Malattie neurodegenerative

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1 Malattie neurodegenerative

2 Malattie neurodegenerative Patologie caratterizzate dall interessamento localizzato di particolari tipi di neuroni Malattia di Parkinson (PD) neuroni dopaminergici della substantia nigra compatta Malattia di Alzheimer (AD) ippocampo e corteccia Malattia di Huntington (HD) neuroni GABAergici dello striato Sclerosi laterale amiotrofica (ALS) motoneuroni spinali La trasmissione genetica è accertata solo per HD (autosomica dominante) Alta incidenza in alcune famiglie per le altre malattie

3 Morbo di Parkinson Il m. di Parkinson è una malattia degenerativa cronica che in caratterizzata da: bradicinesia rigidità muscolare tremore a riposo compromissione del bilanciamento posturale L insorgenza è in genere dopo i 50 anni 1-2% della popolazione > 60 anni Raramente può insorgere in età più giovane difficoltà di trattamento La malattia è stata descritta per la prima volta da James Parkinson nel 1817 come paralisi agitante La malattia è caratterizzata dalla distruzione del 70-80% dei neuroni dopaminergici della substantia nigra compatta Istologicamente caratterizzata dai Lewy bodies aggregati di -sinucleina, proteina che causa apoptosi neuronale Se non trattata la malattia può portare a morte da complicazioni dell immobilità come la polmonite per aspirazione o embolia polmonare.

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5 Patogenesi del morbo di Parkinson I gangli della base regolano il flusso di informazioni dalla corteccia ai motoneuroni spinali La corteccia manda stimoli eccitatori glutammatergici allo striato La substantia nigra compatta regola le funzioni dello striato mediante innervazione dopaminergica. Dallo striato partono due vie: diretta (stimolatoria, recettori D1): substantia nigra reticolare talamo corteccia facilitazione motoria indiretta (inibitoria, recettori D2): GPe STN substantia nigra reticolare talamo corteccia riduzione att. motoria

6 Patogenesi del morbo di Parkinson dopamina D1 stimolazione via diretta dopamina D2 stimolazione via indiretta regolazione motoria

7 Patogenesi del morbo di Parkinson Nel m. di Parkinson per cause sconosciute si verifica la distruzione dei neuroni dopaminergici della substantia nigra compatta con stimolazione riflessa del tono colinergico inibizione via diretta attivazione via indiretta Aumento del flusso inibitorio dalla substantia nigra reticolare al talamo Ridotta eccitazione della corteccia motoria.

8 Strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson Levodopa Agonisti dopaminergici Inibitori MAO-B Inibitori COMT Anti-muscarinici Le terapie disponibili sono in grado di ridurre efficacemente i sintomi parkinsoniani per un certo tempo, ma non hanno effetto sulla progressione della patologia (con la possibile eccezione dei nuovi farmaci agonisti dopaminergici)

9 Levodopa Fino agli anni 60 la dopamina è stata considerata solo un precursore delle catecolamine In seguito ad esperimenti sulla capacità della levodopa di revertire lo stato catatonico nel coniglio indotto da reserpina e sulla base di misurazioni dei livelli di neurotrasmettitori mediante spettrofluorimetria, Arvid Carlsson, un farmacologo svedese, propose nel 1960 che la dopamina era implicata nel morbo di Parkinson.

10 Strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson Levodopa Precursore metabolico della dopamina che attraversa la BBB Somministrazione orale lontano dai pasti per evitare competizione nell assorbimento con aminoacidi Picco di assorbimento 0.5-2h Emivita plasmatica 1-3h Riduzione progressiva dei sintomi parkinsoniani Effetti collaterali da stimolazione dei recettori dopaminergici periferici ipotensione ortostatica, vasodilatazione, stimolazione cardiaca, nausea, vomito.

11 Strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson Levodopa Farmacologia clinica solo 1% della levodopa somministrata da sola raggiunge il cervello somministrazione con inibitori periferici della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici: carbidopa, benserazide aumento della disponibilità cerebrale di levodopa riduzione degli effetti collaterali periferici riduzione della dose di levodopa l inibizione della decarbossilasi riduce la sintesi di dopamina periferica, ma fa aumentare la frazione di levodopa metabolizzata da COMT periferiche.

