TECNICA NON INVASIVA DI IPERTERMIA NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI CEREBRALI

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1 31 TECNICA NON INVASIVA DI IPERTERMIA NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI CEREBRALI A. Ley, J. M.ª Cladellas, S. Colet, P. de Las Heras, J. Prim, J. Roussos, A. Ariza e J. Calbet* Servizio di Neurochirurgia e Anatomia Patologica Ospedale Universitario Germans Trias i Pujol Badalona (Barcellona) *Direttore Tecnico dei Laboratori INDIBA, Barcellona È stata condotta un ampia indagine nella letteratura riguardante gli effetti del calore sulle cellule tumorali e sui tessuti sani, sia in vitro che in vivo. Sono stati presi in considerazione tutti i metodi atti a produrre aumento della temperatura in aree circoscritte del corpo utilizzando sia fonti di calore esterne molto semplici, sia mezzi più sofisticati come il laser, la radiofrequenza, le microonde e gli ultrasuoni, in grado di trasferire calore dall esterno all interno del corpo per conduzione. Data la scarsa conduttività al calore dei tessuti organici, per ottenere la temperatura desiderata di C alla profondità voluta, al fine di distruggere cellule neoplastiche, occorre raggiungere a livello cutaneo temperature troppo alte, che possono provocare gravi scottature. Per questo sono stati studiati metodi e tecniche non invasivi che permettono di scaldare direttamente i tessuti patologici. È nota la maggior sensibilità delle cellule tumorali al calore, dovuta al deficit di autoregolazione della rete vascolare propria della massa tumorale peraltro anche scarsamente rappresentata con conseguente impoverimento nell apparato di ossigeno e sviluppo di un ph acido. È stato notato che l aumento di temperatura provoca nel citoplasma delle cellule neoplastiche una diminuzione del metabolismo ossidativo, con aumento della glicosi anaerobica e dell effetto enzimatico del lisozima. Nel nucleo si crea un rallentamento della sintesi dell RNA e del DNA: questo effetto è però reversibile. Per tutte queste ragioni, l aumento della temperatura provoca un effetto forno a livello del tumore, il quale è incapace di dissipare il calore accumulato, mentre i tessuti sani circostanti riescono a mantenere temperature non superiori i 41 C. Il problema RI A S S U N TO Questo lavoro disamina la letteratura esistente sugli effetti dell ipertermia applicata alle neoplasie. Viene descritta una tecnica non invasiva per indurre un effetto ipertermico nel contesto della massa tumorale mediante Trasferimento Energetico Capacitivo. Casi di glioblastoma trattati con il sistema TECAR a Trasferimento Energetico Capacitivo sono stati studiati sia dal punto di vista anatomopatologico che nella loro evoluzione clinica. PA R O L E C H I AV E Glioblastoma, glioma, ipertermia profonda.

2 32 E V I D E N Z E C L I N I C H E fondamentale dell applicazione dell ipertermia nei tumori intracraniali è la difficoltà di produrre un aumento di temperatura negli stessi con metodi non invasivi. In questo lavoro vengono presentati i risultati ottenuti in due casi di glioma multiforme, utilizzando la tecnica del Trasferimento Energetico Capacitivo. MATERIALI E METODI Nel 1970 abbiamo avuto i nostri primi contatti con il tecnico José Calbet per motivi medicofamiliari. Più tardi si occupò per noi di diversi apparecchi elettronici e di un tipo speciale di coagulatore che non produceva scintille. Anni dopo, nel 1985, il direttore tecnico dei Laboratori INDIBA mise a punto un apparecchio di nuova concezione il Rigeneratore Cellulare a Trasferimento Energetico Capacitivo, così chiamato per la similitudine del suo funzionamento con quello di un condensatore. L elettrodo attivo del Rigeneratore Cellulare a Trasferimento Energetico Capacitivo funge da prima piastra e il tessuto biologico come seconda, mentre il dielettrico è costituito dalla copertura isolante dell elettrodo. Sono state utilizzate frequenze di khz, poiché quelle inferiori ai 400 khz producono stimoli nervosi indesiderabili. Dall altra parte, le frequenze superiori a 1 MHz producono un eccessiva dispersione di energia. Gli effetti biologici prodotti dal Rigeneratore Cellulare a Trasferimento Energetico Capacitivo sono dovuti soprattutto all innalzamento della temperatura all interno dei tessuti e alla normalizzazione del potenziale cellulare. L ipertermia è data dalla trasformazione di una energia fredda (alta frequenza) che, agendo sui tessuti che sono semiconduttori e producono una certa resistenza, provoca una caduta di voltaggio e per questo una potenza in watt che si trasforma in temperatura. Con il Rigeneratore Cellulare a Trasferimento Energetico Capacitivo si ottiene un incremento della temperatura interna simile alla febbre prodotta dall organismo stesso, diverso dall aumento termico associato al calore proiettato da una fonte di energia esterna e trasmesso per conduzione. Gli esperimenti condotti sugli animali, durante il periodo di sviluppo di questa tecnica furono indirizzati al controllo dell effetto termico ottenuto per conduzione di calore, alla valutazione dell incremento di temperatura nella profondità dei tessuti nonchè allo studio sulle reazioni dei tessuti sani. Le prove fatte sul cranio di 4 mm di spessore di una pecora sacrificata da poco dimostrano che, applicando sulla scatola cranica una temperatura di 50 C per un minuto, trasmessa per conduzione in base alla resistenza cutanea si produce un incremento di solo 0,3 C a livello della tavola interna dell osso (equivalente a 20 passaggi con l elettrodo del Rigeneratore Cellulare a Trasferimento Energetico Capacitivo, restando fermi per 3 secondi alla volta nella stessa zona). In questo caso ci si riferisce al calore generato sulla superficie della cute tra elettrodo e cranio, non a quello di trasformazione. Riguardo alla temperatura ottenuta per trasformazione in profondità, nelle prove è stata usata una potenza di uscita di 50 W con un elettrodo di 5 mm di spessore e una superficie di contatto di 14 cm 2. È stata effettuata l applicazione su una zona di 50 cm 2 per 10 minuti. Si è lavorato con una temperatura di 48 C a livello di applicazione dell elettrodo, ottenendo un aumento di temperatura nel cervello di 4 C a 1 cm di profondità e di 3 C a 6 cm. Rispetto all innocuità dell effetto termico sui tessuti sani, sono stati effettuati esperimenti su ani-

