(NB: la parole evidenziate in BLU verranno spiegate nel glossario in fondo) La tossicità cutanea in corso di un trattamento farmacologico con inibitori di EGFR e
e gradi delle tossicità secondo il CTCAE (versione 4.02)
Common Terminology Criteria for Adverse Events (Terminologia Comune per indicare gli eventi avversi) E una classificazione standardizzata di effetti collaterali, utilizzata per la valutazione delle tossicità farmacologiche, nel corso di un trattamento chemioterapico (o antitumorale) per qualunque tipo di tumore
La comparsa di reazioni cutanee come effetto collaterale indesiderato è da ricondurre al fatto che l'epidermide (la cute) è un epitelio a rapida riproduzione. Si tratta di una serie di eventi che non possono essere prevenuti o evitati e pertanto vanno affrontati con cure specifiche, che mirino a ridurre il disagio e la sofferenza del paziente. Il comportamento di tutte le cellule epidermiche (cellule della cute) è influenzato dall'uso di questa categoria di farmaci; si assiste a una diminuzione significativa della funzione di barriera dell'epidermide. Gli eventi più significativi avvengono a livello del follicolo pilo-sebaceo
La tossicità cutanea si manifesta con alcune caratteristiche cliniche
rash cutanei: eruzione cutanea facciale, tipo acne giovanile rash maculo papulare diffuso eritema diffuso la sindrome mano-piede prurito follicoliti fissurazioni sindrome mano-piede cambiamento della crescita di capelli e ciglia fotosensibilità pelle secca (xerosi) desquamazione iperpigmentazione alterazioni a carico delle unghie in generale
Tempo, in termini di settimane, in cui si possono apprezzare le tossicità cutanee da inibitori di EGFR Rash cutaneo simil-acne Prurito Effetti post-infiammatori Secchezza cutanea Fissurazione Paronichia 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Settimane di trattamento con farmaco biologico Van Cutsem E. Oncologist. 2006;11:1010-1017. Lacouture ME, et al. J Clin Oncol. 2010;28:1351-1357. Scope A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5390-5396.
Sedi più comuni della tossicità cutanea Tossicità oculare Alterazioni delle unghie e periungueali Perdita dei capelli Rash cutaneo Xerosi cutanea Prurito
Analizziamo ora singolarmente alcune tossicità cutanee
Le follicoliti Infezione acuta che riguarda lo strato superficiale della cute e che colpisce il follicolo pilifero. Per loro natura si trovano al capillizio, quindi dove crescono peli di qualunque genere, quelli della barba, delle palpebre, fosse nasali e commessure labiali, prevalentemente sul viso. Sono aree seborroiche che non hanno nulla a che vedere con l acne, poiché manca la formazione del comedone (punto nero),completamente assente in queste follicoliti. È l evento più costante durante il trattamento
Esempi di follicolite al volto
Inizialmente si tratta di una piccola papula eritematosa che può essere più o meno pruriginosa isolata o raggruppata in chiazze. In una seconda fase, la follicolite si manifesta con l aspetto di papulo-pustola eritematosa. In alcuni soggetti dove le reazioni follicolitiche sono intense, la formazione delle pustole è presente sin dall inizio dell eruzione. In questi casi, se non si interviene tempestivamente, si formano delle crostosità aderenti, difficili poi da eliminare.
Esempi di follicolite al tronco
Esempi di follicolite al agli arti e basso addome
Le follicoliti alle palpebre o all arcata sopracciliare provocano problemi specifici. Quando la reazione pustolosa è intensa si ha la caduta di ciglia e sopracciglia. Questo può creare un disagio estetico. Le pustole presenti al margine della palpebra si aprono con fuoriuscita del pus, dando origine a un impasto aderente alle ciglia.
