Sub-Unità funzionali in serie e in parallelo: effetto della modifica del frazionamento di dose

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Renata Vecchi
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1 S.I.R.R. XIV CONVEGNO NAZIONALE DELLA SOCIETÀ ITALIANA PER LE RICERCHE SULLE RADIAZIONI (S.I.R.R.) Trieste Giugno 2008 Sub-Unità funzionali in serie e in parallelo: effetto della modifica del frazionamento di dose Il fattore tempo in radiobiologia: un modello innovativo per la ricerca di frazionamenti non convenzionali in radioterapia 1 Pedicini. P.; 1 Fusco V.; 2 Manzo R.; 2 Ravo V.; 2 Muto P. 1 Ospedale Oncologico Regionale C.R.O.B. Rionero in Vulture (Pz); 2 UOC Radioterapia P.O. Cardinale Ascalesi (Na). IRCCS CROB PO ASCALESI

2 Frazionamenti modificati Intrafrazione Interfrazione Irradiazione non uniforme Fattore tempo Frazionamento modificato Sperimentazione Clinica

3 Fase intrafrazione La risposta all irradiazione non uniforme per gli organi sani valutata sul DVH piuttosto che nel campo della probabilità di insorgenza degli effetti collaterali (NTCP), fa emergere aspetti nuovi e valutabili su un terreno molto familiare ai clinici Probability Tumour Control Probability Normal tissue Complication Probability Dose

4 Idea Functional Subunit Gradually the research led to the idea that in respect to radiation ion each organ behaves like being composed of a given number of functional subunits FSU. Hendry & Thames, 1986; Withers HR. Taylor JM. Maciejewski B., 1988 Tutte le cellule in una FSU devono essere danneggiate per danneggiare la subunit. Il modo in cui le FSUs sono organizzate in un organo determina la sua risposta alla radiazione.

5 Danno radio-indotto Il danno radio-indotto nei tessuti sani dipende sia dal numero di cellule inattivate che dall organizzazione funzionale dell organo al quale il tessuto appartiene: nella pratica gli organi sono organizzati con una architettura funzionale di tipo seriale o parallela a seconda della disposizione delle sub-unità funzionali. Organi seriali Organi misti Organi Paralleli

6 Architettura seriale Organo Input Sub Units D max Functional Line Organo Output

7 Architettura parallela Organo Input Parallel Connections D low Sub Units Organo Output Functional Lines

8 Architettura parallela Organo Input Parallel Connections D low Sub Units Organo Output Functional Lines

9 Analisi sul DVH analisi quantitativa sul DVH: valutazione di alti valori di dose di su piccoli volumi per gli organi seriali; valutazione di bassi valori di dose su volumi estesi per gli organi paralleli. Dose di tolleranza su componenti parallele Dose di tolleranza su componenti seriali

10 Indice di tossicità La modifica di frazionamento di dose ha un effetto sulle componenti seriali e parallele, di un organo o di organi differenti, che può essere descritta con una nuova grandezza radiobiologica denominata Indice di tossicità relativa I, data dal rapporto, valutato con il modello lineare-quadratico, dell effetto del frazionamento modificato rispetto a quello standard a parità di effetto sul volume bersaglio T: I >1: aumento della tossicità del frazionamento ) ( ) ( ) ( ) ( s o s s m o m m s m d d n d d n d E d E I T O + + = = β α β α β α β α BED sul T

11 Modifica del frazionamento α βt α β O I = ( α βt + d ( α β + d T s m ) ( α βo + d ) ( α β + d o m s ) ) ( βt α βo) ( dm ds) α > 0 (d m > d s ) Ipofrazionamento (d m < d s ) Iperfrazionamento α/β T > α/β o α/β T < α/β o α/β T > α/β o α/β T < α/β o I > 1 I < 1 I < 1 I > 1

12 Irradiazione non uniforme 0 ) ( ) ( > s m o T d d f β α β α ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( s s m m s m d f E d f E d E d E d I = = d d s V(d) f = d / d s d* = ds (α/β o / α/β T ) I(d*)=1 0 ) ( ) ( > s m o T d d f β α β α

13 Irradiazione non uniforme In seguito all incremento della dose/frazione con pari effetto sul T, i sottovolumi corrispondenti a valori di dose maggiori di d* (componenti seriali) subiscono una crescita della tossicità mentre i sottovolumi corrispondenti a valori di dose minori di d* (componenti parallele) subiscono una riduzione della tossicità.

