Modelli computazionali per la progressione del cancro

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1 Modelli computazionali per la progressione del cancro Candidato Matteo Troìa Relatore Prof.ssa Carla Piazza Co-relatore Prof. Alberto Policriti Università degli Studi di Udine Dipartimento di Scienze Matematiche, Informatiche e Fisiche Corso di Laurea in Informatica Anno accademico

2 Obbiettivo della tesi Inferire un modello matematico, per ricostruire la progressione di un tumore

3 Indice 1. Contesto di riferimento 2. I modelli computazionali utilizzati 3. Problematiche riscontrate e loro soluzioni 4. Un applicazione algoritmica

4 Contesto di riferimento Il cancro è un processo di accumulazione di una serie di mutazioni Non è possibile che una singola mutazione sia causa di un tumore Il cancro può svilupparsi solo tramite un evoluzione a fasi In generale, a causare un cancro è una proliferazione cellulare incontrollata (neoplasia deriva dal greco e significa nuova, formazione ) epitelio sano adenoma: fase iniziale adenoma: fase intermedia adenoma: fase avanzata cancro APC KRAS CDC4 TP53 L approccio utilizzato è stato quello di Ramazzotti et al. (Università Milano - Bicocca)

5 I modelli computazionali utilizzati Per modellare il cancro, si è scelto di utilizzare le reti bayesiane Viaggio in Asia Fumatore Tubercolosi Cancro Bronchite Tubercolosi o Cancro Positivo ai raggi X Difficoltà respiratorie La Rete Asia di Lauritzen e Spiegelhalter

6 Inferenza bayesiana Probabilità delle cause A EZH2 11%(7) C B TET2 6%(4) E D F G

7 Le problematiche riscontrate Nello studio della progressione tumorale, i nodi sono mutazioni su singoli geni, mentre gli archi rappresentano la causalità tra mutazioni Problema numero 1 Lo spazio di ricerca è enorme - Dati n nodi dobbiamo ordinare i nodi - Dato quest ordine dobbiamo determinare il set di archi migliore Problema numero 2 La semantica bayesiana degli archi non è quella più opportuna - Dipendenza statistica non implica necessariamente causalità

8 Risoluzione delle problematiche Problema numero 1: risoluzione (Lo spazio di ricerca è enorme) - Viene inferito un ordine temporale degli eventi: solo eventi più frequenti vanno verso eventi meno frequenti, mentre il contrario non accade Problema numero 2: risoluzione (La semantica bayesiana degli archi non è quella più opportuna) - L ordine temporale inferito, assieme alla teoria della causalità utilizzata (Suppes), rende univoca la scelta degli archi

9 Risolte le problematiche, è possibile ricavare la rete

10 Un framework per ricostruire la progressione tumorale - TRONCO: TRanslational ONCOlogy - algoritmo CAPRI: CAncer PRogression Inference Sito web di riferimento: sites.google.com/site/troncopackage/

11 Caso di studio 1: la leucemia mieloide cronica atipica (acml) hits Pattern 25% XOR_TET2 Nonsense point 22% SETBP1 Missense point 22% XOR_ASXL1 Ins/Del 16% XOR_EZH2 none 14% ASXL1 11% EZH2 11% TET2 64 samples 11% OR_CSF3R 22 events 9% NRAS xor KRAS 9 genes 6 patterns 8% NRAS 8% TET2 8% CSF3R 8% ASXL1 6% TET2 6% XOR_CBL 5% CBL 5% IDH2 5% CSF3R 3% EZH2 2% EZH2 2% CBL 2% KRAS hits 8 0 group none priors patient 64 patient 63 patient 59 patient 58 patient 54 patient 53 patient 52 patient 51 patient 50 patient 49 patient 47 patient 46 patient 44 patient 43 patient 37 patient 36 patient 33 patient 31 patient 28 patient 22 patient 19 patient 18 patient 16 patient 15 patient 60 patient 35 patient 30 patient 61 patient 38 patient 20 patient 17 patient 42 patient 39 patient 48 patient 32 patient 45 patient 11 patient 10 patient 1 patient 3 patient 14 patient 5 patient 6 patient 8 patient 7 patient 4 patient 2 patient 9 patient 55 patient 25 patient 56 patient 41 patient 34 patient 40 patient 26 patient 57 patient 23 patient 62 patient 21 patient 27 patient 24 patient 29 patient 12 patient 13 group

12 Caso di studio 1: la leucemia mieloide cronica atipica (acml) 匀䔀吀䈀倀 㐀漀挀挀漀爀攀渀稀攀 䔀娀䠀 㜀漀挀挀漀爀攀渀稀攀 䄀匀堀䰀㐀 㤀漀挀挀漀爀攀渀稀攀 䄀匀堀䰀㠀 㔀漀挀挀漀爀攀渀稀攀 吀䔀吀 㜀漀挀挀漀爀攀渀稀攀 吀䔀吀 㠀 㔀漀挀挀漀爀攀渀稀攀 䌀䈀䰀㔀 アハ ート漀挀挀漀爀攀渀稀攀 䌀䈀䰀 漀挀挀漀爀攀渀稀愀 䔀娀䠀 漀挀挀漀爀攀渀稀愀

13 Caso di studio 2: il cancro al colon retto (CRC) Progression of MSI-HIGH tumors in TCGA - COADREAD ATM 21% (6) APC 37% (10) ERB33 26% (7) IGF2 4% (1) SMAD3 8% (2) KRAS 26% (7) FBXW7 51% (14) PIK3CA 18% (5) ARID1A 41% (11) NRAS 8% (2) BRAF 55% (15) DKK4 7% (2) ERBB2 15% (4) DKK2 18% (5) TGFBR1 14% (4) ACVR1B 4% (1) DKK4 7% (2) ACVR1B 22% (6) SMAD2 7% (2) FAM123B 30% (8) NRAS 4% (1) SMAD4 15% (4) AXIN2 18% (5) ACVR12A 18% (5) LRP5 26% (7) TP53 15% (4) TCf7L2 15% (4) TGFBR2 7% (2) Legend Pathways Wnt P53 RAS PI3K Selective Advantage A B A B Patterns Exclusivity (soft) This edge contributes to maximize model likelihood A is earlier than B B s probability is higher given A than without

14 Conclusioni - Non vi è la pretesa di sostituirsi alla medicina, ma di fornirle validi supporti per analisi più dettagliate - I modelli inferiti sono modelli probabilistici e non deterministici - Ci si è imposti di descrivere esclusivamente ciò che si poteva osservare con certezza dai dati (approccio descrittivo)

15 Modelli computazionali per la progressione del cancro Candidato Matteo Troìa Relatore Prof.ssa Carla Piazza Co-relatore Prof. Alberto Policriti Università degli Studi di Udine Dipartimento di Scienze Matematiche, Informatiche e Fisiche Corso di Laurea in Informatica Anno accademico