3 33 mali da laboratorio con controlli chimici e anatomo-patologici, sia sul cervello che in altre viscere. Riteniamo importante insistere sul fatto che l energia elettrica ad alta frequenza si trasforma istantaneamente in temperatura. Dopo l applicazione, l effetto termico dura per poco tempo. Tuttavia, a volte l effetto più importante è quello dell aumento ottenuto con trasformazioni chimiche, in modo simile a ciò che avviene quando si ricarica una batteria. Riassumendo gli effetti biologici sono: vasodilatazione e aumento dell ossigenazione; diminuzione dell acidosi dei tessuti; riassorbimento dei cataboliti; effetto antiedematoso; normalizzazione del potenziale cellulare. Nel 1987 abbiamo utilizzato il modello a Trasferimento Energetico Capacitivo consistente in un apparecchiatura da 20 watt per il trattamento di vari processi dolorosi ossei, tendiniti e muscolari, così come altre patologie del sistema nervoso. Nei nostri primi esperimenti transcutanei su tumori cerebrali, si è osservata una riduzione del valore di pressione intracranica e dell edema peritumorale, con miglioramenti clinici dei sintomi neurologici. Poiché nella maggioranza dei casi l evoluzione della patologia era a uno stadio avanzato, mentre in altri si era fatto ricorso a irradiazioni e chemioterapia, è difficile valutare oggettivamente quei risultati. In questo lavoro presentiamo i primi due casi di glioma in cui è stato applicato il Trasferimento Energetico Capacitivo con apparecchiatura a 20 watt. CASO 1 Storia clinica Il paziente di 51 anni, in cura nel febbraio del 1990, presentava da 5 settimane, cefalgie associate a una progressiva emiparesi sinistra. La Figura 1.. TAC cerebrale aveva rilevato la presenza di un esteso tumore cerebrale nell area destra presumibilmente un glioma. Non fu sottoposto a un trattamento chirurgico ma fu trattato con metadone (8 mg al giorno). La Figura 1 mostra la TAC cerebrale prima del trattamento, dopo 5, 10 e 55 sedute. Si nota come la densità eterogenea del tumore evidenzi una tendenza a una necrosi centrale con captazione periferica del mezzo di contrasto che in alcune zone evidenzia una certa delimitazione, tra la periferia del tumore e il tessuto cerebrale. Diminuisce l edema peritumorale e la pressione della massa tumorale sul sistema ventricolare. Evoluzione clinica Il paziente ha visto scomparire i sintomi di ipertensione intracraneale per 4 mesi, e ha potuto sospendere, per questo periodo, il trattamento con metadone. Esame istologico I tagli cerebrali mostrano una lesione di circa 5 cm di diametro con un buon piano di clivaggio rispetto al tessuto cerebrale circostante nell area fronto-temporo-parietale destra. Il tumore poteva essere staccato facilmente dal cervello. Istologicamente, è stata confermata la diagnosi di glioma multiforme. C era un estesa area di