14 Indice di tossicità ~ 5 % ~ 20 % ~ 20 % La dipendenza dei valori dell indice di tossicità dalla dose, varia da organo a organo ma anche relativamente a diversi sottovolumi di uno stesso organo ~ 5 %

15 Retto nel trattamento della prostata (d* > ds) d* ds Retto Retto Mod α/β T = 3 Gy α/β o = 4 Gy d s = 2 Gy Retto Retto Mod d s = 2 Gy d m = 3 Gy 60 d m = 2,5 Gy Retto Retto Mod d s = 2 Gy d m = 4 Gy Retto Retto Mod d s = 2 Gy d m = 1,5 Gy

16 Ipofrazionamento (d*< ds) Volume α/β T = 10 Gy α/β o = 6 Gy Volume d* ds d s = 2 Gy d m = 2,5 Gy d s = 2 Gy d m = 3 Gy Dose (Gy) Dose (Gy) Volume 100 Volume d s = 2 Gy d m = 3,5 Gy d s = 2 Gy d m = 4 Gy Dose (Gy) Dose (Gy)

17 Iperfrazionamento (d*< ds) Volume α/β T = 10 Gy α/β o = 6 Gy Volume d s = 2 Gy d m = 1,8 Gy d s = 2 Gy d m = 1,6 Gy Dose (Gy) Dose (Gy) Volume 100 Volume d s = 2 Gy d m = 1,4 Gy d s = 2 Gy d m = 1,2 Gy Dose (Gy) Dose (Gy)

18 Effetto complessivo Volume Target OAR seriale OAR paralleo Indice Tossicità relativa aa aa aa aa aa aa aa aa aa OAR seriale Mod OAR parallelo Mod Dose (Gy)

19 Conclusioni L indice di tossicità relativa permette di studiare preliminarmente gli effetti della modifica del frazionamento di dose, intervenendo nella fase di pianificazione del trattamento parallelamente alla pianificazione tradizionale delle sole distribuzioni fisiche di dose. Le soluzioni che si ottengono si pongono efficacemente in un settore della ricerca la cui funzione predittiva mira alla trasposizione immediata nel campo della sperimentazione clinica e nelle forme adatte per una corretta percezione e per una utilizzazione efficace dei risultati. Bibliografia [1] Curtis SB. Lethal and potentially lethal lesion induced by radiation: a unified repair model. Radiat Res (1986); 106. [2] Hopewell JW. The volume effect in radiotherapy ± its biological signi cance. Br. J. Radiol. 1997;7 0:S32±S40. [3] Kutcher G. J., Burman C., Brewster L. Gotein M. and Mohan R., Calculation of complication probability factors for nonuniform normal tissue irradiation: The effective volume method, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.21, [4] Rancati T. et al, Analysis of clinical complication data on late rectal bleeding: fitting to different NTCP models, Abstract del Congresso ESTRO di Ginevra, Settembre (2003). [5] Jackson A, Kutcher GJ, Yorke ED. Probability of radiation induced complications for normal tissues with parallel architecture subject to non-uniform irradiation. Med Phys 1993; 20. [6] Trott KR. Dose-volume effects. Proc Symp Principles and Practice of 3-D Radiation Treatment Planning. Munich, Germany [7] Burman C, Kutcher GJ, Emami B, Goitein M. Fitting of normal tissue tolerance data to an analytic function. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 21. [9] Emami B, Lyman J, Brown A, et al. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 21. [9] Lee SP, Leu MY, Smithers JB, et al. Biologically effective dose distribution based on the linearquadratic model and its clinical relevance. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;33:

20 Frazionamenti modificati Intrafrazione Interfrazione Irradiazione non uniforme Fattore tempo Frazionamento modificato Sperimentazione Clinica

21 Obiettivi Istogrammi dose volume Modelli radiobiologici Frazionamenti non convenzionali

22 Metodo DT 2/3 DT 1/3

23 Scomposizione OARs

24 Cinetica cellulare T T d d, α/β (Target) T d +T 1/2 T pot T onset (Riparo) T onset (Ripopolazione Accelerata)

25 Cinetica cellulare OARs ij d, i α/β ij (OAR) i T 1/2 i T pc i T onset (Riparo) i T onset (Proliferazione Compensativa)

26 Riparo cellulare N N 0 ln 2( t T 1/ ) 2 e N j ( 1+ β α) N N 0 T 1/ 2 ln 2( t T ) 1/ 2 e * t N j * ( 1+ β α) T * 1/ 2 t

27 Programma di calcolo Input MATLAB Output DVH, DT α/β, T d, T 1/2, T pot, T onsetr, T onsetpc Dose totale dose/frazione Tempo interfrazione

28 Soglia controllo tumorale

29 Soglia di tolleranza OARs

30 Funzione di costo radiobiologica

31 Valori FCR T interfrazione dose/frazione (BED su T) 3h 4h 6h 8h 12h 36h 48h 60h 72h 84h n-1 n+1 n-2 n Frazionamento accelerato Frazionamento ritardato Ipofrazionamento Iperfrazionamento

32 Minimo FCR Minimo A T Massimo i A m

33 Conclusioni Interruzione forzata del trattamento Studio delle re-irradiazioni Variazioni del frazionamento in corso di trattamento Analisi a priori di programmi di dose escalation Frazionamento personalizzato

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