visto il minore utilizzo di radiofarmaci che sarà necessario, il che faciliterà anche la gestione delle escrezioni potenzialmente radioattive dei pazienti. Il gruppo di Milano è impegnato nella descrizione della biodistribuzione dei radiofarmaci somministrati e nel processo di valutazione della dose interna risultante, al fine di poter definire programmi adeguati di raccolta dei dati clinici che massimizzino la performance della procedura diagnostica e allo stesso tempo permettano di ridurre il detrimento al paziente. 366

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