In alcune aree del volto, dove esiste il passaggio tra cute e mucosa, come alle palpebre, fossa del naso, parti laterali della bocca, la pelle può colonizzarsi di batteri e lieviti, favorita in questo dall umidità presente in queste particolari sedi. Si assiste pertanto alla formazione di: - blefarite (infiammazione delle palpebre) - naso-vestibolite (infiammazione del vestibolo del naso) - boccheruola (infiammazione degli angoli della bocca)
Rash acneiforme Questi i gradi di tossicità: Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Papule e/o pustole che ricoprono meno del 10% della superficie corporea, che possono o meno essere associate a sintomi di prurito o di dolore Papule e/o pustole che ricoprono il 10-30% della superficie corporea, che possono o meno essere associate a sintomi di prurito o di dolore; hanno un impatto psicosociale; limitazione delle attività quotidiane non di cura della persona Papule e/o pustole che ricoprono >30% della superficie corporea, che possono o meno essere associate a sintomi di prurito o di dolore; limitazione delle attività quotidiane di cura della persona; associate a superinfezione locale con indicazione ad un trattamento antibiotico per os Papule e/o pustole che ricoprono qualsiasi % di superficie corporea, con presenza meno di sintomi di prurito o di dolore, e associate invece a estesa sovra-infezione con indicazione ad un trattamento antibiotico e.v.; conseguenze potenzialmente letali Decesso da CTCAE p. 37
Rash maculo papulare Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Macule/papule che ricoprono <10% della superficie corporea con o senza sintomi (ad es., prurito, bruciore, senso di tensione) Macule/papule che ricoprono il 10-30% della superficie corporea con o senza sintomi (ad es., prurito, bruciore, senso di tensione);limitazione delle attività quotidiane non di cura della persona Macule/papule che ricoprono >30% della superficie corporea, con o senza sintomi associati; limitazione delle attività quotidiane di cura della persona - - da CTCAE p. 37
La sindrome mano-piede La sindrome mano-piede è un effetto collaterale riportato in corso di trattamento con numerosi farmaci antineoplastici. Solitamente la sindrome si manifesta da 2 a 12 giorni dall esposizione al farmaco, esordendo con una sensazione di formicolio o bruciore ai palmi delle mani e, meno spesso, alle piante dei piedi o nelle pliche cutanee. Seguono, nel giro di pochi giorni, eritema ed edema, simmetrici e ben demarcati e successivamente secchezza e desquamazione. Nei casi gravi compaiono vescicole e ulcerazioni con dolore e grave fastidio che interferiscono con lo svolgimento delle attività quotidiane. Alla sospensione della chemioterapia, la condizione si risolve gradualmente nell arco di una o due settimane senza complicazioni.
Il meccanismo patogenetico (ossia l esatto meccanismo per cui questo avviene) non è ancora noto. La sindrome mano-piede tende a risolversi spontaneamente prolungando gli intervalli tra le somministrazioni, riducendo la dose di farmaco o, in ultima ipotesi, con la sospensione della chemioterapia. Tuttavia, al fine di preservare la continuità del trattamento è importante la prevenzione. Ai fini della prevenzione è fondamentale l educazione del paziente a evitare comportamenti che possano favorire l insorgenza della tossicità (bagni con acqua calda, uso di abiti e calzature troppo strette, sfregamenti sulla cute, vicinanza a fonti di calore, attività sportiva traumatica per le estremità, tipo jogging eccetera) e a riconoscere i primi segni e sintomi al fine di riferirli immediatamente al medico curante.
Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Minimi cambiamenti della cute o dermatite (per esempio eritema) senza dolore Cambiamenti della cute (esfoliazione, vescicole, sanguinamento, edema) o dolore non tale da interferire con le normali funzioni Dermatite ulcerativa o cambiamenti della cute con dolore che interferisce con le normali funzioni - - da CTCAE p. 35
Cambiamento della crescita di capelli e ciglia In seguito al trattamento con inibitori di EGF-R, dopo circa 2-5 mesi dall'inizio del trattamento, alcuni pazienti possono manifestare modifiche ai capelli. Non si manifesta una vera e propria caduta dei capelli, a differenza dei trattamenti con farmaci antiblastici (cioè farmaci che bloccano la divisione delle cellule comunemente somministrati per via endovenosa). Tuttavia i capelli possono cambiare aspetto diventando meno pettinabili, più sottili e più facili alla rottura, con una crescita più lenta.
