1. LA MALATTIA DI ALZHEIMER

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1 1. LA MALATTIA DI ALZHEIMER Il morbo di Alzheimer è una delle maggiori problemi sociali e sanitari, cui andranno incontro i paesi occidentali nei prossimi decenni a causa del progressivo invecchiamento della popolazione. Essa rappresenta la più grave e frequente forma di demenza primaria irreversibile (60-70% delle demenze); mentre il restante 30% riconosce per lo più una patogenesi vascolare o secondaria ad altre patologie, quali, ad esempio, depressione, malattie metaboliche extracerebrali, traumi, o all assunzione di sostanze farmacologiche. Il morbo di Alzheimer si manifesta con una progressiva ed ingravescente incapacità cognitiva, cui successivamente si associano sintomi comportamentali e psichici quali agitazione, depressione e psicosi fino alla totale dipendenza. Infatti, la progressiva riduzione dell autonomia funzionale del paziente compromette non solo la sua qualità di vita ma anche quella dei familiari o di chi lo assiste, per cui al problema sanitario si associa il problema sociale legato all aumento dei costi sociali. La diagnosi di (demenza) Malattia di Alzheimer si effettua oggigiorno sulla base dei criteri descritti nel DSM-IV, ICD-10, NINCDS-ADRDA (tra cui riveste primaria importanza il deficit di memoria è la caratteristica patognomonica delle diverse sindromi dementigene). Dal punto di vista eziopatogenetico, l età è il maggiore fattore di rischio; l incidenza di tale malattia aumenta con l avanzare degli anni, non rappresentando però una conseguenza inevitabile del processo d invecchiamento. Anche la familiarità ha un certo ruolo nella genesi di essa; infatti, la presenza di un parente affetto aumenta il rischio di sviluppare la malattia di 3-7 volte secondo il grado di parentela, così come l età dell esordio ed il numero complessivo di familiari affetti. Tale rischio raddoppia se vi è familiarità per un'altra malattia degenerativa del SNC o per la sindrome di Down o se è presente il genotipo ε4 dell APOE che è risultato il maggior fattore di rischio per la MA sporadica. Su un gruppo di famiglie affette da una MA genetica sono stati individuati tre differenti geni (APP-PS1-PS2, rispettivamente sul cromosoma 21, 14 e 1) le cui mutazioni sono la causa della malattia. Via finale comune è l anomala processazione del peptideβamiloide che precipita in forma neurotossica costituendo le placche senili,. (L espressione di un gene specifico sito sul cromosoma 21 regola la sintesi dell APP, precursore del peptideβ-amiloide presente nelle placche senili. Tale gene sembra essere implicato nel legame tra malattia di Alzheimer e sindrome di Down. Altri probabili geni associati alla malattia sono i così detti preseniline 1 e 2 (PS-1 e PS-2) localizzati sul cromosoma 14 e sul cromosoma 1, ed il gene per l apolipoproteina E (ApoE). La malattia, però, in molti casi, non segue un modello mendeliano 1

2 d ereditarietà e ciò fa pensare che fattori ambientali possono influenzare l espressione di tali geni. Nonostante i continui progressi nel campo della ricerca genetica, nessun marcatore genetico è considerato utile come test diagnostico o per effettuare screening di popolazione predittivi della malattia. Dal punto di vista anatomo-patologico, alla marcata atrofia cerebrale con dilatazione degli spazi ventricolari si associa microscopicamente la presenza di gomitoli neurofibrillari e di placche senili. Queste sono dovute alla deposizione di sostanza amiloide, sia nell ambito di fibre neuronali in fase di degenerazione (tiva) che nella parete di vasi cerebrali. E importante rilevare che il grado di demenza manifestata dal soggetto non è necessariamente proporzionale all estensione delle lesioni cerebrali, tanto più che queste possono essere normalmente presenti nel cervello di soggetti anziani intellettualmente normali, poiché l invecchiamento del tessuto cerebrale è un fenomeno fisiologico. Per quanto concerne la fisiopatologia, è stata ampiamente riconosciuta nella malattia di Alzheimer una riduzione di tutti i sistemi neurotrasmettitoriali, con particolare compromissione di quello colinergico, responsabile del deficit mnesico, sempre più marcato col progredire della malattia. L alterazione del sistema GABAergico e di quello dopaminergico determinerà il verificarsi di episodi psicotici, quali deliri ed allucinazioni, come anche un aumento dell aggressività negli stadi precoci della malattia. Il deficit noradrenergico e serotoninergico sono invece causa di una riduzione del tono dell umore, sino al delinearsi di un vero e proprio quadro di depressione maggiore, che può essa stessa essere concausa o semplicemente sintomo premonitore della sindrome dementigena. 2. L'ATTUALE TERAPIA DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER 2.1. I farmaci anticolinesterasici L acetilcolina (ACh) è riconosciuta quale principale neuromediatore delle funzioni cognitive e la sua riduzione nella malattia di Alzheimer è indicata quale responsabile del quadro sintomatologico (Cummings, 2000). Storicamente, lo sforzo dei ricercatori si è primariamente incentrato sul tentativo di rendere disponibile a livello sinaptico maggiori concentrazioni di ACh. I primi studi condotti allo scopo di aumentare la sintesi di ACh avevano invano utilizzato i precursori dell acetilcolina, quali colina, 2

