Prevenzione e gestione

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1 Practical management: effetti collaterali on e offtarget Prevenzione e gestione Costruzione di un vademecum condiviso sulla gestione della tossicità nel paziente oncologico: lavoro di gruppo sui principali effetti collaterali della terapia anti angiogenetica ed immunoterapica e loro gestione Diego Cortinovis Chiara Lazzari Alessandra Bulotta

2 Quali sono le principali tossicità tra i farmaci attualmente registrati o in fase di registrazione per il trattamento dei pazienti con NSCLC in II linea? Toxicity Nivolumab squamous % Docetaxel % Docetaxel / Ramucirumab% Docetaxel/ Nintedanib % All Grade Grade

3 Ci sono dei criteri clinici per selezionare i pazienti da trattare con farmaci anti-pd1 e PD-L1? Pazienti con melanoma in terapia con ipilimumab Baurain JF, J Clin Oncol 2012

4 Ci sono dati clinici che suggeriscono quali pazienti non trattare con i farmaci anti-pd-1 o PD-L1? Indicazioni EMA per nivolumab Physicians should consider delayed onset of nivolumab effect before initiating treatment in patients with poorer prognosis features and/or aggressive disease. In non-squamous NSCLC, a higher number of deaths within 3 months was observed in nivolumab compared to docetaxel. Factors associated with early deaths were poorer prognostic factors and/or more aggressive disease combined with low or no tumour PD-L1 expression.

5 Ci sono dati che suggeriscono l uso dei farmaci anti-pd-1 o PD-L1 in categorie di pazienti selezionati per il profilo molecolare? EGFR mut ALK transl KRAS mut PD-L1 50% 11% 26% 17% CD8+TILs (2+/3+) 4% 23% 20% Concurrent PD-l1/TILs 2% 0% 12% Gainor et al; Clinical Cancer Research; 2016

6 Leventakos et al; BioDrugs; 2016

7 Caso clinico 1

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9 Dopo 2 cicli di atezolizumab ECOG PS1 Assenza di febbre

10 1. Quali esami richiedo per eseguire una diagnosi differenziale? 2. Somministro il cortisone o l antibiotico? 3. Nel caso di una polmonite, posso riprendere il trattamento alla risoluzione del quadro clinico? 4. Ci sono categorie di pazienti che possono avere un maggior rischio di sviluppare una polmonite?

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12 Dopo terapia con steroide

13 - Dopo 8 cicli con atezolizumab, nuovo episodio di polmonite, con febbre (G1), ma senza dispnea. - Risoluzione della polmonite dopo terapia con basse dosi di steroide. Il paziente ha proseguito il trattamento senza ulteriori riacutizzazioni fino a settembre 2015, quando ha avuto una progressione di malattia.

14 Quadri radiologici descritti in pazienti in terapia con nivolumab e ipilimumab (170 pz arruolati in studi clinici) > 20 hanno sviluppato polmonite Median time of onset: 2.6 months G 1-2: 75% G3-5: 25% Nishino et al; Clinical Cancer Research; 2016

15 Caso clinico 2

16 Dopo 2 mesi di nivolumab Comparsa di fatica G2 dopo 4 mesi di terapia con nivolumab TSH (miu/ml) ( ) FT3 (pg/ml) ( ) FT4 (ng/dl) ( ) Basale 8 novembre Ipotiroidismo

17 1. Quali esami richiedo per eseguire una diagnosi differenziale? 2. Somministro il cortisone o la terapia ormonale sostitutiva? 3. Posso riprendere il trattamento alla risoluzione del quadro clinico? 4. Ci sono categorie di pazienti che possono avere un maggior rischio di sviluppare una tossicità endocrina?

18 - Long term fup of endocrinopathies suggests that thyroid function may be restored over time but the dysfunction of the corticosteroid and gonadal axes is permanent

19 La paziente ha proseguito nivolumab fino a settembre 2016, quando è stato sospeso per progressione di malattia TSH (miu/ml) ( ) FT3 (pg/ml) ( ) FT4 (ng/dl) ( ) Basale 8 novembre 21 novembre 12 gennaio 26 gennaio <

20 Caso clinico 3

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23 Incrementando la dose di steroide, risoluzione del quadro di diarrea, ma le condizioni cliniche del paziente (ECOG PS2) non consentono di riprendere il trattamento con nivolumab. - Infliximab in those who fails to resolve within 3 days of high dose corticosteroids or to those who experience a relapse of colitis symptoms with corticosteroid taper

24 - No validated biomarkers for the prediction of immunotherapy toxicity - Autoimmune - like syndromes (thyroid function studies, adrenocorticotropic hormone, cortisol, testosterone) - Metabolic panels at each treatment intervals - Encephalitis, Guillain-Barrè syndrome, myastenia gravis like syndrome - Complete blood counts, liver and pancreatic function arly diagnosis, high suspicion, excellent patient communication and ra

25 Reck et al; Lung Cancer; 2015

26 Altre tossicità tipiche del nintedanib Tutti i gradi (%) G3-G4 (%) Diarrea 42 6 Neutropenia 37 9 Neutropenia febbrile 7 4 Incremento AST/ALT ngata, che non si risolve con la terapia sintomatica o di grado 3, si suggerisce la so Si possono eseguire due riduzioni di dose: a 200 mg (2 volte al giorno) a 150 mg (2 volte al giorno) o 100 mg (2 volte al giorno)

27 Differenze con ramucirumab Garon EB et al; Lancet; 2014

28 1. In quali pazienti non è raccomandato il trattamento con nintedanib? - Pz con ipertensione arteriosa? - Pz con insufficienza renale o epatica? 2. Quali quadri radiologici controindicano la terapia con nintedanib/ramucirumab? 3. Quali interazioni farmacologiche sono state descritte?