Le ciglia e le sopracciglia sono tra i peli che subiscono importanti variazioni. La tricomegalia (o aumento della crescita delle ciglia) porta come conseguenza ad avere ciglia lunghe e ricce, che a volte richiedono anche il taglio, in quanto possono introflettersi e causare arrossamento della congiuntiva.
L ipertricosi, identifica un aumento della pelosità, senza zone di predilezione; per definizione riguarda il sesso femminile. L irsutismo, descrive invece un aumento anormale della pelosità di tipo mascolino (mento, labbro superiore, petto, pube, cosce) senza segni di virilizzazione. L alopecia significa caduta dei capelli e dei peli dove normalmente dovrebbero essere presenti. L alopecia può essere generale o parziale, colpire uomini e donne. Tra vari tipi di alopecia si ricorda l alopecia simil-androgenica che è la forma più diffusa.
Ipertricosi (definizione nella pag precedente) Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Aumento di lunghezza, spessore o densità dei capelli che il paziente o e in grado di camuffare con la rasatura periodica o la rimozione, o non e cosi evidente da richiedere una depilazione Aumento di lunghezza, spessore o densità dei capelli sulle zone solitamente esposte del corpo [faccia (non limitatamente alla zona di barba e baffi) più/meno braccia], che richiede rasature frequenti o il ricorso ad altri tipi di depilazione per camuffare il quadro; e associata ad un impatto psicosociale - - - da CTCAE p. 36
Irsutismo Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Nelle donne, l'aumento della lunghezza, dello spessore o della densità dei peli con una distribuzione maschile che la paziente e in grado di camuffare con rasatura periodica, decolorazione o depilazione Nelle donne, aumento di lunghezza,spessore o densità dei peli con distribuzione maschile che richiede una rasatura quotidiana o metodi più spinti di depilazione per mascherare il quadro; e associata a un impatto psicosociale - - - da CTCAE p. 36
Ricordiamoci però che questi cambiamenti tendono a risolversi dopo un mese dalla sospensione del trattamento
La fotosensibilità I farmaci oncologici in questione non sono di per sé fotosensibilizzanti, cioè non potenziano l azione del sole, ma rendono la cute incapace di difendersi dai raggi Ultravioletti (UV). Il risultato è che nelle sedi esposte alla luce le reazioni cutanee sono più accese e violente. L esposizione alla luce solare, anche per tempi limitati, provoca arrossamento, gonfiore e aumento del prurito/bruciore. Anche le follicoliti aumentano dopo l esposizione alla luce. Quindi ricordiamoci
la protezione solare!!!! Durante il trattamento oncologico con blocco di EGFR/TK, occorre non esporsi direttamente al sole ed evitare assolutamente le lampade UV. Nonostante le precauzioni, nei mesi estivi, la luce raggiunge ugualmente le parti esposte e soprattutto il volto, con una carica elevata di raggi UV. Il problema potrebbe essere risolto utilizzando una crema a protezione solare. Purtroppo le creme con filtri o schermi solari sono particolarmente complesse e mal tollerate anche in condizioni di cute sana e quindi sono sconsigliate in caso di reazione cutanea già in atto. Per minimizzare l esposizione ai raggi UV i consigli sono: - evitare, per quanto possibile, le zone assolate - portare sempre un cappello con tesa che mantenga in ombra il volto e occhiali, meglio se di grandi dimensioni, con lenti anti UV - applicare prima di uscire di casa un make-up a base di terre o compatto, questa tipologia di cosmetici hanno una intrinseca proprietà di proteggere (schermo) dai raggi UV.
Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Eritema indolore che ricopre <10% della superficie corporea Eritema doloroso che ricopre il 10-30% della superficie corporea Eritema che ricopre >30% della superficie corporea ed eritema con vesciche; fotosensibilità; indicata terapia orale con corticosteroidi; indicato controllo del dolore (ad es., oppiacei o FANS) Conseguenze potenzialmente letali; e indicato un intervento urgente Decesso da CTCAE p. 35
Pelle secca o xerosi cutanea La seconda reazione cutanea in ordine di frequenza in corso di trattamento con inibitori EGFR/TK è la secchezza cutanea detta in termini dermatologici xerosi cutanea. E un alterazione della funzione barriera epidermica, causata da un eccessiva perdita di acqua che porta ad avere pelle secca, squamosa e prurito. Si verifica nel 35% dei pazienti. I primi sintomi si verificano dopo 1-2 mesi di terapia con farmaci inibitori di EGFR e questi tendono ad aumentare con il tempo. La xerosi si presenta su tutto l ambito cutaneo, anche se è più evidente alle mani e ai piedi. È stato osservato che i pazienti più anziani, in particolare quelli con una storia di eczema atopico e precedente terapia con agenti citotossici, sono più sensibili allo sviluppo di xerosi.
Una possibile complicanza della xerosi è lo sviluppo di eczema cronico asteatosico, altrimenti noto come eczema invernale, che è associato ad una diminuzione dei lipidi sulla superficie della pelle (l asteotosi è una mancanza di grasso) che compromette la barriera epidermica e promuove le infezioni secondarie da Staphilococco aureus o, più raramente all Herpes simplex.
La xerosi cutanea può fare erroneamente pensare a uno squilibrio idrico generale, in realtà la xerosi cutanea non è data da carenza d acqua nell individuo, ma da un eccessiva perdita a causa della disfunzione della funzione barriera epidermica (ossia la cute non riesce più a svolgere bene il suo compito). I motivi per cui durante il trattamento con anti-egfr/tk si produce un difetto di funzione barriera epidermica vanno probabilmente ricollegati a un difetto di sintesi delle cellule epidermiche a causa del blocco del recettore.
Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Ricopre <10% della superficie corporea e non e associata ad eritema o prurito Ricopre il 10-30% della superficie corporea e si associa a eritema o prurito; limitazione delle attività quotidiane non di cura della persona Ricopre >30% della superficie corporea e si associa a prurito; limitazione delle attività quotidiane di cura della persona - - da CTCAE p. 38
La fissurazione dello strato corneo è la conseguenza diretta della xerosi. Le fissurazioni possono interessare solo lo strato corneo (fissurazioni superficiali o dermatite fissurata) oppure coinvolgere strato corneo ed epidermide fino alla formazione di ragadi che possono portare a sanguinamento per rottura dei vasi presenti nel derma. Mentre le fissurazioni sono osservabili in varie sedi, le ragadi sono presenti soprattutto ai polpastrelli delle dita dove causano bruciore, dolore e a volte impedimento funzionale delle dita.
Perionichio: cute del bordo dell unghia Lamina ungueale: corpo dell'unghia di consistenza dura che ricopre il letto ungueale ed è circondato dalla piega ungueale Pieghe ungueali: Parte periferica dell'unità ungueale che continua con la cute del dorso delle dita, aderisce alla superficie della lamina ungueale e si continua con la matrice; la sua parte cheratinizzata forma la cuticola
L onicocriptosi, comunemente detta unghia incarnita, è dovuta alla penetrazione nel derma della lamina ungueale nel margine laterale. Quando l onicocriptosi è in atto, si forma uno stato infiammatorio del perionichio perionissi Come conseguenza della penetrazione della lamina ungueale nel derma si forma il granuloma reattivo si tratta di crescita di tessuto esuberante al lato dell unghia. Il granuloma reattivo può essere monolaterale o bilaterale alla lamina ungueale ed è doloroso.