3 lecitina, acetil-l-carnitina (Etienne, 1981; Rai, 1990; Carta, 1991; Spagnoli, 1991; Calvani, 1992). Analogamente, il successivo sviluppo di farmaci che stimolano i recettori colinergici di tipo muscarinico (i cosiddetti agonisti muscarinici) non ha raccolto soddisfacenti prove di efficacia e tollerabilità. (Feldman, 2000). L attuale terapia farmacologica è di tipo sintomatico; il suo obiettivo è di migliorare le funzioni cognitive, di contrastare i disturbi comportamentali e di rallentare la progressione della malattia. Per quanto riguarda Il deficit cognitivo, esso è legato ad una compromissione del sistema colinergico a livello dell ippocampo e della corteccia medio-temporale, parietale ed orbitofrontale. Esiste l evidenza, inoltre, che la riduzione dell attività colinergica dia anche quei disturbi del comportamento associati alla malattia. In base a tale genesi, sono state sviluppate una serie di strategie terapeutiche mirate ad aumentare la funzionalità delle sinapsi colinergiche, soprattutto mediante l utilizzo di farmaci inibitori dell acetilcolinaesterasi (AchEI), enzima deputato al catabolismo del neurotrasmettitore. Il capostipite di tali farmaci è la tacrina, approvata nel 1993 dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento palliativo dei pazienti affetti da malattia di Alzheimer. Se da una parte essa determinava un miglioramento transitorio del deficit cognitivo, dall altra, però, non era priva di effetti collaterali come nausea, vomito, agitazione e soprattutto epatotossicità, d intensità tale da motivare l interruzione della terapia. Altri composti appartenenti alla classe degli AchEI ed attualmente utilizzati per il trattamento della malattia di Alzheimer sono il donezepil, la rivastigmina e la galantamina. Tali molecole, rispetto alla tacrina, hanno minori effetti collaterali, soprattutto non presentano epatotossicità, ed una farmacocinetica più favorevole grazie alla più lunga emivita. Gli effetti clinici sulla malattia sembrano simili a quelli registrati con la tacrina; infatti, nei soggetti che rispondono alla terapia, il livello cognitivo rimane stazionario per circa settimane di trattamento, cui segue il suo declino, tipico della malattia. Farmaci che potrebbero essere associati in terapia agli anticolinesterasici sono quelle molecole che agiscono sugli altri sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nella malattia di Alzheimer. Circa il 25% dei pazienti affetti da malattia di Alzheimer manifesta sintomi parkinsoniani; si è pertanto dimostrato efficace l utilizzo di agonisti dopaminergici, quali la bromocriptina e i suoi derivati, per altro anche attivi sui sintomi cognitivi e comportamentali (E necessario mettere la bibliografia). Anche il sistema noradrenergico è coinvolto nei processi mnesici e quindi nelle modificazioni dovute all invecchiamento., però Non vi sono evidenze cliniche su un possibile impiego terapeutico di agonisti noradrenergici in soggetti con malattia di Alzheimer. L azione della serotonina sulla memoria ha, invece, un ruolo controverso, probabilmente dovuto all esistenza di recettori serotoninergici multipli con funzioni diverse. Ad esempio, antagonisti serotoninergici 5- HT3 facilitano il rilascio di acetilcolina. 3

4 L introduzione degli AchEI ha radicalmente modificato le prospettive del trattamento farmacologico nella malattia di Alzheimer. Dati derivati dal trattamento di migliaia di pazienti hanno definitivamente supportato l ipotesi iniziale, secondo la quale la facilitazione della trasmissione colinergica avrebbe migliorato la performance cognitiva dei pazienti affetti da questa malattia Efficacia degli AChEI Le linee-guida del National Institute for Clinical Excellence (NICE) e dell American Academy of Neurology (AAN) (Doody, 2001) sottolineano che i trattamenti farmacologici con AChEI risultano efficaci su tutti i domini sintomatologici (cognitivo, funzionale, comportamentale) della malattia di Alzheimer in fase lieve-moderata. E' noto che l evidenza proveniente dai trials randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, che attestano l efficacia e la sicurezza di un dato farmaco, è tuttora considerata il gold standard della sua valutazione clinica (McLendon, 1999.). Nel caso specifico, l efficacia dei farmaci appartenenti alla classe degli AchEI nei suddetti domini è stata comprovata in diversi trials, a breve e a lungo termine. In un trial prospettico, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 26 settimane, 725 pazienti con malattia d Alzheimer lieve-moderata, sono stati trattati con placebo o con rivastigmina 1-4 mg/die o rivastigmina 6-12 mg/die. (Rosler, 1999). Alla fine dello studio, il gruppo a più alto dosaggio ha mostrato un punteggio all ADAS-Cog statisticamente significativo rispetto al gruppo trattato con placebo. L aspetto funzionale globale, valutato tramite il CIBIC Plus (Clinician Interview based Impression of Change scale + caregiver information), ha mostrato un miglioramento significativo nel gruppo a più alto dosaggio rispetto al gruppo trattato con placebo. Gli eventi avversi sono stati di natura gastrointestinale, transitori, di lieve o moderata entità, soprattutto nella fase di titolazione. L efficacia sui disturbi comportamentali è stata documentata attraverso due studi condotti negli USA su pazienti istituzionalizzati (Cummings et al., 2000; Etemad et al., 2001). Nel primo, in base all andamento dell NPI-NH (Neuropsychiatric Inventory Nursing Home Version), il 58% dei pazienti ha tratto beneficio dalla terapia, mentre nel 50% dei pazienti è stato osservato un miglioramento pari almeno al 30%. Il punteggio medio NPI-NH si è ridotto mediamente di 3,25 punti. Nel secondo studio, al miglioramento del punteggio medio alla scala NPI-NH e al MMSE, si 4

