FARMACI ANTIPARKINSON

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1 FARMACI ANTIPARKINSON La malattia di Parkinson è caratterizzata da una patologia a carattere neurodegenerativo che James Parkinson descrisse come Paralisi agitante tenendo conto dei tipici sintomi quali: tremore a riposo, bradicinesia, perdita dei riflessi posturali, rigidità. EZIOPATOGENESI La malattia è dovuta a una degenerazione dei neuroni nigrostriatali dopaminergici che originano dalla substantia nigra (pars compacta).questi neuroni proiettano allo striato (nucleo caudato, putamen) e fanno parte di un circuito neuronale che insieme alla corteccia, ai gangli della base e al talamo partecipano al controllo del movimento volontario. EPIDEMIOLOGIA La malattia di Parkinson colpisce in Italia circa persone, di cui il 5% presenta un esordio molto precoce prima dei 50 anni, normalmente è più diffusa in età avanzata. LA DOPAMINA La dopamina è un neurotrasmettitore a carattere modulatorio : può sia stimolare sia inibire, fa parte della trasmissione catecolaminergica nella quale sono presenti dopamina, adrenalina, noradrenalina e una volta che viene sintetizzata a livello dei neuroni dopaminergici attraverso una via biosintetica che parte dalla tirosina per poi arrivare alla levodopa, viene poi convertita in dopamina dalle dopadecarbossilasi. La dopamina una volta sintetizzata dal neurone dopaminergico si accumula all interno di vescicole citoplasmatiche e allorquando arriva uno stimolo depolarizzante sulla membrana del neurone dopaminergico, tale stimolo provoca la depolarizzazione della membrana e attiva il canale del calcio che fa si che il calcio entri nel neurone,il quale va a veicolare la vescicola contenente il neurotrasmettitore tramite un processo di esocitosi nello spazio intersinaptico. La dopamina si lega ai suoi recettori postsinaptici o può tornare indietro ma a livello generale agisce sui suoi recettori che sono D1LIKE e D2LIKE entrambi metabotropici legati a proteine di tipo G, nello specifico D1LIKE che contengono D1 e D5 sono connessi a una proteina Gf che stimola l adenilato ciclasi quindi induce l aumento di AMPc mentre D2LIKE che contengono D2-D3-D4 sono connessi a una proteina G inibente che non permette l aumento di AMPc. CIRCUITO NIGRO-STRIATALE TALAMO-CORTICALE Dalla sostanza nera partono delle efferenze dopaminergiche a carattere eccitatorio, a livello dello striato partono due vie: via diretta: dal putamen va nel globo pallido interno(sostanza nera reticolata)a livello di un neurone gabaergico e dal globo pallido fino al talamo parte un altro neurone gabaergico sempre a carattere inibitorio, una doppia inibizione determina una facilitazione,pertanto ciò che arriva a livello del talamo è un eccitazione, quindi un afferenza glutammatergica che arriva a livello della corteccia e stimola il movimento(quindi, il segnale di iniziare un movimento che arriva dalla corteccia prefrontale viene convertito effettivamente in un segnale motorio) via indiretta: consiste di proiezioni GABA-ergiche dal putamen verso il globo pallido esterno che poi proietta neuroni gabaergici verso il nucleo subtalamico che a sua volta innerva con neuroni glutammatergici la sostanza nera reticolata oltre il globo pallido interno e substantia nigra, quindi in questo

2 caso si ha un inibizione del talamo in modo da impedire eccessiva stimolazione della corteccia motoria(che porterebbe a discinesia) La substantia nigra compacta manda neuroni dopaminergici verso il putamen dove qui ci sono due tipi di recettori per la DA: i D1LIKE che stimolano i neuroni del pathway diretto e i D2like inibitori sul pathway indiretto. Nel Parkinson si ha perdita di questi neuroni dopaminergici e quindi si inibisce il pathway diretto stimolando quello indiretto,portando in entrambi i casi ad un aumentato tono GABAergico sul talamo,questo è la causa della bradicinesia osservata nel Parkinson. Il paziente affetto da Parkinson avrà quindi una mancata attivazione della via indiretta ed una marcata riduzione della via indiretta con conseguente perdita dell attivazione delle aree corticali coinvolte nella programmazione e nella regolazione del movimento. CLINICA Si distinguono: sintomi motori :bradicinesia, perdita di equilibrio, rigidità posturale, tremore intenzionale e sintomi non motori: disturbi psicotici,uditivi,gastrointestinali,urinari,insonnia,disfunzione erettile, scialorrea, dolore, formicolio e sensazione caldo-freddo. FARMACI -PRECURSORI DELLA DOPAMINA -INIBITORI DELLA DOPA-DECARBOSSILASI -AGONISTI DELLA DOPAMINA -AMANTADINA -INIBITORI DELLE MAO-B -INIBITORI DELLE COMT -ANTICOLINERGICI LEVODOPA E il farmaco più importante per la terapia del M. di P. L 85% dei pazienti risponde alla LEVODOPA. Viene somministrata come tale, perché riesce a superare la barriera-ematoencefalica grazie agli amminoacidi aromatici che fungono da trasportatori ( bisogna fare attenzione ad introdurre nella dieta alimenti ricchi di leucina, isoleucina, perché questi amminoacidi aromatici potrebbero competere con la LEVODOPA per l ingresso nel SNC)A livello del SNC viene convertita in dopamina dalle carbossilasi presenti, tutto ciò aumenta la dopamina diminuendo la bradicinesia. La LEVODOPA si utilizza in concentrazioni fisse o anche con INIBITORI DELLA DOPA-DECARBOSSILASI(sono presenti già in combinazione disponibile in commercio ) con un rapporto con la LEVODOPA DI 1:10 o di 1:4 e con BENSERAZIDE con un rapporto di 1:4.Tale somministrazione porterà a una riduzione degli effetti collaterali periferici come nausea, vomito, aritmie cardiache, porterà a meno vomito perché la dopamina controlla l emesi, infatti per il trattamento dell emesi vengono utilizzati farmaci dopaminolitici che sono ad esempio DONPERIDONE e METOCLOPRAMIDE. Ciò facilita anche le fluttuazioni motorie. La LEVODOPA ha un buon assorbimento gastrointestinale, e dopo somministrazione orale il picco della concentrazione plasmatica è raggiunto nell arco di 0,5-2 ore. Ha un elevato metabolismo periferico infatti solo l 1%

3 raggiunge il SNC (per questo motivo la LEVODOPA si associa quasi sempre ad un inibitore periferico della dopadecarbossilasi come la CARBIDOPA o la BENSERAZIDE. L escrezione avviene principalmente per via urinaria. La LEVODOPA può essere assorbita di meno in presenza di ferro, gli amminoacidi aromatici possono compromettere il trasporto a livello del SNC, la biodisponibilità può aumentare con l uso contemporaneo di farmaci procinetici o antibiotici e invece è diminuita da farmaci anticolinergici (il principale neurotrasmettitore della motilità intestinale è l acetilcolina) quindi questi farmaci contrastano l azione dell acetilcolina provocando una diminuita motilità intestinale e diminuita biodisponibilità della LEVODOPA. Effetti collaterali Nella terapia a lungo termine presenta numerosi effetti collaterali, i più importanti sono le fluttuazioni motorie dovute sia alla perdita dei neuroni sia alle oscillazioni delle concentrazioni plasmatiche di dopamina, discinesie( eccessivi ed abnormi movimenti involontari) e disturbi psichiatrici (infatti nella schizofrenia usiamo farmaci antipsicotici che sono farmaci dopaminolitici),psicosi, allucinazioni visive e uditive,aggressività, disturbi gastrointestinali: nausea e vomito, vasodilatazione periferica con alterazione della pressione arteriosa con ipotensione ortostatica, aritmie fatali. Quindi in un paziente con esordio precoce si preferisce incominciare con DOPAMINA-AGONISTI e poi quando questi iniziano a fallire si introduce in terapia la LEVODOPA. Un altro fattore da prendere in considerazione per incominciare la terapia oltre all esordio è la gravità della patologia,se lo stadio della patologia è già molto avanzato fin dall esordio dobbiamo incominciare subito con la LEVODOPA. Per FREEZING si intende blocco motorio acuto del paziente,perché il paziente può diventare molto rigido,si risolve attraverso un farmaco che viene somministrato per via cutanea. Per risolvere le fluttuazioni motorie che danno origine al fenomeno on/off: il paziente passa rapidamente da uno stato motorio con risposta terapeutica positiva ( paziente on) a una assenza o peggioramento dello stato motorio(periodo off), è necessaria un infusione continua e a lento rilascio attraverso un cerotto

4 transdermico per evitare così le oscillazioni plasmatiche di dopamina e talora è necessaria anche la somministrazione di formulazioni che aggiungono all inibitore della dopa/carbidopa o levadopa/benserazide anche un principio attivo che è l ENTACAPONE (inibisce l attività delle catecol-metiltransferasi(comt))per aumentare la quantità di LEVO-DOPA che arriva a livello del SNC. AGONISTI DOPAMINERGICI

5 Oggi questi farmaci non vengono utilizzati come una volta perché col tempo danno reazioni avverse come: fibrosi a livello pleurico, retroperitoneale e a livello dei lembi delle valvole cardiache portando a stenoinsufficienza della valvola aortica e mitralica,infatti prima di somministrare tali farmaci è opportuno che si faccia l ecocardiogramma per valutare lo stato del paziente e se c è ad esempio una sclerosi o se c è già una disfunzione della valvola in tal caso questi farmaci non possono essere utilizzati. DERIVATI ERGOLINICI: -BROMOCRIPTINA (slide) -PERGOLIDE (slide) -CABERGOLINA Agonista di D1 e D2,ha un emivita di ore (molto lunga) è controindicata in caso di insufficienza coronarica. DERIVATI NON ERGOLINICI: -PRAMIPEXOLO (slide) -ROPIMIROLO (slide)

6 -ROTIGOTINA Ha una struttura simile alla dopamina ma ha una maggiore liposolubilità rispetto agli altri agonisti, viene assorbito per via cutanea, infatti lo si trova sottoforma di cerotto con rilascio costante nelle 24 ore. Talora sono possibili alterazioni locali nel sito di attivazione del cerotto. -APOMORFINA E uno dei farmaci dopamino agonisti che vengono somministrati per via sottocutanea(che è una via parenterale) più volte al giorno, è a rapida insorgenza d azione ed è a breve durata, trova per questo indicazione nella risoluzione del freezing parkinsoniano, può determinare vomito, ipotensione ortostatica, viene somministrato in associazione con dopaminolitico DONPERIDONE che non attraversa la barrieraematoencefalica perché se quest ultimo riuscisse a passarla dal momento che è un farmaco dopaminolitico non si avrebbe l effetto farmacologico.

7 VANTAGGI E SVANTAGGI DEGLI AGONISTI DOPAMINERGICI (slide)

8 AMANTADINA E un farmaco antivirale. E un inibitore della ricaptazione della dopamina, ha attività anti-colinergica per cui aiuta il tremore del parkinsoniano e ha ancora una discreta attività di antagonista a carattere non competitivo a livello dei recettori NMDA del glutammato. Viene utilizzata negli stati iniziali della malattia in monoterapia o associata a bassi dosi di LEVO-DOPA. Ha un buon assorbimento per via orale ed escrezione renale. EFFETTI COLLATERALI LIEVI : insonnia, irritabilità, allucinazioni, confusione mentale.

9 INIBITORI DELLE MONOAMINOOSSIDASI MAO-A MAO-B : si localizza nello striato e contribuisce al metabolismo ossidativo della dopamina. Sono entrambi presenti in periferia. Per il trattamento del Parkinson sono utilizzati inibitori delle MAO-B: -SELEGILINA -RASAGILINA -SAFINAMIDE -SELEGILINA A basse dosi è un inibitore selettivo e irreversibile della MAO-B, aumenta le concentrazioni intracerebrali di dopamina,aumentando il dosaggio si perde la selettività come succede per i betabloccanti nei soggetti con asma e bpco.

10 -RASAGILINA E più potente della selegilina ed è utilizzata al dosaggio giornaliero di0,5-1mg. -SAFINAMIDE INIBITORI DELLA CATECOL-0-METIL TRANSFERASI -TOLCAPONE -ENTACAPONE -OPICAPONE Bloccano la catecol-o-metil-transferasi che va a metilare la levodopa a 3-O-metildopa

11 Questi farmaci evitano quindi la trasformazione della levodopa in 3-O-metildopa aumentandone l emivita e la quantità di levodopa in grado di raggiungere il SNC. Il TOLCAPONE a causa dei gravi effetti epatici che può provocare la sua somministrazione richiede il consenso informato. Si effettua dunque la somministrazione in triplice associazione : -LEVODOPA -INIBITORI DELLA CATECOL-O-METIL TRANSFERASI -INIBITORI MONOAMINOSSIDASI ANTICOLINERGICI Non sono così tanto utilizzati perché il paziente parkinsoniano può manifestare anche sintomi non motori tra cui ad esempio disturbi cognitivi quindi un deficit di acetilcolina a livello del SNC può peggiorare la situazione provocando confusione mentale,allucinazioni,disturbi dell umore,inoltre può provocare secchezza delle fauci in pazienti che hanno la scialorrea. Oggi si usano: -BENZATROPINA -BIPERIDENE -TRIESIFENIDILE -PROCICLIDINA -ORFENADRINA NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE Farmaci contro proteine che si depositano a livelllo del SNC : la sinucleina e la proeteina TAU(anticorpi anti alphasinucleina e anticorpi anti proteina TAU)