Quando la perionissi e il granuloma reattivo si formano alle dita dei piedi, il dolore può essere così elevato da impedire di camminare. Non è facile spiegare perché nei soggetti in trattamento con blocco di EGFR/TK si sviluppi questa patologia. Si può ipotizzare che i farmaci vadano ad interferire con la sintesi della lamina ungueale da parte della matrice ungueale. Le cellule della matrice ungueale sono infatti in alta reduplicazione e potrebbero essere particolarmente sensibili al trattamento farmacologico.
Perdita dell unghia Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Separazione asintomatica del letto ungueale dalla lamina o perdita dell'unghia Sintomatica separazione del letto ungueale dalla lamina dell'unghia o perdita dell'unghia; limitazione delle attività quotidiane non di cura della persona. Superficie complessiva delle lesioni pari - - - da CTCAE p. 37
Scolorimento dell unghia Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Asintomatica; solo osservazione clinicodiagnostica; non indicato intervento - - - - da CTCAE p. 37
Si manifesta soprattutto in casi di essiccazione lieve della cute. Si sviluppa nel 15% dei pazienti circa 2-3 settimane dopo l inizio della terapia.
Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Lieve o localizzato; indicato intervento topico Intensa o diffusa; intermittente; cambiamento della cute come conseguenza delle graffiature (ad es., edema, formazione di papule, escoriazioni, lichenificazione, trasudazione/croste); indicato trattamento per os; limitazione delle attività quotidiane non di cura della persona Intensa o diffusa; costante; limitazione delle attività quotidiane di cura della persona o il sonno; indicata terapia con corticosteroidi orali - - da CTCAE p. 37
e
Glossario Congiuntiva: membrana mucosa, che ricopre il bulbo oculare e la parte interna delle palpebre; ha la funzione di proteggere il bulbo oculare, soprattutto la cornea. Corticosteroidi: gruppo di ormoni, prodotti dalla corteccia delle ghiandole surrenali, appartenenti alla classe degli steroidi. I corticosteroidi sono coinvolti in una varietà di meccanismi fisiologici, inclusi quelli che regolano l'infiammazione, il sistema immunitario, il metabolismo dei carboidrati, delle proteine e il livello di elettroliti nel sangue. Eczema atopico: è un eczema cronico o cronico-recidivo, di origine sconosciuta (presumibilmente una sindrome psicosomatica), determinato da diversi fattori: immunologici: reazioni allergiche o altri disturbi immunologici; non immunologici: disturbi psico e neurovegetativi, disturbi di metabolismo lipidico cutaneo, infezioni batteriche secondarie di regioni dermiche eczematosi, irritazioni causate da vestiti, detersivi e altre sostanze, clima fresco e secco. Edema: accumulo di liquidi negli spazi interstiziali dell'organismo. Può interessare una zona circoscritta, oppure essere generalizzato se quando si manifesta in tutto l'organismo EGFR: il recettore del fattore di crescita dell'epidermide è una recettore di membrana che lega il fattore di crescita all epidermide.
Farmaco antineoplastico o citostatici: sono farmaci che inibiscono e combattono lo sviluppo dei tumori Papule: lesioni solide superficiali dovute a infiltrazione flogistica o a proliferazione cellulare di dimensioni inferiori o pari a 0.5 cm. Tipiche papule possono essere quelle dovute a punture di insetto o a malattie esantematiche (tipo morbillo). Ragadi: sono delle lacerazioni delle mucose che possono essere causate da un errato ripiegamento della mucosa stessa o da un infezione. Seborroico: la seborrea è causata da un eccesso di produzione di sebo ad opera delle ghiandole sebacee. Il sebo è un protettivo per la cute (in particolare la difende dalla disidratazione). Strato corneo: costituisce circa i tre quarti dell'epidermide. È formato da 20 a 30 lamine cellulari, ognuna di esse composta da cellule morte che assomigliano a scaglie sovrapposte. Ulcerazioni: questo termine, pur essendo un sinonimo di ulcera, viene impiegato per definire delle perdite di sostanza dei tessuti di rivestimento, cute e mucose, più estese e superficiali delle ulcere.