5 è resa possibile la sospensione di farmaci psicotropi nel 36% dei pazienti. In particolare, è stata sospesa la terapia antipsicotica nel 41% dei casi. Inibitore dell acetilcolinesterasi, nonché modulatore allosterico dei recettori nicotinici (Maelicke, 2001), la galantamina ha mostrato benefici clinici nei pazienti con malattia di Alzheimer lieve-moderata. I dati di efficacia provengono da quattro trials randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, che hanno arruolato oltre 2600 pazienti. (Tariot, 2000; Raskind, 2000; Wilcock, 2000; Rockwood, 2001). La galantamina ha mostrato di migliorare le funzione cognitive in tutti i trials rispetto al placebo. Il farmaco ha, inoltre, determinato benefici clinici sul piano funzionale, mantenendo nei pazienti la capacità di svolgere la capacità di vita quotidiana e ritardando la comparsa di disturbi comportamentali. Il trattamento con galantamina si è dimostrato ben tollerato. La maggior parte degli eventi avversi si è verificata durante la fase di titolazione e prevalentemente a carico del sistema gastrointestinale. Nei due trials pilota, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata rispettivamente di 15 e 30 settimane (Rogers, 1998; Rogers, 1998) condotti allo scopo di valutare l efficacia e la tollerabilità in pazienti affetti da malattia di Alzheimer in fase lieve-moderata, il donepezil ha mostrato di migliorare significativamente il deficit cognitivo (misurato all ADAS_Cog all malattia di AlzheimerAS-Cog) rispetto al placebo. Analogo risultato è stato osservato nel punteggio al Mini Mental State Examination (MMSE) nel trial a 30 settimane, nonché nella funzione globale (misurata alla CIBIC-Plus e alla CDR-SB). Nel corso dei due trials pilota, donepezil ha mostrato un profilo di tollerabilità paragonabile al placebo. Gli eventi avversi di natura colinergica (prevalentemente: nausea, vomito, diarrea) sono risultati transitori e di lieve entità. Tramite una survey telefonica, somministrata ai caregivers di pazienti affetti da malattia di Alzheimer, sono stati individuati 332 pazienti, dei quali 84 assumevano donepezil in maniera continuativa. L obiettivo era quello di verificare l efficacia del donepezil sui disturbi comportamentali, rispetto al gruppo che non assumeva alcun farmaco. Al termine della valutazione, la frequenza media nei disturbi comportamentali, misurata alla RMBPC (Revised Memory and Behavior Problems Checklist), è risultata significativamente inferiore nel gruppo trattato con donepezil rispetto ai pazienti non trattati. Anche le ripercussioni dei singoli disturbi comportamentali sul caregiver si sono rivelate meno pronunciate nel gruppo trattato con donepezil. (Cummings, 2000) Efficacia a lungo termine 5

6 La malattia di Alzheimer è caratterizzata dal progressivo peggioramento del deficit colinergico. I benefici degli AchEI sono stati considerati principalmente, se non esclusivamente, sintomatici, soprattutto in virtù dell osservazione che alla sospensione prolungata del farmaco corrisponderebbe il ripristino della situazione quo ante. Inoltre, l efficacia non si estenderebbe oltre i sei mesi di trattamento (Giacobini, 2001). Tuttavia, dati provenienti da studi in vitro e in vivo hanno consentito di ipotizzare un intervento diretto degli AchEI sulla progressione della malattia, attraverso un azione sulla formazione e la maturazione delle placche (Farlow, 2002; Giacobini, 2000). Gli AchEI esibiscono dati ad un anno provenienti da trial randomizzati, controllati con placebo (condotti su donepezil) e studi di estensione in aperto dei trials pilota, sino ad un massimo di 4,9 anni, nei quali la progressione della malattia risulta inferiore a quella prevista dai precedenti studi longitudinali condotti su popolazioni non trattate. D altro canto, nella malattia di Alzheimer può essere definito beneficio clinico non solo il miglioramento dei sintomi, ma anche la loro stabilizzazione o un declino inferiore alle attese (Gray, 2000). 6