12 Strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson Levodopa Farmacologia clinica possono verificarsi fenomeni on/off dovuti alla breve emivita del farmaco col tempo l efficacia terapeutica si riduce (wearing off ) e compaiono complicazioni di tipo motorio discinesie tardive probabilmente a causa di stress ossidativo: il metabolismo della dopamina stimolato dalla somministrazione di levodopa porta a formazione di radicali liberi la dose totale giornaliera (100 mg levodopa/25 mg carbidopa) va somministrata in dosi divise ogni 2-3 ore forme farmaceutiche a rilascio prolungato.

13 Strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson Levodopa Farmacologia clinica Duodopa gel di levodopa e carbidopa somministrato direttamente in duodeno con una cannula può causare effetti cardiovascolari da stimolazione dei recettori dopaminergici periferici: nausea, ipotensione ortostatica, aritmie cardiache possibilità di gravi crisi ipertensive in associazione ad inibitori MAO-A in p. anziani può causare disturbi psichici: allucinazioni, ansietà, paranoia, episodi di mania.

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15 Strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson Levodopa

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17 Strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson Inibitori COMT Entacapone, tolcapone Entacapone inibisce COMT periferiche Tolcapone inibisce COMT periferiche e centrali Blocco della conversione di levodopa a 3-ossi-metil-DOPA aumento dell emivita di levodopa aumento della frazione del farmaco che raggiunge il cervello Somministrazione sempre insieme a levodopa ed inibitore decarbossilasi nelle situazioni di wearing off and on/off Effetti collaterali simili a levodopa: nausea, ipotensione ortostatica, confusione mentale, allucinazioni Tolcapone può causare tossicità epatica anche fatale somministrazione solo in p. che non hanno risposto ad altre terapie sotto controllo specialistico.

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19 Strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson Agonisti dopaminergici Derivati dell ergot bromocriptina, agonista D2, antagonista parziale D1 lisuride, agonista D2, antagonista D1 pergolide, agonista D1/D2 Farmaci recenti ropinirolo, agonista D2, scarsa attività D1 pramipexolo, agonista D2, scarsa attività D1 Vantaggi su levodopa: non necessitano di attivazione metabolica emivita più lunga (8-24h) mancanza di stress ossidativo

20 Strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson Agonisti dopaminergici derivati dell ergot buon assorbimento GI causano disturbi psichici (sonnolenza, allucinazioni), ipotensione posturale, disturbi gastrointestinali possono causare fibrosi polmonare, retroperitoneale e cardiaca pergolide ritirato nel 2007 da FDA

21 Strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson Agonisti dopaminergici i farmaci più recenti sono tollerati meglio e possono essere utilizzati come monoterapia nelle fasi iniziali specialmente in p. giovani uso della levodopa più tardivo minori complicanze motorie durata di azione più lunga minori fenomeni on/off effetti su recettori dopaminergici presinaptici riduzione del rilascio di dopamina riduzione di effetti da stress ossidativo possibili effetti ritardanti sulla progressione della patologia possono causare allucinazioni e confusione mentale.

22 Strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson Agonisti dopaminergici Eur. J. Neurol. 2013

23 Strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson Agonisti dopaminergici Apomorfina agonista D4, agonista parziale D2, D3, D5, scarsa efficacia D1 somministrazione s.c mg/die in dosi divise utilizzato sotto osservazione medica per episodi off non controllati da levodopa o da agonisti dopaminergici effetti collaterali come gli altri agonisti forte emetico: richiede pretrattamento con domperidone (antagonista D2 periferico) per 2 giorni l utilizzo di antiemetici antiserotoninergici è controindicato: possibilità di perdita di coscienza, ipotensione, disturbi cardiaci.

24 Strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson Inibitori MAO-B Selegilina, rasagilina inibiscono MAO-B, bloccando il metabolismo della dopamina nello striato azione centrale, non periferica non interazioni come inibitori MAO-A effetti anti-parkinsoniani lievi, utilizzati in combinazione con levodopa in PD lieve o moderato non hanno effetti neurotrofici in p. con PD grave possono aggravare i sintomi neurologici e motori di levodopa la selegilina può essere metabolizzata ad amfetamina insonnia, ansietà frequente l associazione con SSRI, ma con cautela.

25 Strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson Antagonisti dei recettori muscarinici Benzatropina, triesifenidile (5-15 mg/die), orfenadrina ( mg/die) riducono il tono colinergico centrale aumentato nel PD con modesti effetti sul tremore e la rigidità utilizzati nelle sindromi parkinsoniane indotte da farmaci, nel PD iniziale e lieve insieme ad altri farmaci controindicati in miastenia grave ed ostruzione gastrointestinale, cautela in p. con p. cardiovascolari, disturbi psicotici, ipertrofia prostatica, effetti collaterali anticolinergici periferici e centrali: stitichezza, secchezza delle fauci, tachicardia, ritenzione urinaria, sedazione, allucinazioni, alterazioni della memoria.

26 Strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson Amantadina farmaco antivirale con deboli effetti dopaminergi ed anticolinergici meccanismo di azione incerto blocco dei recettori NMDA utilizzato nel PD iniziale e lieve, insieme a levodopa nelle discinesie tardive effetti collaterali modesti: disturbi del sonno, agitazione, nausea, vomito, effetti anticolinergici.

27 Strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson

28 Strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson 2009

29 Nuove strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson

30 Nuove strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson British Journal of Pharmacology, 2007

31 Nuove strategie terapeutiche per il Morbo di Parkinson

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33 Malattia di Alzheimer Nature Reviews Drug Discovery, 2010

34 Malattia di Alzheimer La più diffusa malattia dementigena nella popolazione > 65 anni (ca 10%) Descritta da Alois Alzheimer nel 1907 Prognosi inesorabile declino delle funzioni mentali superiori accompagnato da sintomi extrapiramidali, allucinazioni, fenomeni epilettici Decorso 8-15 anni Raramente familiare (2%) esordio precoce, breve durata (3-5 anni) Terapia sintomatica che riduce la sintomatologia, ma che non arresta il decorso.

35 AD è caratterizzata da: Malattia di Alzheimer placche neuritiche lesioni extracellulari formate dalla deposizione di -amiloide (A ) in: corteccia frontale, temporale, parietale, ippocampo ed anche nei vasi meningei (angiopatia amiloide) agglomerati neurofibrillari (tangles) intracellulari formati da proteine del citoscheletro abnormemente fosforilate (proteina tau) infiammazione con attivazione gliale produzione di radicali liberi perdita neuronale (apoptosi, necrosi) disturbi del trasporto assonico alterazioni principalmente della trasmissione sinaptica colinergica ed in misura minore noradrenergica e peptidergica.

36 Malattia di Alzheimer

37 Malattia di Alzheimer -secretasi/ -secretasi APP A 40/42 -secretasi (BACE-1) è stata clonata ed identificata -secretasi è formata da un complesso di 4 proteine tra cui la presenilina1 possiede l attività catalitica La forma A 42 è considerata più neurotossica.

38 Strategie terapeutiche per il Morbo di Alzheimer Inibitori delle colinesterasi centrali donepezil, rivastigmina, galantamina Antagonisti recettori NMDA memantina

39 NEJM, 2004 Strategie terapeutiche per il Morbo di Alzheimer

40 Strategie terapeutiche per il Morbo di Alzheimer Gli inibitori delle colinesterasi sono considerati farmaci di prima scelta Riducono la sintomatologia in AD lieve/moderato Iniziare con dosi moderate da aumentare nel tempo Terapia combinata con memantina e vitamina E Effetti collaterali da ipertono colinergico centrale e periferico: nausea, vomito, diarrea, insonnia, bradicardia Gli effetti collaterali tendono a diminuire nel tempo Possibili interazioni farmaceutiche (donepezil, galantamina) con induttori/inibitori metabolici Da utilizzare con cautela in insufficienza cardiaca, asma, ulcera gastrica, anamnesi epilettica.

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42 Strategie terapeutiche per il Morbo di Alzheimer Memantina antagonista recettori NMDA approvata per AD da FDA nel 2003 in associazione con donezepil migliora lievemente, ma significativamente la sintomatologia anche in AD avanzato cautela in insufficienza renale in genere ben tollerata. Effetti collaterali: agitazione, confusione mentale, emicrania.

43 NEJM, 2004 Strategie terapeutiche per il Morbo di Alzheimer

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45 Nuove strategie terapeutiche per il Morbo di Alzheimer Nature Rev Drug Discovery, 2017

46 Nuove strategie terapeutiche per il Morbo di Alzheimer Nature Rev Drug Discovery, 2010

47 Nuove strategie terapeutiche per il Morbo di Alzheimer

48 Nuove strategie terapeutiche per il Morbo di Alzheimer

49 Malattia (Corea) di Huntington Malattia caratterizzata da un progressivo aumento di incoordinazione motoria e da deficit cognitivo può comparire anche in giovane età, in genere anni stati avanzati caratterizzati da: disartria, disfagia episodi depressivi e psicotici deterioramento mentale, perdita di memoria Trasmissione autosomica dominante paterna (80%) ripetizione di un tripeptide (CAG) polimorfico sul cromosoma 4 la mutazione è nel gene IT15 che codifica per una proteina di 348 kd denominata huntingtina la cui funzione è sconosciuta l accumulo di huntingtina correla con la gravità della malattia la presenza del gene nello striato lo rende più sensibile ad insulti NMDA-mediati

50 Malattia (Corea) di Huntington La degenerazione colpisce i neuroni GABAergici tra striato e GPe. I neuroni dopaminergici sono relativamente indenni L attività neuronale di GPe è aumentata Attività ridotta in GPi e STN Ridotta inibizione dell attività del talamo Aumento dell eccitazione talamo-corticale.

51 Malattia (Corea) di Huntington La terapia è sintomatica sui sintomi motori e psichici fase iniziale: benzodiazepine fase conclamata: neurolettici

52 Malattia (Corea) di Huntington Tetrabenazina utilizzata dagli anni sessanta come antipsicotico approvata da FDA nel 2008 inibisce VMAT-2 deplezione dei depositi di monoamine la somministrazione deve essere valutata sulla gravità dei movimenti coreici metabolizzato da CYP2D6, con emivita breve e molto variabile effetti collaterali: sonnolenza, acatisia, effetti extrapiramidali, depressione con istinti suicidari Trasportatore vescicolare H + - dipendente

53 Huntingtin lowering drugs previously called gene silencing drugs reduce levels of mutant huntingtin by telling cells to delete the message molecule from the huntingtin gene

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55 Sclerosi laterale amiotrofica La SLA è una patologia dei neuroni motori del midollo spinale ad etiologia sconosciuta Caratterizzata da: progressiva debolezza muscolare, atrofia muscolare, spasticità, disartria, disfagia, e compromissione respiratoria Malattia progressiva e fatale in 2-3 anni 10% dei casi da trasmissione autosomica dominante Alterazioni del gene SOD1 Nelle forme non ereditarie evidenze di difettosa ricaptazione del glutammato eccitotossicità.

56 Sclerosi laterale amiotrofica NEJM, 2006

57 Sclerosi laterale amiotrofica NEJM, 2006

58 Sclerosi laterale amiotrofica Riluzolo farmaco approvato da FDA nel 1995 inibisce il rilascio di glutammato antagonista recettori NMDA e kainato inibisce i canali al sodio voltaggio-dipendenti Dose orale 50 mg ogni 12 ore Metabolizzato per glicuronazione Prolunga la sopravvivenza dei pazienti e ritarda la necessità di impiego di attrezzature per la respirazione artificiale Ben tollerato, può causare nausea, vomito, epatotossicità.

59 Sclerosi laterale amiotrofica Farmaci antispastici Baclofen agonista recettori GABA B miorilassante ad azione centrale dose orale da 30 mg fino ad un massimo di 200 mg/die effetti collaterali: sedazione, sonnolenza, ipotonia muscolare controindicato in ulcera peptica Tizanidina agonista dei recettori 2 -adrenergici centrali aumenta l inibizione presinaptica dei neuroni motori dose orale 2 mg fino ad un massimo di 36 mg/die effetti collaterali: sonnolenza, astenia, vertigini cautela in p. anziani ed epatopatie gravi.