Farmaci e Malat al t at i t a i di d i A lz l he h im i e m r

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1 Farmaci e Malattia di Alzheimer

2 DEMENZE PRIMITIVE Malattia di Alzheimer DEMENZE SECONDARIE A PATOLOGIE INTERNISTICHE 1) DEMENZA VASCOLARE Arteriosclerosi con infarti multipli Malattie infiammatorie dei vasi Ipossia ed anossia Malformazioni artero-venose 2) CARENZE ALIMENTARI E VITAMINICHE Deficit di Vit B12 e Folati Pellagra 3) TOSSICI E FARMACI Metalli pesanti Monossido di Carbonio Sostanze stupefacenti 4) TUMORI ENDOCRANICI 5) TRAUMI Traumi cranici aperti e chiusi Ematoma sottodurale cronico 6) MALATTIE INFETTIVE-INFIAMMATORIE AIDS Dementia Complex Ascesso cerebrale Meninge-encefaliti Panencefalite sclerosante subacuta Leucoencefalite multifocale progressiva Malattia di Creutzfeld-Jacob (Kuru) Sclerosi Multipla 7) MALATTIE METABOLICHE E DISENDOCRINE Alterazioni delle paratiroidi Morbo di Wilson Epatopatie Ipoglicemie croniche Sindrome di Cushing Ipopituitarismo Uremia Dialisi 9) ALTRE Distrofia Muscolare Calcificazione familiare dei nuclei della base

3 LA MALATTIA DI ALZHEIMER: DATI PRINCIPALI -La malattia di Alzheimer fu identificata e descritta per la prima volta nel 1906 dal neurologo tedesco Alois Alzheimer - è una malattia degenerativa progressiva che colpisce il cervello provocando alterazioni della memoria, del pensiero e del comportamento. - è una malattia terminale che provoca un deterioramento generale dello stato di salute.

4 LA MALATTIA DI ALZHEIMER: DATI PRINCIPALI Questa malattia generalmente si manifesta dopo i 60 anni, anche se esistono casi in cui si verifica in età più precoce. L incidenza osservata è: 5-10% nei soggetti con un età inferiore ai 60 anni, 15% nei soggetti con età compresa tra i 65 e i 69 anni 40-50% per i soggetti che hanno superato i 90 anni. Le donne sono colpite leggermente più degli uomini.

5 Storia naturale della Malattia di Alzheimer Inizio della malattia Comparsa dei sintomi 25 Sintomi cognitivi Diagnosi Pre-DA Lieve-Moderata Intermedia Grave MMS SE Decadi Perdita dell autosufficienza Disturbi del comportamento 5 Ricovero in strutture sanitarie 0 Morte Anni Adattata da Gauthier S. ed. Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer s Disease Mini Mental State Examination (MMSE)

6 IL DECORSO DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER La malattia ha un esordio graduale.

7 MALATTIA DI ALZHEIMER (MA) La malattia è associata ad una generale atrofia del tessuto cerebrale. Le caratteristiche tipiche della malattia sono: PLACCHE AMILOIDI, AGGREGATI NEUROFIBRILLARI E PERDITA DI NEURONI (in particolare neuroni colinergici dei nuclei della base del proencefalo)

8 PERDITA DI NEURONI - La perdita di neuroni colinergici è responsabile per buona parte dei deficit di apprendimento e di memoria riscontrabili nella MA. - L attività dell enzima colina-acetiltransferasi della corteccia e dell ippocampo viene ridotta considerevolmente (30-70%). - L attività acetilcolinesterasica viene ridotta. - Il numero di recettori muscarinici determinato da studi di binding non cambia mentre varia quello dei recettori nicotinici. a) Neuroni normali b) neuroni patologici

9 Malattia Di ALZHEIMER Obiettivi Trattamento sintomatico del declino cognitivo, dei disturbi comportamentali e psichici, e riduzione della disabilità nelle attività quotidiane. Prevenzione della malattia o rallentamento considerevole dell evoluzione.

10 FARMACOLOGICA substrato fisiopatologico della malattia Attualmente, i trattamenti farmacologici piu utilizzati per l AD sono il gruppo degli inibitori delle AchEsterasi che ritardano il turnover dell Ach a livello delle sinapsi. Farmaci che agiscono sulla formazione di beta-amiloide e corpi neurofibrillari sono per ora impegnati in trials clinici. Trattamenti finalizzati alla riduzione del danno assonale e alla limitazione dei processi di ossidazione sono ancora in fase preclinica.

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12 Farmaci agenti sul sistema colinergico Inibitori reversibili delle AchE Donezepil (Aricept e Memac ): Inibitore selettivo di AchE nel SNC minori effetti su AchE dei tessuti periferici. Lunga emivita plasmatica (~70h) possibilità di monosomministrazione. La dose consigliata è di 5 mg/die. Nelle forme di AD di grado lieve-moderato gli studi hanno dimostrato, a 6 mesi, un miglioramento statisticamente significativo delle funzioni cognitive globali.

13 Farmaci agenti sul sistema colinergico Rivastigmina (Exelon e Prometax ): Inibitore non selettivo blocca AchE in neuroni con sinapsi Ach che si trovano nella glia. Ha un breve emivita plasmatica (1-2 h), ma ha una durata d azione di circa 10 h necessita di almeno 2 somministrazioni giornaliere. Dimostrata efficacia significativa nel miglioramento delle funzioni cognitive, alle dosi di 2-12 mg/die. Efficace nel 35-50% dei casi.

14 Farmaci agenti sul sistema colinergico Galantamina (Reminyl ) Doppio meccanismo d azione sul sistema colinergico: potenzia la funzione colinergica inibizione reversibile e competitiva delle AchE; modulazione allosterica dei recettori nicotinici pre-sinaptici;

15 Ipotesi glutamatergica della demenza Il Glutammato è: il principale neuromodulatore eccitatorio del cervello; è presente a livello della corteccia cerebrale e dell ippocampo. Nell AD, il glutammato può agire come eccitotossina, determinando morte neuronale in seguito ad iperstimolazione recettoriale cronica, per rilascio eccessivo e continuo.

16 Farmaci che agiscono sul sistema glutamatergico Antagonisti MEMANTINA (Ebixa) Agisce come antagonista non competitivo del recettore NMDA. Venne inizialmente commercializzata come agente antispastico Clinicamente ben tollerato Esplica un attività protettiva a dosi terapeutiche e non scatena effetti indesiderati osservati con altri antagonisti del recettore NMDA.