4 34 E V I D E N Z E C L I N I C H E necrosi centrale e solo un anello periferico di cellule tumorali attive. Figura 2. CASO 2 Storia clinica La paziente, di 47 anni, esaminata nel maggio 1989, presentava un caso di emiparesi, emiplegia ed emianopsia omonima sinistra, da 6 settimane, associata a una sindrome di ipertensione intracraneale. La TAC e l angiografia avevano rilevato la presenza di un esteso tumore cerebrale fronto-temporale destro. Intervento chirurgico Il 1 giugno 1989 era stata praticata un ampia resezione tumorale con un buon decorso postoperatorio e miglioramento della pregressa sintomatologia neurologica. Tra l agosto 1989 e il febbraio 1990 erano state applicate rad di Co60 e 5 cicli di chemioterapia con BCNU. Nel febbraio 1990 la TAC cerebrale aveva rivelato una recidiva del tumore. TRATTAMENTO CON RIGENERATORE CELLULARE A TEC CON APPARECCHIATURA DA 20 WATT La paziente è stata sottoposta a 70 sedute di Trasferimento Energetico Capacitivo da 20 watt da 10 minuti tra marzo e giugno del 1990, mentre veniva mantenuto il trattamento con 8 mg di metadone al giorno. Nella Figura 2 sono evidenziate: TAC cerebrale preoperatoria; TAC cerebrale postoperatoria del luglio 1989, dopo la resezione subtotale del tumore; la recidiva del febbraio 1990, dopo la cobaltoterapia e la BNCU; dopo 26 sedute di CTR; dopo 50 sedute di CTR; dopo 70 sedute di CTR. Evoluzione clinica La paziente è rimasta stazionaria nei successivi 4 mesi, durante i quali erano stati sospesi i trattamenti con metadone per periodi limitati di tempo. Nel giugno 1990 era stata colpita da un infezione polmonare che peggiorò il suo stato neurologico. Venne sospesa l applicazione del Trasferimento Energetico Capacitivo ed il trattamento. La morte sopravvenne il 21 luglio Scoperte istopatologico/farmacologiche I tagli cerebrali hanno rilevato una lesione di circa 8 cm di diametro, apparentemente ben delimitata rispetto al tessuto circostante, ma che invadeva il nucleo semiovale e i gangli basali del lato destro e si estendeva attraverso il corpo cal-

5 35 loso all emisfero cerebrale sinistro. Il tumore è stato facilmente staccato dal tessuto cerebrale. Istologicamente, è stata confermata la diagnosi di glioma multiforme fatta nel corso del primo intervento. Si individuava un estesa area di necrosi centrale e la zona di maggior attività corrispondeva all estensione del tumore attraverso il corpo calloso. CONCLUSIONI Dallo studio dei risultati ottenuti con l applicazione del Trasferimento Energetico Capacitivo, per produrre ipertermia profonda in due casi di glioma cerebrale si può concludere che: Si produce un evidente riduzione dell edema cerebrale perilesionale. Per questo abbiamo iniziato uno studio degli effetti del Trasferimento Energetico Capacitivo sugli edemi cerebrali di altra eziologia. Si è dimostrata una moderata ma evidente riduzione della vascolarizzazione intratumorale. Si crea un estesa necrosi della parte centrale della massa tumorale. Si verifica un rallentamento della crescita tumorale. Lo studio anatomo-patologico conferma che la necrosi centrale del tumore ha una maggior estensione rispetto a quella dei gliomi multiformi e simile a quella ottenuta con la cobaltoterapia. Significativa è la presenza di un solco di separazione tra il tumore e il tessuto cerebrale circostante, che è anche visibile con il TC. Non si producono lesioni nel tessuto cerebrale circostante. L applicazione del Trasferimento Energetico Capacitivo può essere vista come una tecnica coadiuvante della radioterapia e della chemioterapia dei tumori cerebrali. Apre la strada alla sua possibile applicazione nei casi di traumatismi cranici, accidenti vascolari cerebrali e malformazioni arteriovenose. RINGRAZIAMENTI Si ringraziano per la collaborazione i medici J. Matias e M. Teresa, del Servizio Radiologia del Dr. Salvador, per gli studi neurologici realizzati sui nostri pazienti. BIBLIOGRAFIA 1. COLE A.J., EAGLESTONE M.A.: The benefits of deep heat. Ultrasound and Electromagnatic Diathermy. Physic. Sportsmedicine 1994; 22: GRIBAUDO C.G., ASTEGIANO P, CANALA GL, GANZIT GP: trattamento con ipertermia a trasferimento energetico resistivo e capacitivo di lesioni muscolo schelet r i che acute e croniche: risultati preliminari in Radiazioni in medicina: qualità e sicurezza. Atti del Congresso - Fisica Sanitaria - n. 1/97 gennaio/marzo; MCMEEKEN J.: Electrotherapy in: Zuluaga e al. Eds. Sportphysiotherapy. Applied Science & practice. Melbuorne: churcill Livingstone 1995, LEY A., CLADELLAS J.M., DE LAS HERAS P. ET AL.: Trasferencia electrica capacitiva (TEC). Tecnica no invasiva de Hypertermia profunda en el tratamiento de los gliomas cerebrales. Resultados preliminares. Neurochirurgia 1992; 3: