ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni siringa preriempita (0,5 ml) contiene 22 microgrammi (6 MUI*) di interferone beta-1a**. * Milioni di Unità Internazionali, misurati con saggio biologico dell effetto citopatico (CPE) contro uno standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale NIH (GB ). ** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti: 2,5 mg di alcool benzilico. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile in siringa preriempita. Soluzione da limpida ad opalescente, con ph da 3,5 a 4,5 e osmolalità da 250 a 450 mosm/l. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Rebif è indicato nel trattamento della sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, ciò veniva caratterizzato da due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1). Non è stata dimostrata l efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia. Rebif è disponibile in tre dosaggi: 8,8 microgrammi, 22 microgrammi e 44 microgrammi. Per i pazienti che iniziano il trattamento con Rebif, è disponibile una confezione contenente Rebif 8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi, che corrisponde alle necessità del paziente durante il primo mese di terapia. Posologia La posologia consigliata di Rebif è di 44 microgrammi tre volte a settimana per iniezione sottocutanea. Una dose inferiore, di 22 microgrammi, anch essa tre volte a settimana per iniezione sottocutanea, è consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato, secondo il parere del medico. Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, la dose va aumentata gradualmente, per permettere lo sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse. La confezione di inizio trattamento di Rebif corrisponde alla dose necessaria al paziente per il primo mese di trattamento. 2

3 Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sono stati raccolti, dalla documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni) e negli adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via sottocutanea tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. La sicurezza e l efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite. Rebif non deve essere usato in questa fascia di età. Modo di somministrazione Rebif viene somministrato tramite iniezione sottocutanea. Prima di effettuare l iniezione e 24 ore dopo ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico antipiretico per attenuare i sintomi similinfluenzali associati alla somministrazione di Rebif. Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l efficacia di Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente. 4.3 Controindicazioni Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Ipersensibilità all interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego I pazienti devono essere informati sulle più frequenti reazioni avverse associate alla somministrazione di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi sono più evidenti all inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il proseguire del trattamento. Microangiopatia trombotica (TMA) Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse settimane a diversi anni dopo l inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche, l aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti (frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è raccomandata l interruzione immediata di Rebif. Depressione e ideazioni suicide Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di 3

4 sclerosi multipla ed in associazione con l uso dell interferone. I pazienti in trattamento con Rebif devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l eventuale comparsa di sintomi depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Disturbi di tipo epilettico Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di crisi epilettiche, a quelli in trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Malattia cardiaca I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche durante l inizio della terapia con interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi cardiaci. Necrosi sul sito di iniezione Sono stati descritti casi di necrosi al sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi al sito di iniezione i pazienti devono essere informati: di usare tecniche di iniezione asettiche, di variare il sito di iniezione ad ogni dose. Le procedure per l auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si sono verificate reazioni al sito di iniezione. Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la necrosi non è troppo estesa. Disfunzione epatica In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell inizio della terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di disfunzione epatica. Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi, tra cui l insufficienza epatica acuta (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di grave danno epatico si è manifestata nei primi sei mesi di trattamento. Non è noto il meccanismo d azione dei rari casi di disfunzione epatica sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio. 4

5 Patologie renali e urinarie Sindrome nefrosica Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change disease, MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN). Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in particolare nei pazienti a maggiore rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata tempestivamente e deve essere presa in considerazione l eventuale l interruzione del trattamento con Rebif. Alterazioni degli esami di laboratorio All impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. Pertanto, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con sclerosi multipla, si raccomanda di eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con formula e la conta delle piastrine, ad intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l inizio della terapia con Rebif e in seguito periodicamente anche in assenza di sintomi clinici. Disturbi della tiroide I pazienti in trattamento con Rebif possono occasionalmente sviluppare alterazioni della tiroide o peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall inizio del trattamento. Se i valori al basale sono normali, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8). Grave insufficienza renale o epatica e grave mielosoppressione Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell interferone beta-1a a pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione. Anticorpi neutralizzanti Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L esatta incidenza di tali anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con Rebif 22 microgrammi, circa il 24% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro l interferone beta-1a. E stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta farmacodinamica all interferone beta-1a (beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l importanza clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti si associa ad una riduzione dell efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica. Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi neutralizzanti, il medico deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il trattamento con Rebif. L uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l antigenicità tra prodotti differenti. 5

6 Altre forme di sclerosi multipla Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare, affetti da sclerosi multipla. Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva e non deve essere usato in questi pazienti. Alcool benzilico Questo medicinale contiene 2,5 mg di alcool benzilico per ogni dose. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Non sono stati effettuati studi d interazione con interferone beta-1a nell uomo. E noto che gli interferoni riducono l attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450 nell uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi. Non è stata studiata in maniera sistematica l interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Donne in età fertile Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con Rebif che iniziano una gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate sui rischi potenziali e la possibilità di interrompere il trattamento deve essere presa in considerazione (vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell inizio del trattamento, presentano un elevato tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif, aumentando il rischio di aborto spontaneo. Gravidanza Sull uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l inizio del trattamento durante la gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se Rebif sia escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi effetti indesiderati nei lattanti, si deve decidere se interrompere l allattamento o la terapia con Rebif. Fertilità Gli effetti di Rebif sulla fertilità non sono stati studiati. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all uso dell interferone beta (per esempio capogiri), possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). 6

7 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all inizio del trattamento e a diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale caratteristica dell interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di funzionalità epatica e riduzioni della conta leucocitaria. La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l interferone beta-1a sono lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa. Elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing (un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d ora in avanti: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1.000, <1/100), raro ( 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia Raro: microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia* Patologie endocrine Non comune: disfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo o ipertiroidismo Disturbi del sistema immunitario Raro: reazioni anafilattiche* Patologie epatobiliari Molto comune: Comune: Non comune: Raro: Disturbi psichiatrici Comune: Raro: aumento asintomatico delle transaminasi rialzo delle transaminasi di grado severo epatite con o senza ittero* insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune* depressione, insonnia tentativo di suicidio* Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea Non comune: crisi epilettiche* Frequenza non nota: sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare, parestesia, difficoltà nel camminare, rigidità muscoloscheletrica) che possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla* 7

8 Patologie dell occhio Non comune: Patologie vascolari Non comune: disordini vascolari retinici (ad esempio retinopatia, macchia a fiocco di cotone, ostruzione dell arteria o vena retinica)* eventi tromboembolici* Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea* Frequenza non nota: ipertensione arteriosa polmonare* (definizione per classe farmacologica per i medicinali contenenti interferone, vedere di seguito ipertensione arteriosa polmonare) Patologie gastrointestinali Comune: diarrea, vomito, nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, alopecia* Non comune: orticaria* Raro: edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: mialgia, artralgia Raro: lupus eritematoso iatrogeno* Patologie renali e urinarie Raro: sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (vedere paragrafo 4.4) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome simil-influenzale Comune: dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre Non comune: necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione, ascesso al sito di iniezione, infezione al sito di iniezione*, aumento della sudorazione* Raro: cellulite al sito di iniezione* Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. Effetti correlati alla classe farmacologica La somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie, vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia. Un aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta. Ipertensione arteriosa polmonare Casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati segnalati con i medicinali contenenti interferone beta. Gli eventi sono stati segnalati in diversi punti di rilevazione temporale, anche diversi anni dopo l inizio del trattamento con interferone beta. 8

9 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. 4.9 Sovradosaggio In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere adottata una opportuna terapia di supporto. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07 Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie, antivirali e antiproliferative. Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell interferone beta umano endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi glicosilato come la proteina naturale. Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l attività intracellulare e sierica della 2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta 2-microglobulina e neopterina aumentano entro 24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di fenomeni di tolleranza. I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2-5 OAS, neopterina e beta 2-microglobulina) sono indotti dall interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a ore per neopterina, beta 2-microglobulina e 2-5 OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l espressione dei geni OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori dopo la prima e la sesta somministrazione. L esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio. Sclerosi multipla recidivante-remittente La sicurezza e l efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivanteremittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che Rebif 22 microgrammi riduce l incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all ingresso nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 30% (Rebif 22 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni. 9

10 Sclerosi multipla secondariamente progressiva In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei 2 anni precedenti all arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal 70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in un sottogruppo di pazienti in un analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela. Sclerosi multipla primariamente progressiva Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi non deve essere utilizzato in questi pazienti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l interferone beta-1a presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell esposizione dell organismo all interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif sono equivalenti. Distribuzione Dopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un elevata variabilità. Eliminazione Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici (AUC tau e C max) sono aumentati proporzionalmente all aumento della dose da 22 microgrammi a 44 microgrammi. L emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l accumulo osservato dopo somministrazione multipla. Metabolismo L Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif. E stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l assenza di effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti dell interferone beta-1a sulla fertilità maschile. 10

11 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Mannitolo Polossamero 188 L-metionina Alcool benzilico Sodio acetato Acido acetico per regolazione del ph Sodio idrossido per regolazione del ph Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 18 mesi. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in frigorifero (2 C-8 C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Siringa da 1 ml di vetro di tipo 1, con ago in acciaio inossidabile, contenente 0,5 ml di soluzione. Rebif 22 microgrammi è disponibile in confezioni da 1, 3, 12 o 36 siringhe. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione La soluzione iniettabile in siringa preriempita è pronta per l uso. Il medicinale può anche essere somministrato con un autoiniettore compatibile. Solo per monosomministrazione. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili di deterioramento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi 11

12 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/001 EU/1/98/063/002 EU/1/98/063/003 EU/1/98/063/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 04 maggio 1998 Data del rinnovo più recente: 04 maggio DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali, 12

13 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rebif 44 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni siringa preriempita (0,5 ml) contiene 44 microgrammi (12 MUI*) di interferone beta-1a**. * Milioni di Unità Internazionali, misurati con saggio biologico dell effetto citopatico (CPE) contro uno standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale NIH (GB ). ** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti: 2,5 mg di alcool benzilico. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile in siringa preriempita. Soluzione da limpida ad opalescente, con ph da 3,5 a 4,5 e osmolalità da 250 a 450 mosm/l. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Rebif è indicato nel trattamento di pazienti che hanno manifestato un singolo evento demielinizzante con processo infiammatorio attivo, se altre diagnosi sono state escluse e se sono considerati ad alto rischio per lo sviluppo di una sclerosi multipla clinicamente definita (vedere paragrafo 5.1) pazienti affetti da sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, ciò veniva caratterizzato da due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1). Non è stata dimostrata l efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia. Rebif è disponibile in tre dosaggi: 8,8 microgrammi, 22 microgrammi e 44 microgrammi. Per i pazienti che iniziano il trattamento con Rebif, è disponibile una confezione contenente Rebif 8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi, che corrisponde alle necessità del paziente durante il primo mese di terapia. 13

14 Posologia Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, per permettere lo sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse, si raccomanda di iniziare con la dose di 8,8 microgrammi per via sottocutanea e di aumentare il dosaggio nell'arco di 4 settimane fino a raggiungere la dose finale, secondo lo schema seguente: Titolazione raccomandata (% della dose finale) Dose di titolazione per Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana (tiw) Settimane % 8,8 microgrammi tiw Settimane % 22 microgrammi tiw Settimane % 44 microgrammi tiw Primo evento demielinizzante La posologia per i pazienti che hanno manifestato un primo evento demielinizzante è di 44 microgrammi di Rebif somministrati tre volte a settimana tramite iniezione sottocutanea. Sclerosi multipla recidivante La posologia consigliata di Rebif è di 44 microgrammi tre volte a settimana per iniezione sottocutanea. Una dose inferiore, di 22 microgrammi, anch essa tre volte a settimana per iniezione sottocutanea, è consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato, secondo il parere del medico. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sono stati raccolti, dalla documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni) e negli adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via sottocutanea tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. La sicurezza e l efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite. Rebif non deve essere usato in questa fascia di età. Modo di somministrazione Rebif viene somministrato tramite iniezione sottocutanea. Prima di effettuare l iniezione e 24 ore dopo ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico antipiretico per attenuare i sintomi similinfluenzali associati alla somministrazione di Rebif. Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l efficacia di Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente. 4.3 Controindicazioni Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Ipersensibilità all interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego I pazienti devono essere informati sulle più frequenti reazioni avverse associate alla somministrazione di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi 14

15 sintomi sono più evidenti all inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il proseguire del trattamento. Microangiopatia trombotica (TMA) Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse settimane a diversi anni dopo l inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche, l aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti (frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è raccomandata l interruzione immediata di Rebif. Depressione e ideazioni suicide Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di sclerosi multipla ed in associazione con l uso dell interferone. I pazienti in trattamento con Rebif devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l eventuale comparsa di sintomi depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Disturbi di tipo epilettico Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di crisi epilettiche, a quelli in trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Malattia cardiaca I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche durante l inizio della terapia con interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi cardiaci. Necrosi sul sito di iniezione Sono stati descritti casi di necrosi al sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi al sito di iniezione i pazienti devono essere informati: di usare tecniche di iniezione asettiche, di variare il sito di iniezione ad ogni dose. Le procedure per l auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si sono verificate reazioni al sito di iniezione. Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le 15

16 iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la necrosi non è troppo estesa. Disfunzione epatica In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell inizio della terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di disfunzione epatica. Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi, tra cui l insufficienza epatica acuta (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di grave danno epatico si è manifestata nei primi sei mesi di trattamento. Non è noto il meccanismo d azione dei rari casi di disfunzione epatica sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio. Patologie renali e urinarie Sindrome nefrosica Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change disease, MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN). Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in particolare nei pazienti a maggiore rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata tempestivamente e deve essere presa in considerazione l eventuale l interruzione del trattamento con Rebif. Alterazioni degli esami di laboratorio All impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. L incidenza globale di queste alterazioni è leggermente più alta con Rebif 44 microgrammi che con Rebif 22 microgrammi. Pertanto, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con sclerosi multipla, si raccomanda di eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con formula e la conta delle piastrine ad intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l inizio della terapia con Rebif e in seguito periodicamente anche in assenza di sintomi clinici. Questi controlli devono essere più frequenti quando si inizia la terapia con Rebif 44 microgrammi. Disturbi della tiroide I pazienti in trattamento con Rebif possono occasionalmente sviluppare alterazioni della tiroide o peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall inizio del trattamento. Se i valori al basale sono normali, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8). 16

17 Grave insufficienza renale o epatica e grave mielosoppressione Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell interferone beta-1a a pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione. Anticorpi neutralizzanti Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L esatta incidenza di tali anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con Rebif 44 microgrammi, circa il 13-14% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro l interferone beta-1a. E stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta farmacodinamica all interferone beta-1a (beta -2 microglobulina e neopterina). Sebbene l importanza clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti si associa ad una riduzione dell efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica. Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi neutralizzanti, il medico deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il trattamento con Rebif. L uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l antigenicità tra prodotti differenti. Altre forme di sclerosi multipla Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare, affetti da sclerosi multipla. Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva e non deve essere usato in questi pazienti. Alcool benzilico Questo medicinale contiene 2,5 mg di alcool benzilico per ogni dose. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Non sono stati effettuati studi d interazione con interferone beta-1a nell uomo. E noto che gli interferoni riducono l attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450 nell uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi. Non è stata studiata in maniera sistematica l interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Donne in età fertile Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con Rebif che iniziano una gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate sui rischi potenziali e la possibilità di interrompere il trattamento deve essere presa in considerazione (vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell inizio del trattamento, presentano un elevato tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il 17

18 trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif, aumentando il rischio di aborto spontaneo. Gravidanza Sull uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l inizio del trattamento durante la gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se Rebif sia escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi effetti indesiderati nei lattanti, si deve decidere se interrompere l allattamento o la terapia con Rebif. Fertilità Gli effetti di Rebif sulla fertilità non sono stati studiati. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all uso dell interferone beta (per esempio capogiri), possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all inizio del trattamento e a diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale caratteristica dell interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di funzionalità epatica e riduzioni della conta leucocitaria. La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l interferone beta-1a sono lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa. Elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing (un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d ora in avanti: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1.000, <1/100), raro ( 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia Raro: microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia* 18

19 Patologie endocrine Non comune: disfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo o ipertiroidismo Disturbi del sistema immunitario Raro: reazioni anafilattiche* Patologie epatobiliari Molto comune: Comune: Non comune: Raro: Disturbi psichiatrici Comune: Raro: aumento asintomatico delle transaminasi rialzo delle transaminasi di grado severo epatite con o senza ittero* insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune* depressione, insonnia tentativo di suicidio* Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea Non comune: crisi epilettiche* Frequenza non nota: sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare, parestesia, difficoltà nel camminare, rigidità muscoloscheletrica) che possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla* Patologie dell occhio Non comune: Patologie vascolari Non comune: disordini vascolari retinici (ad esempio retinopatia, macchia a fiocco di cotone, ostruzione dell arteria o vena retinica)* eventi tromboembolici* Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea* Frequenza non nota: ipertensione arteriosa polmonare* (definizione per classe farmacologica per i medicinali contenenti interferone, vedere di seguito ipertensione arteriosa polmonare) Patologie gastrointestinali Comune: diarrea, vomito, nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, alopecia* Non comune: orticaria* Raro: edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: mialgia, artralgia Raro: lupus eritematoso iatrogeno* Patologie renali e urinarie Raro: sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (vedere paragrafo 4.4) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome simil-influenzale Comune: dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre 19

20 Non comune: Raro: necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione, ascesso al sito di iniezione, infezione al sito di iniezione*, aumento della sudorazione* cellulite al sito di iniezione* Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. Effetti correlati alla classe farmacologica La somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie, vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia. Un aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta. Ipertensione arteriosa polmonare Casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati segnalati con i medicinali contenenti interferone beta. Gli eventi sono stati segnalati in diversi punti di rilevazione temporale, anche diversi anni dopo l inizio del trattamento con interferone beta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. 4.9 Sovradosaggio In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere adottata una opportuna terapia di supporto. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07 Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie, antivirali e antiproliferative. Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell interferone beta umano endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi glicosilato come la proteina naturale. Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l attività intracellulare e sierica della 2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta 2-microglobulina e neopterina aumentano entro 24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di fenomeni di tolleranza. 20

21 I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2-5 OAS, neopterina e beta 2-microglobulina) sono indotti dall interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a ore per neopterina, beta 2-microglobulina e 2-5 OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l espressione dei geni OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori dopo la prima e la sesta somministrazione. L esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio. Singolo evento clinico suggestivo di sclerosi multipla È stato condotto uno studio clinico controllato con Rebif, della durata di 2 anni, in pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico suggestivo di demielinizzazione dovuta a sclerosi multipla. I pazienti arruolati nello studio clinico presentavano almeno due lesioni clinicamente silenti nella RMI pesata in T2, di dimensioni pari ad almeno 3 mm, almeno una delle quali ovoidale o periventricolare o infratentoriale. Altre patologie diverse dalla sclerosi multipla, che potessero spiegare meglio i segni e i sintomi del paziente, dovevano essere escluse. I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a Rebif 44 microgrammi somministrato tre volte a settimana, Rebif 44 microgrammi una volta a settimana o placebo. Nel caso di un secondo evento clinico demielinizzante a conferma di una sclerosi multipla definita, i pazienti sono passati alla posologia raccomandata di Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in aperto, mentre la randomizzazione iniziale è rimasta in cieco. I risultati di efficacia ottenuti in questo studio con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in confronto al placebo sono riportati di seguito. Parametro Statistico Placebo (n=171) Trattamento Rebif 44 µg tiw* (n=171) 21 Trattamento di confronto Rebif 44 µg tiw versus placebo Rapporto di rischio proporzionale secondo Cox (IC 95%) Riduzione del rischio Valore p log-rank Conversione secondo McDonald (2005) Numero di eventi Stima di KM 85,8% 62,5% 51% 0,49 [0,38; 0,64] <0,001 Conversione a SMCD Numero di eventi Stima di KM 37,5% 20,6% 52% 0,48 [0,31; 0,73] <0,001 Lesioni CUA medie per soggetto per scansione nel periodo in doppio cieco Media dei minimi quadrati (SE) 2,58 (0,30) 0,50 (0,06) 81% 0,19 [0,14; 0,26] <0,001 * tiw tre volte alla settimana Attualmente non vi è una definizione generalmente accettata di paziente ad alto rischio, benché un approccio più conservativo preveda di accettare almeno nove lesioni iperintense in T2 alla scansione iniziale e almeno una nuova lesione in T2 o una nuova lesione ipercaptante Gd in una scansione successiva effettuata almeno 1 mese dopo la scansione iniziale. In ogni caso, il trattamento va considerato solo per i pazienti classificati ad alto rischio. Sclerosi multipla recidivante-remittente La sicurezza e l efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivanteremittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che

22 Rebif 44 microgrammi riduce l incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all ingresso nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 27% (Rebif 44 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni. Sclerosi multipla secondariamente progressiva In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei 2 anni precedenti all arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal 70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in un sottogruppo di pazienti in un analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela. Sclerosi multipla primariamente progressiva Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi non deve essere utilizzato in questi pazienti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l interferone beta-1a presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell esposizione dell organismo all interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif sono equivalenti. Distribuzione Dopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un elevata variabilità. Eliminazione Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici (AUC tau e C max) sono aumentati proporzionalmente all aumento della dose da 22 microgrammi a 44 microgrammi. L emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l accumulo osservato dopo somministrazione multipla. Metabolismo L Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif. E stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l assenza di effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può 22

23 escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti dell interferone beta-1a sulla fertilità maschile. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Mannitolo Polossamero 188 L-metionina Alcool benzilico Sodio acetato Acido acetico per regolazione del ph Sodio idrossido per regolazione del ph Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 18 mesi. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in frigorifero (2 C-8 C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Siringa da 1 ml di vetro di tipo 1, con ago in acciaio inossidabile, contenente 0,5 ml di soluzione. Rebif 44 microgrammi è disponibile in confezioni da 1, 3, 12 o 36 siringhe. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione La soluzione iniettabile in siringa preriempita è pronta per l uso. Il medicinale può anche essere somministrato con un autoiniettore compatibile. Solo per monosomministrazione. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili di deterioramento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Europe B.V. 23

24 Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/004 EU/1/98/063/005 EU/1/98/063/006 EU/1/98/063/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 04 maggio 1998 Data del rinnovo più recente: 04 maggio DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali, 24

25 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni siringa preriempita (0,2 ml) contiene 8,8 microgrammi (2,4 MUI*) di interferone (IFN) beta-1a**. * Milioni di unità internazionali misurate con saggio biologico dell effetto citopatico (CPE) contro uno standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale NIH (GB ). ** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti: 1,0 mg di alcool benzilico. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. Ogni siringa preriempita (0,5 ml) contiene 22 microgrammi (6 MUI*) di interferone beta-1a**. * Milioni di unità internazionali misurate con saggio biologico dell effetto citopatico (CPE) contro uno standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale NIH (GB ). ** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti: 2,5 mg di alcool benzilico. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile in siringa preriempita. Soluzione da limpida ad opalescente, con ph da 3,5 a 4,5 e osmolalità da 250 a 450 mosm/l. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Rebif è indicato nel trattamento di pazienti che hanno manifestato un singolo evento demielinizzante con processo infiammatorio attivo, se altre diagnosi sono state escluse e se sono considerati ad alto rischio per lo sviluppo di una sclerosi multipla clinicamente definita (vedere paragrafo 5.1) pazienti affetti da sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, ciò veniva caratterizzato da due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1). Non è stata dimostrata l efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia. 25

26 Posologia La confezione di inizio trattamento di Rebif corrisponde alla dose necessaria al paziente per il primo mese di trattamento. Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, per permettere lo sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse, si raccomanda di iniziare con la dose di 8,8 microgrammi per via sottocutanea e di aumentare il dosaggio nell'arco di 4 settimane fino a raggiungere la dose finale, secondo lo schema seguente: Titolazione raccomandata (% della dose finale) Dose di titolazione per Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana (tiw) Settimane % 8,8 microgrammi tiw Settimane % 22 microgrammi tiw Settimane % 44 microgrammi tiw Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sono stati raccolti, dalla documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni) e negli adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via sottocutanea tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. La sicurezza e l efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite. Rebif non deve essere usato in questa fascia di età. Modo di somministrazione Rebif viene somministrato tramite iniezione sottocutanea. Prima di effettuare l iniezione e 24 ore dopo ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico antipiretico per attenuare i sintomi similinfluenzali associati alla somministrazione di Rebif. Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l efficacia di Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente. 4.3 Controindicazioni Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Ipersensibilità all interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego I pazienti devono essere informati sulle più frequenti reazioni avverse associate alla somministrazione di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi sono più evidenti all inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il proseguire del trattamento. Microangiopatia trombotica (TMA) Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse 26

27 settimane a diversi anni dopo l inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche, l aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti (frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è raccomandata l interruzione immediata di Rebif. Depressione e ideazioni suicide Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di sclerosi multipla ed in associazione con l uso dell interferone. I pazienti in trattamento con Rebif devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l eventuale comparsa di sintomi depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Disturbi di tipo epilettico Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di crisi epilettiche, a quelli in trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Malattia cardiaca I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche durante l inizio della terapia con interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi cardiaci. Necrosi sul sito di iniezione Sono stati descritti casi di necrosi al sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi al sito di iniezione i pazienti devono essere informati: di usare tecniche di iniezione asettiche, di variare il sito di iniezione ad ogni dose. Le procedure per l auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si sono verificate reazioni al sito di iniezione. Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la necrosi non è troppo estesa. Disfunzione epatica In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha 27

28 sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell inizio della terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di disfunzione epatica. Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi, tra cui l insufficienza epatica acuta (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di grave danno epatico si è manifestata nei primi sei mesi di trattamento. Non è noto il meccanismo d azione dei rari casi di disfunzione epatica sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio. Patologie renali e urinarie Sindrome nefrosica Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change disease, MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN). Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in particolare nei pazienti a maggiore rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata tempestivamente e deve essere presa in considerazione l eventuale l interruzione del trattamento con Rebif. Alterazioni degli esami di laboratorio All impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. Pertanto, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con sclerosi multipla, si raccomanda di eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con formula e la conta delle piastrine, ad intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l inizio della terapia con Rebif e in seguito periodicamente anche in assenza di sintomi clinici. Disturbi della tiroide I pazienti in trattamento con Rebif possono occasionalmente sviluppare alterazioni della tiroide o peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall inizio del trattamento. Se i valori al basale sono normali, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8). Grave insufficienza renale o epatica e grave mielosoppressione Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell interferone beta-1a a pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione. Anticorpi neutralizzanti Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L esatta incidenza di tali anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con 28

29 Rebif 22 microgrammi, circa il 24% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro l interferone beta-1a. E stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta farmacodinamica all interferone beta-1a (beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l importanza clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti si associa ad una riduzione dell efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica. Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi neutralizzanti, il medico deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il trattamento con Rebif. L uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l antigenicità tra prodotti differenti. Altre forme di sclerosi multipla Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare, affetti da sclerosi multipla. Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva e non deve essere usato in questi pazienti. Alcool benzilico Questo medicinale contiene 1,0 mg di alcool benzilico per ogni dose di 0,2 ml e 2,5 mg di alcool benzilico per ogni dose di 0,5 ml. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Non sono stati effettuati studi d interazione con interferone beta-1a nell uomo. E noto che gli interferoni riducono l attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450 nell uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi. Non è stata studiata in maniera sistematica l interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Donne in età fertile Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con Rebif che iniziano una gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate sui rischi potenziali e la possibilità di interrompere il trattamento deve essere presa in considerazione (vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell inizio del trattamento, presentano un elevato tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif, aumentando il rischio di aborto spontaneo. Gravidanza Sull uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l inizio del trattamento durante la gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3). 29

30 Allattamento Non è noto se Rebif sia escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi effetti indesiderati nei lattanti, si deve decidere se interrompere l allattamento o la terapia con Rebif. Fertilità Gli effetti di Rebif sulla fertilità non sono stati studiati. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all uso dell interferone beta (per esempio capogiri), possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all inizio del trattamento e a diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale caratteristica dell interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di funzionalità epatica e riduzioni della conta leucocitaria. La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l interferone beta-1a sono lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa. Elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing (un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d ora in avanti: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1.000, <1/100), raro ( 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia Raro: microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia* Patologie endocrine Non comune: disfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo o ipertiroidismo Disturbi del sistema immunitario Raro: reazioni anafilattiche* Patologie epatobiliari Molto comune: Comune: Non comune: aumento asintomatico delle transaminasi rialzo delle transaminasi di grado severo epatite con o senza ittero* 30

31 Raro: Disturbi psichiatrici Comune: Raro: insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune* depressione, insonnia tentativo di suicidio* Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea Non comune: crisi epilettiche* Frequenza non nota: sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare, parestesia, difficoltà nel camminare, rigidità muscoloscheletrica) che possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla* Patologie dell occhio Non comune: Patologie vascolari Non comune: disordini vascolari retinici (ad esempio retinopatia, macchia a fiocco di cotone, ostruzione dell arteria o vena retinica)* eventi tromboembolici* Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea* Frequenza non nota: ipertensione arteriosa polmonare* (definizione per classe farmacologica per i medicinali contenenti interferone, vedere di seguito ipertensione arteriosa polmonare) Patologie gastrointestinali Comune: diarrea, vomito, nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, alopecia* Non comune: orticaria* Raro: edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: mialgia, artralgia Raro: lupus eritematoso iatrogeno* Patologie renali e urinarie Raro: sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (vedere paragrafo 4.4) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome simil-influenzale Comune: dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre Non comune: necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione, ascesso al sito di iniezione, infezione al sito di iniezione*, aumento della sudorazione* Raro: cellulite al sito di iniezione* Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. 31

32 Effetti correlati alla classe farmacologica La somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie, vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia. Un aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta. Ipertensione arteriosa polmonare Casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati segnalati con i medicinali contenenti interferone beta. Gli eventi sono stati segnalati in diversi punti di rilevazione temporale, anche diversi anni dopo l inizio del trattamento con interferone beta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. 4.9 Sovradosaggio In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere adottata una opportuna terapia di supporto. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07 Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie, antivirali e antiproliferative. Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell interferone beta umano endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi glicosilato come la proteina naturale. Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l attività intracellulare e sierica della 2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta 2-microglobulina e neopterina aumentano entro 24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di fenomeni di tolleranza. I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2-5 OAS, neopterina e beta 2-microglobulina) sono indotti dall interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a ore per neopterina, beta 2-microglobulina e 2-5 OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l espressione dei geni OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori dopo la prima e la sesta somministrazione. L esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio. 32

33 Singolo evento clinico suggestivo di sclerosi multipla È stato condotto uno studio clinico controllato con Rebif, della durata di 2 anni, in pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico suggestivo di demielinizzazione dovuta a sclerosi multipla. I pazienti arruolati nello studio clinico presentavano almeno due lesioni clinicamente silenti nella RMI pesata in T2, di dimensioni pari ad almeno 3 mm, almeno una delle quali ovoidale o periventricolare o infratentoriale. Altre patologie diverse dalla sclerosi multipla, che potessero spiegare meglio i segni e i sintomi del paziente, dovevano essere escluse. I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a Rebif 44 microgrammi somministrato tre volte a settimana, Rebif 44 microgrammi una volta a settimana o placebo. Nel caso di un secondo evento clinico demielinizzante a conferma di una sclerosi multipla definita, i pazienti sono passati alla posologia raccomandata di Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in aperto, mentre la randomizzazione iniziale è rimasta in cieco. I risultati di efficacia ottenuti in questo studio con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in confronto al placebo sono riportati di seguito. Parametro Statistico Placebo (n=171) Trattamento Rebif 44 µg tiw* (n=171) Trattamento di confronto Rebif 44 µg tiw versus placebo Rapporto di rischio proporzionale secondo Cox (IC 95%) Riduzione del rischio Valore p log-rank Conversione secondo McDonald (2005) Numero di eventi Stima di KM 85,8% 62,5% 51% 0,49 [0,38; 0,64] <0,001 Conversione a SMCD Numero di eventi Stima di KM 37,5% 20,6% 52% 0,48 [0,31; 0,73] <0,001 Lesioni CUA medie per soggetto per scansione nel periodo in doppio cieco Media dei minimi quadrati (SE) 2,58 (0,30) 0,50 (0,06) 81% 0,19 [0,14; 0,26] <0,001 * tiw tre volte alla settimana Attualmente non vi è una definizione generalmente accettata di paziente ad alto rischio, benché un approccio più conservativo preveda di accettare almeno nove lesioni iperintense in T2 alla scansione iniziale e almeno una nuova lesione in T2 o una nuova lesione ipercaptante Gd in una scansione successiva effettuata almeno 1 mese dopo la scansione iniziale. In ogni caso, il trattamento va considerato solo per i pazienti classificati ad alto rischio. Sclerosi multipla recidivante-remittente La sicurezza e l efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivanteremittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che Rebif 22 microgrammi riduce l incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all ingresso nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 30% (Rebif 22 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni. 33

34 Sclerosi multipla secondariamente progressiva In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei 2 anni precedenti all arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal 70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in un sottogruppo di pazienti in un analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela. Sclerosi multipla primariamente progressiva Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi non deve essere utilizzato in questi pazienti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l interferone beta-1a presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell esposizione dell organismo all interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif sono equivalenti. Distribuzione Dopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un elevata variabilità. Eliminazione Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici (AUC tau e C max) sono aumentati proporzionalmente all aumento della dose da 22 microgrammi a 44 microgrammi. L emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l accumulo osservato dopo somministrazione multipla. Metabolismo L Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif. E stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l assenza di effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti dell interferone beta-1a sulla fertilità maschile. 34

35 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Mannitolo Polossamero 188 L-metionina Alcool benzilico Sodio acetato Acido acetico per regolazione del ph Sodio idrossido per regolazione del ph Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 18 mesi. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in frigorifero (2 C-8 C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Per i pazienti che iniziano il trattamento con Rebif, Rebif 8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi sono disponibili in una confezione di inizio trattamento. Questa confezione contiene 6 dosi individuali da 0,2 ml di Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile in una siringa da 1 ml di vetro di tipo 1, con ago in acciaio inossidabile e 6 dosi individuali da 0,5 ml di Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in una siringa da 1 ml di vetro di tipo 1, con ago in acciaio inossidabile. Questa confezione corrisponde alla dose individuale necessaria al paziente per il primo mese di trattamento. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione La soluzione iniettabile in siringa preriempita è pronta per l uso. Il medicinale può anche essere somministrato con un autoiniettore compatibile. Solo per monosomministrazione. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili di deterioramento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Europe B.V. 35

36 Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 04 maggio 1998 Data del rinnovo più recente: 04 maggio DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali, 36

37 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rebif 22 microgrammi/0,5 ml soluzione iniettabile in cartuccia 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni cartuccia preriempita contiene 66 microgrammi (18 MUI*) di interferone beta-1a** in 1,5 ml di soluzione, corrispondenti a 44 microgrammi/ml. * Milioni di Unità Internazionali, misurati con saggio biologico dell effetto citopatico (CPE) contro uno standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale NIH (GB ). ** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti: 7,5 mg di alcool benzilico. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile in cartuccia. Soluzione da limpida ad opalescente, con ph da 3,7 a 4,1 e osmolalità da 250 a 450 mosm/l. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Rebif è indicato nel trattamento della sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, ciò veniva caratterizzato da due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1). Non è stata dimostrata l efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia. Posologia La posologia consigliata di Rebif è di 44 microgrammi tre volte a settimana per iniezione sottocutanea. Una dose inferiore, di 22 microgrammi, anch essa tre volte a settimana per iniezione sottocutanea, è consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato, secondo il parere del medico. Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, la dose va aumentata gradualmente, per permettere lo sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse. La confezione di inizio trattamento di Rebif corrisponde alla dose necessaria al paziente per il primo mese di trattamento. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sono stati raccolti, dalla documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni) e negli adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via sottocutanea tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. 37

38 La sicurezza e l efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite. Rebif non deve essere usato in questa fascia di età. Modo di somministrazione Rebif soluzione iniettabile per uso sottocutaneo in cartuccia è indicato per l uso multidose con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart o con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide, dopo aver fornito istruzioni adeguate al paziente e/o a chi lo assiste. Nel colloquio con il paziente il medico deve stabilire quale dispositivo sia più idoneo. I pazienti con disturbi della vista non devono usare RebiSlide, a meno che non vengano assistiti da una persona con buona capacità visiva. Per la somministrazione, si devono seguire le istruzioni presenti nel foglio illustrativo e nei rispettivi manuali d istruzioni (Istruzioni per l uso) forniti con RebiSmart e RebiSlide. Prima di effettuare l iniezione e 24 ore dopo ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico antipiretico per attenuare i sintomi simil-influenzali associati alla somministrazione di Rebif. Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l efficacia di Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente. 4.3 Controindicazioni Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Ipersensibilità all interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego I pazienti devono essere informati sulle più frequenti reazioni avverse associate alla somministrazione di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi sono più evidenti all inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il proseguire del trattamento. Microangiopatia trombotica (TMA) Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse settimane a diversi anni dopo l inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche, l aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti (frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è raccomandata l interruzione immediata di Rebif. Depressione e ideazioni suicide Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che 38

39 depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di sclerosi multipla ed in associazione con l uso dell interferone. I pazienti in trattamento con Rebif devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l eventuale comparsa di sintomi depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Disturbi di tipo epilettico Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di crisi epilettiche, a quelli in trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Malattia cardiaca I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche durante l inizio della terapia con interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi cardiaci. Necrosi sul sito di iniezione Sono stati descritti casi di necrosi al sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi al sito di iniezione i pazienti devono essere informati: di usare tecniche di iniezione asettiche, di variare il sito di iniezione ad ogni dose. Le procedure per l auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si sono verificate reazioni al sito di iniezione. Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la necrosi non è troppo estesa. Disfunzione epatica In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell inizio della terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di disfunzione epatica. Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi, tra cui l insufficienza epatica acuta (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di grave danno epatico si è manifestata nei primi sei mesi di trattamento. Non è noto il meccanismo d azione dei rari casi di disfunzione epatica sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio. 39

40 Patologie renali e urinarie Sindrome nefrosica Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change disease, MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN). Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in particolare nei pazienti a maggiore rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata tempestivamente e deve essere presa in considerazione l eventuale l interruzione del trattamento con Rebif. Alterazioni degli esami di laboratorio All impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. Pertanto, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con sclerosi multipla, si raccomanda di eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con formula e la conta delle piastrine, ad intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l inizio della terapia con Rebif e in seguito periodicamente anche in assenza di sintomi clinici. Disturbi della tiroide I pazienti in trattamento con Rebif possono occasionalmente sviluppare alterazioni della tiroide o peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall inizio del trattamento. Se i valori al basale sono normali, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8). Grave insufficienza renale o epatica e grave mielosoppressione Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell interferone beta-1a a pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione. Anticorpi neutralizzanti Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L esatta incidenza di tali anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con Rebif 22 microgrammi, circa il 24% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro l interferone beta-1a. E stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta farmacodinamica all interferone beta-1a (beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l importanza clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti si associa ad una riduzione dell efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica. Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi neutralizzanti, il medico deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il trattamento con Rebif. L uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l antigenicità tra prodotti differenti. 40

41 Altre forme di sclerosi multipla Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare, affetti da sclerosi multipla. Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva e non deve essere usato in questi pazienti. Alcool benzilico Questo medicinale contiene 2,5 mg di alcool benzilico per ogni dose di 0,5 ml. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Non sono stati effettuati studi d interazione con interferone beta-1a nell uomo. E noto che gli interferoni riducono l attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450 nell uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi. Non è stata studiata in maniera sistematica l interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Donne in età fertile Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con Rebif che iniziano una gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate sui rischi potenziali e la possibilità di interrompere il trattamento deve essere presa in considerazione (vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell inizio del trattamento, presentano un elevato tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif, aumentando il rischio di aborto spontaneo. Gravidanza Sull uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l inizio del trattamento durante la gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se Rebif sia escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi effetti indesiderati nei lattanti, si deve decidere se interrompere l allattamento o la terapia con Rebif. Fertilità Gli effetti di Rebif sulla fertilità non sono stati studiati. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all uso dell interferone beta (per esempio capogiri), possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). 41

42 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all inizio del trattamento e a diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale caratteristica dell interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di funzionalità epatica e riduzioni della conta leucocitaria. La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l interferone beta-1a sono lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa. Elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing (un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d ora in avanti: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1.000, <1/100), raro ( 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia Raro: microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia* Patologie endocrine Non comune: disfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo o ipertiroidismo Disturbi del sistema immunitario Raro: reazioni anafilattiche* Patologie epatobiliari Molto comune: Comune: Non comune: Raro: Disturbi psichiatrici Comune: Raro: aumento asintomatico delle transaminasi rialzo delle transaminasi di grado severo epatite con o senza ittero* insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune* depressione, insonnia tentativo di suicidio* Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea Non comune: crisi epilettiche* Frequenza non nota: sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare, parestesia, difficoltà nel camminare, rigidità muscoloscheletrica) che possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla* 42

43 Patologie dell occhio Non comune: Patologie vascolari Non comune: disordini vascolari retinici (ad esempio retinopatia, macchia a fiocco di cotone, ostruzione dell arteria o vena retinica)* eventi tromboembolici* Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea* Frequenza non nota: ipertensione arteriosa polmonare* (definizione per classe farmacologica per i medicinali contenenti interferone, vedere di seguito ipertensione arteriosa polmonare) Patologie gastrointestinali Comune: diarrea, vomito, nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, alopecia* Non comune: orticaria* Raro: edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: mialgia, artralgia Raro: lupus eritematoso iatrogeno* Patologie renali e urinarie Raro: sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (vedere paragrafo 4.4) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome simil-influenzale Comune: dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre Non comune: necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione, ascesso al sito di iniezione, infezione al sito di iniezione*, aumento della sudorazione* Raro: cellulite al sito di iniezione* Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. Effetti correlati alla classe farmacologica La somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie, vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia. Un aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta. Ipertensione arteriosa polmonare Casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati segnalati con i medicinali contenenti interferone beta. Gli eventi sono stati segnalati in diversi punti di rilevazione temporale, anche diversi anni dopo l inizio del trattamento con interferone beta. 43

44 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. 4.9 Sovradosaggio In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere adottata una opportuna terapia di supporto. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07 Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie, antivirali e antiproliferative. Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell interferone beta umano endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi glicosilato come la proteina naturale. Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l attività intracellulare e sierica della 2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta 2-microglobulina e neopterina aumentano entro 24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di fenomeni di tolleranza. I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2-5 OAS, neopterina e beta 2-microglobulina) sono indotti dall interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a ore per neopterina, beta 2-microglobulina e 2-5 OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l espressione dei geni OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori dopo la prima e la sesta somministrazione. L esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio. Sclerosi multipla recidivante-remittente La sicurezza e l efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivanteremittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che Rebif 22 microgrammi riduce l incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all ingresso nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 30% (Rebif 22 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni. 44

45 Sclerosi multipla secondariamente progressiva In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei 2 anni precedenti all arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal 70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in un sottogruppo di pazienti in un analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela. Sclerosi multipla primariamente progressiva Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi non deve essere utilizzato in questi pazienti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l interferone beta-1a presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell esposizione dell organismo all interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif sono equivalenti. Distribuzione Dopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un elevata variabilità. Eliminazione Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici (AUC tau e C max) sono aumentati proporzionalmente all aumento della dose da 22 microgrammi a 44 microgrammi. L emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l accumulo osservato dopo somministrazione multipla. Metabolismo L Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif. E stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l assenza di effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti dell interferone beta-1a sulla fertilità maschile. 45

46 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Mannitolo Polossamero 188 L-metionina Alcool benzilico Sodio acetato Acido acetico per regolazione del ph Sodio idrossido per regolazione del ph Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 18 mesi. Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in frigorifero (2 C-8 C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare la cartuccia nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) contenente una cartuccia preriempita di Rebif va conservato nella propria custodia in frigorifero (2 C-8 C). Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Cartucce (di vetro tipo 1), con tappo stantuffo (di gomma) e una capsula di chiusura ghierata (in alluminio e gomma alobutilica), contenenti 1,5 ml di soluzione iniettabile. Confezione da 4 o 12 cartucce. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione La soluzione iniettabile in cartuccia preriempita è pronta per l uso con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart o con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Per la conservazione del dispositivo con la cartuccia, vedere paragrafo 6.4. E possibile che non tutti i dispositivi iniettore siano disponibili. Per uso multidose. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili di deterioramento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 46

47 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/008 EU/1/98/063/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 04 maggio 1998 Data del rinnovo più recente: 04 maggio DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali, 47

48 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rebif 44 microgrammi/0,5 ml soluzione iniettabile in cartuccia 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni cartuccia preriempita contiene 132 microgrammi (36 MUI*) di interferone beta-1a** in 1,5 ml di soluzione, corrispondenti a 88 microgrammi/ml. * Milioni di Unità Internazionali, misurati con saggio biologico dell effetto citopatico (CPE) contro uno standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale NIH (GB ). ** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti: 7,5 mg di alcool benzilico. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile in cartuccia. Soluzione da limpida ad opalescente, con ph da 3,7 a 4,1 e osmolalità da 250 a 450 mosm/l. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Rebif è indicato nel trattamento di pazienti che hanno manifestato un singolo evento demielinizzante con processo infiammatorio attivo, se altre diagnosi sono state escluse e se sono considerati ad alto rischio per lo sviluppo di una sclerosi multipla clinicamente definita (vedere paragrafo 5.1) pazienti affetti da sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, ciò veniva caratterizzato da due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1). Non è stata dimostrata l efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia. Per i pazienti che iniziano il trattamento con Rebif, è disponibile una confezione contenente Rebif 8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi, che corrisponde alle necessità del paziente durante il primo mese di terapia. Posologia Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, per permettere lo sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse, si raccomanda di iniziare con la dose di 8,8 microgrammi per via sottocutanea e di aumentare il dosaggio nell'arco di 4 settimane fino a raggiungere la dose finale, secondo lo schema seguente: 48

49 Titolazione raccomandata (% della dose finale) Dose di titolazione per Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana (tiw) Settimane % 8,8 microgrammi tiw Settimane % 22 microgrammi tiw Settimane % 44 microgrammi tiw Primo evento demielinizzante La posologia per i pazienti che hanno manifestato un primo evento demielinizzante è di 44 microgrammi di Rebif somministrati tre volte a settimana tramite iniezione sottocutanea. Sclerosi multipla recidivante La posologia consigliata di Rebif è di 44 microgrammi tre volte a settimana per iniezione sottocutanea. Una dose inferiore, di 22 microgrammi, anch essa tre volte a settimana per iniezione sottocutanea, è consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato, secondo il parere del medico. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sono stati raccolti, dalla documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni) e negli adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via sottocutanea tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. La sicurezza e l efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite. Rebif non deve essere usato in questa fascia di età. Modo di somministrazione Rebif soluzione iniettabile per uso sottocutaneo in cartuccia è indicato per l uso multidose con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart o con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide, dopo aver fornito istruzioni adeguate al paziente e/o a chi lo assiste. Nel colloquio con il paziente il medico deve stabilire quale dispositivo sia più idoneo. I pazienti con disturbi della vista non devono usare RebiSlide, a meno che non vengano assistiti da una persona con buona capacità visiva. Per la somministrazione, si devono seguire le istruzioni presenti nel foglio illustrativo e nei rispettivi manuali d istruzioni (Istruzioni per l uso) forniti con RebiSmart e RebiSlide. Prima di effettuare l iniezione e 24 ore dopo ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico antipiretico per attenuare i sintomi simil-influenzali associati alla somministrazione di Rebif. Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l efficacia di Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente. 4.3 Controindicazioni Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Ipersensibilità all interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). 49

50 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego I pazienti devono essere informati sulle più frequenti reazioni avverse associate alla somministrazione di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi sono più evidenti all inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il proseguire del trattamento. Microangiopatia trombotica (TMA) Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse settimane a diversi anni dopo l inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche, l aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti (frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è raccomandata l interruzione immediata di Rebif. Depressione e ideazioni suicide Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di sclerosi multipla ed in associazione con l uso dell interferone. I pazienti in trattamento con Rebif devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l eventuale comparsa di sintomi depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Disturbi di tipo epilettico Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di crisi epilettiche, a quelli in trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Malattia cardiaca I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche durante l inizio della terapia con interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi cardiaci. Necrosi sul sito di iniezione Sono stati descritti casi di necrosi al sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi al sito di iniezione i pazienti devono essere informati: di usare tecniche di iniezione asettiche, di variare il sito di iniezione ad ogni dose. 50

51 Le procedure per l auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si sono verificate reazioni al sito di iniezione. Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la necrosi non è troppo estesa. Disfunzione epatica In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell inizio della terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di disfunzione epatica. Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi, tra cui l insufficienza epatica acuta (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di grave danno epatico si è manifestata nei primi sei mesi di trattamento. Non è noto il meccanismo d azione dei rari casi di disfunzione epatica sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio. Patologie renali e urinarie Sindrome nefrosica Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change disease, MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN). Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in particolare nei pazienti a maggiore rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata tempestivamente e deve essere presa in considerazione l eventuale l interruzione del trattamento con Rebif. Alterazioni degli esami di laboratorio All impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. L incidenza globale di queste alterazioni è leggermente più alta con Rebif 44 microgrammi che con Rebif 22 microgrammi. Pertanto, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con sclerosi multipla, si raccomanda di eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con formula e la conta delle piastrine ad intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l inizio della terapia con Rebif e in seguito periodicamente anche in assenza di sintomi clinici. Questi controlli devono essere più frequenti quando si inizia la terapia con Rebif 44 microgrammi. 51

52 Disturbi della tiroide I pazienti in trattamento con Rebif possono occasionalmente sviluppare alterazioni della tiroide o peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall inizio del trattamento. Se i valori al basale sono normali, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8). Grave insufficienza renale o epatica e grave mielosoppressione Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell interferone beta-1a a pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione. Anticorpi neutralizzanti Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L esatta incidenza di tali anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con Rebif 44 microgrammi, circa il 13-14% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro l interferone beta-1a. E stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta farmacodinamica all interferone beta-1a (beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l importanza clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti si associa ad una riduzione dell efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica. Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi neutralizzanti, il medico deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il trattamento con Rebif. L uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l antigenicità tra prodotti differenti. Altre forme di sclerosi multipla Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare, affetti da sclerosi multipla. Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva e non deve essere usato in questi pazienti. Alcool benzilico Questo medicinale contiene 2,5 mg di alcool benzilico per ogni dose di 0,5 ml. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Non sono stati effettuati studi d interazione con interferone beta-1a nell uomo. E noto che gli interferoni riducono l attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450 nell uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi. Non è stata studiata in maniera sistematica l interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni. 52

53 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Donne in età fertile Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con Rebif che iniziano una gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate sui rischi potenziali e la possibilità di interrompere il trattamento deve essere presa in considerazione (vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell inizio del trattamento, presentano un elevato tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif, aumentando il rischio di aborto spontaneo. Gravidanza Sull uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l inizio del trattamento durante la gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se Rebif sia escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi effetti indesiderati nei lattanti, si deve decidere se interrompere l allattamento o la terapia con Rebif. Fertilità Gli effetti di Rebif sulla fertilità non sono stati studiati. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all uso dell interferone beta (per esempio capogiri), possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all inizio del trattamento e a diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale caratteristica dell interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di funzionalità epatica e riduzioni della conta leucocitaria. La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l interferone beta-1a sono lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa. Elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing (un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d ora in avanti: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1.000, <1/100), raro ( 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). 53

54 Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia Raro: microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia* Patologie endocrine Non comune: disfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo o ipertiroidismo Disturbi del sistema immunitario Raro: reazioni anafilattiche* Patologie epatobiliari Molto comune: Comune: Non comune: Raro: Disturbi psichiatrici Comune: Raro: aumento asintomatico delle transaminasi rialzo delle transaminasi di grado severo epatite con o senza ittero* insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune* depressione, insonnia tentativo di suicidio* Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea Non comune: crisi epilettiche* Frequenza non nota: sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare, parestesia, difficoltà nel camminare, rigidità muscoloscheletrica) che possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla* Patologie dell occhio Non comune: Patologie vascolari Non comune: disordini vascolari retinici (ad esempio retinopatia, macchia a fiocco di cotone, ostruzione dell arteria o vena retinica)* eventi tromboembolici* Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea* Frequenza non nota: ipertensione arteriosa polmonare* (definizione per classe farmacologica per i medicinali contenenti interferone, vedere di seguito ipertensione arteriosa polmonare) Patologie gastrointestinali Comune: diarrea, vomito, nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, alopecia* Non comune: orticaria* Raro: edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: mialgia, artralgia Raro: lupus eritematoso iatrogeno* 54

55 Patologie renali e urinarie Raro: sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (vedere paragrafo 4.4) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome simil-influenzale Comune: dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre Non comune: necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione, ascesso al sito di iniezione, infezione al sito di iniezione*, aumento della sudorazione* Raro: cellulite al sito di iniezione* Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. Effetti correlati alla classe farmacologica La somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie, vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia. Un aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta. Ipertensione arteriosa polmonare Casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati segnalati con i medicinali contenenti interferone beta. Gli eventi sono stati segnalati in diversi punti di rilevazione temporale, anche diversi anni dopo l inizio del trattamento con interferone beta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. 4.9 Sovradosaggio In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere adottata una opportuna terapia di supporto. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07 Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie, antivirali e antiproliferative. Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell interferone beta umano endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi glicosilato come la proteina naturale. 55

56 Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l attività intracellulare e sierica della 2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta 2-microglobulina e neopterina aumentano entro 24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di fenomeni di tolleranza. I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2-5 OAS, neopterina e beta 2-microglobulina) sono indotti dall interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a ore per neopterina, beta 2-microglobulina e 2-5 OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l espressione dei geni OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori dopo la prima e la sesta somministrazione. L esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio. Singolo evento clinico suggestivo di sclerosi multipla È stato condotto uno studio clinico controllato con Rebif, della durata di 2 anni, in pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico suggestivo di demielinizzazione dovuta a sclerosi multipla. I pazienti arruolati nello studio clinico presentavano con almeno due lesioni clinicamente silenti nella RMI pesata in T2, di dimensioni pari ad almeno 3 mm, almeno una delle quali ovoidale o periventricolare o infratentoriale. Altre patologie diverse dalla sclerosi multipla, che potessero spiegare meglio i segni e i sintomi del paziente, dovevano essere escluse. I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a Rebif 44 microgrammi somministrato tre volte a settimana, Rebif 44 microgrammi una volta a settimana o placebo. Nel caso di un secondo evento clinico demielinizzante a conferma di una sclerosi multipla definita, i pazienti sono passati alla posologia raccomandata di Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in aperto, mentre la randomizzazione iniziale è rimasta in cieco. I risultati di efficacia ottenuti in questo studio con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in confronto al placebo sono riportati di seguito. Parametro Statistico Placebo (n=171) Trattamento Rebif 44 µg tiw* (n=171) 56 Trattamento di confronto Rebif 44 µg tiw versus placebo Rapporto di rischio proporzionale secondo Cox (IC 95%) Riduzione del rischio Valore p log-rank Conversione secondo McDonald (2005) Numero di eventi Stima di KM 85,8% 62,5% 51% 0,49 [0,38; 0,64] <0,001 Conversione a SMCD Numero di eventi Stima di KM 37,5% 20,6% 52% 0,48 [0,31; 0,73] <0,001 Lesioni CUA medie per soggetto per scansione nel periodo in doppio cieco Media dei minimi quadrati (SE) 2,58 (0,30) 0,50 (0,06) 81% 0,19 [0,14; 0,26] <0,001 * tiw tre volte alla settimana Attualmente non vi è una definizione generalmente accettata di paziente ad alto rischio, benché un approccio più conservativo preveda di accettare almeno nove lesioni iperintense in T2 alla scansione iniziale e almeno una nuova lesione in T2 o una nuova lesione ipercaptante Gd in una scansione

57 successiva effettuata almeno 1 mese dopo la scansione iniziale. In ogni caso, il trattamento va considerato solo per i pazienti classificati ad alto rischio. Sclerosi multipla recidivante-remittente La sicurezza e l efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivanteremittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che Rebif 44 microgrammi riduce l incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all ingresso nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 27% (Rebif 44 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni. Sclerosi multipla secondariamente progressiva In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei 2 anni precedenti all arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal 70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in un sottogruppo di pazienti in un analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela. Sclerosi multipla primariamente progressiva Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi non deve essere utilizzato in questi pazienti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l interferone beta-1a presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell esposizione dell organismo all interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif sono equivalenti. Distribuzione Dopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un elevata variabilità. Eliminazione Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici (AUC tau e C max) sono aumentati proporzionalmente all aumento della dose da 22 microgrammi a 44 microgrammi. L emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l accumulo osservato dopo somministrazione multipla. Metabolismo L Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni. 57

58 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif. E stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l assenza di effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti dell interferone beta-1a sulla fertilità maschile. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Mannitolo Polossamero 188 L-metionina Alcool benzilico Sodio acetato Acido acetico per regolazione del ph Sodio idrossido per regolazione del ph Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 18 mesi. Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in frigorifero (2 C-8 C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare la cartuccia nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) contenente una cartuccia preriempita di Rebif va conservato nella propria custodia in frigorifero (2 C-8 C). Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Cartucce (di vetro tipo 1), con tappo stantuffo (di gomma) e una capsula di chiusura ghierata (in alluminio e gomma alobutilica), contenenti 1,5 ml di soluzione iniettabile. Confezione da 4 o 12 cartucce. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 58

59 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione La soluzione iniettabile in cartuccia preriempita è pronta per l uso con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart o con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Per la conservazione del dispositivo con la cartuccia, vedere paragrafo 6.4. E possibile che non tutti i dispositivi iniettore siano disponibili. Per uso multidose. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili di deterioramento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/009 EU/1/98/063/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 04 maggio 1998 Data del rinnovo più recente: 04 maggio DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali, 59

60 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rebif 8,8 microgrammi/0,1 ml soluzione iniettabile in cartuccia Rebif 22 microgrammi/0,25 ml soluzione iniettabile in cartuccia 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni cartuccia preriempita contiene 132 microgrammi (36 MUI*) di interferone beta-1a** in 1,5 ml di soluzione, corrispondenti a 88 microgrammi/ml. * Milioni di Unità Internazionali, misurati con saggio biologico dell effetto citopatico (CPE) contro uno standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale NIH (GB ). ** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti: 7,5 mg di alcool benzilico. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile in cartuccia. Soluzione da limpida ad opalescente, con ph da 3,7 a 4,1 e osmolalità da 250 a 450 mosm/l. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Rebif è indicato nel trattamento di pazienti che hanno manifestato un singolo evento demielinizzante con processo infiammatorio attivo, se altre diagnosi sono state escluse e se sono considerati ad alto rischio per lo sviluppo di una sclerosi multipla clinicamente definita (vedere paragrafo 5.1) pazienti affetti da sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, ciò veniva caratterizzato da due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1). Non è stata dimostrata l efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia. Posologia La confezione di inizio trattamento di Rebif corrisponde alla dose necessaria al paziente per il primo mese di trattamento. Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, per permettere lo sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse, si raccomanda di iniziare con la dose di 8,8 microgrammi per via sottocutanea e di aumentare il dosaggio nell'arco di 4 settimane fino a raggiungere la dose finale, secondo lo schema seguente: 60

61 Titolazione raccomandata (% della dose finale) Dose di titolazione per Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana (tiw) Settimane % 8,8 microgrammi tiw Settimane % 22 microgrammi tiw Settimane % 44 microgrammi tiw Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sono stati raccolti, dalla documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni) e negli adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via sottocutanea tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. La sicurezza e l efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite. Rebif non deve essere usato in questa fascia di età. Modo di somministrazione Rebif soluzione iniettabile per uso sottocutaneo in cartuccia è indicato per l uso multidose con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart o con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide, dopo aver fornito istruzioni adeguate al paziente e/o a chi lo assiste. Nel colloquio con il paziente il medico deve stabilire quale dispositivo sia più idoneo. I pazienti con disturbi della vista non devono usare RebiSlide, a meno che non vengano assistiti da una persona con buona capacità visiva. Per la somministrazione, si devono seguire le istruzioni presenti nel foglio illustrativo e nei rispettivi manuali d istruzioni (Istruzioni per l uso) forniti con RebiSmart e RebiSlide. Prima di effettuare l iniezione e 24 ore dopo ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico antipiretico per attenuare i sintomi simil-influenzali associati alla somministrazione di Rebif. Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l efficacia di Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente. 4.3 Controindicazioni Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Ipersensibilità all interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego I pazienti devono essere informati sulle più frequenti reazioni avverse associate alla somministrazione di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi sono più evidenti all inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il proseguire del trattamento. Microangiopatia trombotica (TMA) Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse 61

62 settimane a diversi anni dopo l inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche, l aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti (frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è raccomandata l interruzione immediata di Rebif. Depressione e ideazioni suicide Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di sclerosi multipla ed in associazione con l uso dell interferone. I pazienti in trattamento con Rebif devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l eventuale comparsa di sintomi depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Disturbi di tipo epilettico Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di crisi epilettiche, a quelli in trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Malattia cardiaca I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche durante l inizio della terapia con interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi cardiaci. Necrosi sul sito di iniezione Sono stati descritti casi di necrosi al sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi al sito di iniezione i pazienti devono essere informati: di usare tecniche di iniezione asettiche, di variare il sito di iniezione ad ogni dose. Le procedure per l auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si sono verificate reazioni al sito di iniezione. Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la necrosi non è troppo estesa. Disfunzione epatica In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha 62

63 sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell inizio della terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di disfunzione epatica. Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi, tra cui l insufficienza epatica acuta (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di grave danno epatico si è manifestata nei primi sei mesi di trattamento. Non è noto il meccanismo d azione dei rari casi di disfunzione epatica sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio. Patologie renali e urinarie Sindrome nefrosica Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change disease, MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN). Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in particolare nei pazienti a maggiore rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata tempestivamente e deve essere presa in considerazione l eventuale l interruzione del trattamento con Rebif. Alterazioni degli esami di laboratorio All impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. Pertanto, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con sclerosi multipla, si raccomanda di eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con formula e la conta delle piastrine, ad intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l inizio della terapia con Rebif e in seguito periodicamente anche in assenza di sintomi clinici. Disturbi della tiroide I pazienti in trattamento con Rebif possono occasionalmente sviluppare alterazioni della tiroide o peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall inizio del trattamento. Se i valori al basale sono normali, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8). Grave insufficienza renale o epatica e grave mielosoppressione Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell interferone beta-1a a pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione. Anticorpi neutralizzanti Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L esatta incidenza di tali anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con 63

64 Rebif 22 microgrammi, circa il 24% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro l interferone beta-1a. E stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta farmacodinamica all interferone beta-1a (beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l importanza clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti si associa ad una riduzione dell efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica. Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi neutralizzanti, il medico deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il trattamento con Rebif. L uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l antigenicità tra prodotti differenti. Altre forme di sclerosi multipla Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare, affetti da sclerosi multipla. Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva e non deve essere usato in questi pazienti. Alcool benzilico Questo medicinale contiene 0,5 mg di alcool benzilico per ogni dose di 0,1 ml e 1,25 mg di alcool benzilico per ogni dose di 0,25 ml. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Non sono stati effettuati studi d interazione con interferone beta-1a nell uomo. E noto che gli interferoni riducono l attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450 nell uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi. Non è stata studiata in maniera sistematica l interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Donne in età fertile Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con Rebif che iniziano una gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate sui rischi potenziali e la possibilità di interrompere il trattamento deve essere presa in considerazione (vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell inizio del trattamento, presentano un elevato tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif, aumentando il rischio di aborto spontaneo. Gravidanza Sull uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l inizio del trattamento durante la gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3). 64

65 Allattamento Non è noto se Rebif sia escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi effetti indesiderati nei lattanti, si deve decidere se interrompere l allattamento o la terapia con Rebif. Fertilità Gli effetti di Rebif sulla fertilità non sono stati studiati. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all uso dell interferone beta (per esempio capogiri), possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all inizio del trattamento e a diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale caratteristica dell interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di funzionalità epatica e riduzioni della conta leucocitaria. La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l interferone beta-1a sono lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa. Elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing (un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d ora in avanti: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1.000, <1/100), raro ( 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia Raro: microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia* Patologie endocrine Non comune: disfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo o ipertiroidismo Disturbi del sistema immunitario Raro: reazioni anafilattiche* Patologie epatobiliari Molto comune: Comune: Non comune: aumento asintomatico delle transaminasi rialzo delle transaminasi di grado severo epatite con o senza ittero* 65

66 Raro: Disturbi psichiatrici Comune: Raro: insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune* depressione, insonnia tentativo di suicidio* Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea Non comune: crisi epilettiche* Frequenza non nota: sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare, parestesia, difficoltà nel camminare, rigidità muscoloscheletrica) che possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla* Patologie dell occhio Non comune: Patologie vascolari Non comune: disordini vascolari retinici (ad esempio retinopatia, macchia a fiocco di cotone, ostruzione dell arteria o vena retinica)* eventi tromboembolici* Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea* Frequenza non nota: ipertensione arteriosa polmonare* (definizione per classe farmacologica per i medicinali contenenti interferone, vedere di seguito ipertensione arteriosa polmonare) Patologie gastrointestinali Comune: diarrea, vomito, nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, alopecia* Non comune: orticaria* Raro: edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: mialgia, artralgia Raro: lupus eritematoso iatrogeno* Patologie renali e urinarie Raro: sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (vedere paragrafo 4.4) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome simil-influenzale Comune: dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre Non comune: necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione, ascesso al sito di iniezione, infezione al sito di iniezione*, aumento della sudorazione* Raro: cellulite al sito di iniezione* Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. 66

67 Effetti correlati alla classe farmacologica La somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie, vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia. Un aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta. Ipertensione arteriosa polmonare Casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati segnalati con i medicinali contenenti interferone beta. Gli eventi sono stati segnalati in diversi punti di rilevazione temporale, anche diversi anni dopo l inizio del trattamento con interferone beta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. 4.9 Sovradosaggio In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere adottata una opportuna terapia di supporto. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07 Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie, antivirali e antiproliferative. Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell interferone beta umano endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi glicosilato come la proteina naturale. Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l attività intracellulare e sierica della 2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta 2-microglobulina e neopterina aumentano entro 24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di fenomeni di tolleranza. I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2-5 OAS, neopterina e beta 2-microglobulina) sono indotti dall interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a ore per neopterina, beta 2-microglobulina e 2-5 OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l espressione dei geni OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori dopo la prima e la sesta somministrazione. L esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio. 67

68 Singolo evento clinico suggestivo di sclerosi multipla È stato condotto uno studio clinico controllato con Rebif, della durata di 2 anni, in pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico suggestivo di demielinizzazione dovuta a sclerosi multipla. I pazienti arruolati nello studio clinico presentavano con almeno due lesioni clinicamente silenti nella RMI pesata in T2, di dimensioni pari ad almeno 3 mm, almeno una delle quali ovoidale o periventricolare o infratentoriale. Altre patologie diverse dalla sclerosi multipla, che potessero spiegare meglio i segni e i sintomi del paziente, dovevano essere escluse. I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a Rebif 44 microgrammi somministrato tre volte a settimana, Rebif 44 microgrammi una volta a settimana o placebo. Nel caso di un secondo evento clinico demielinizzante a conferma di una sclerosi multipla definita, i pazienti sono passati alla posologia raccomandata di Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in aperto, mentre la randomizzazione iniziale è rimasta in cieco. I risultati di efficacia ottenuti in questo studio con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in confronto al placebo sono riportati di seguito. Parametro Statistico Placebo (n=171) Trattamento Rebif 44 µg tiw* (n=171) Trattamento di confronto Rebif 44 µg tiw versus placebo Rapporto di rischio proporzionale secondo Cox (IC 95%) Riduzione del rischio Valore p log-rank Conversione secondo McDonald (2005) Numero di eventi Stima di KM 85,8% 62,5% 51% 0,49 [0,38; 0,64] <0,001 Conversione a SMCD Numero di eventi Stima di KM 37,5% 20,6% 52% 0,48 [0,31; 0,73] <0,001 Lesioni CUA medie per soggetto per scansione nel periodo in doppio cieco Media dei minimi quadrati (SE) 2,58 (0,30) 0,50 (0,06) 81% 0,19 [0,14; 0,26] <0,001 * tiw tre volte alla settimana Attualmente non vi è una definizione generalmente accettata di paziente ad alto rischio, benché un approccio più conservativo preveda di accettare almeno nove lesioni iperintense in T2 alla scansione iniziale e almeno una nuova lesione in T2 o una nuova lesione ipercaptante Gd in una scansione successiva effettuata almeno 1 mese dopo la scansione iniziale. In ogni caso, il trattamento va considerato solo per i pazienti classificati ad alto rischio. Sclerosi multipla recidivante-remittente La sicurezza e l efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivanteremittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che Rebif 22 microgrammi riduce l incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all ingresso nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 30% (Rebif 22 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni. 68

69 Sclerosi multipla secondariamente progressiva In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei 2 anni precedenti all arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal 70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in un sottogruppo di pazienti in un analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela. Sclerosi multipla primariamente progressiva Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi non deve essere utilizzato in questi pazienti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l interferone beta-1a presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell esposizione dell organismo all interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif sono equivalenti. Distribuzione Dopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un elevata variabilità. Eliminazione Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici (AUC tau e C max) sono aumentati proporzionalmente all aumento della dose da 22 microgrammi a 44 microgrammi. L emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l accumulo osservato dopo somministrazione multipla. Metabolismo L Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif. E stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l assenza di effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti dell interferone beta-1a sulla fertilità maschile. 69

70 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Mannitolo Polossamero 188 L-metionina Alcool benzilico Sodio acetato Acido acetico per regolazione del ph Sodio idrossido per regolazione del ph Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 18 mesi. Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in frigorifero (2 C-8 C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare la cartuccia nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) contenente una cartuccia preriempita di Rebif va conservato nella propria custodia in frigorifero (2 C-8 C). Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Cartucce (di vetro tipo 1), con tappo stantuffo (di gomma) e una capsula di chiusura ghierata (in alluminio e gomma alobutilica), contenenti 1,5 ml di soluzione iniettabile. Confezione da 2 cartucce. Questa confezione corrisponde alla dose necessaria al paziente per il primo mese di trattamento. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione La soluzione iniettabile in cartuccia preriempita è pronta per l uso con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart o con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Per la conservazione del dispositivo con la cartuccia, vedere paragrafo 6.4. E possibile che non tutti i dispositivi iniettore siano disponibili. Per uso multidose. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili di deterioramento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 70

71 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 04 maggio 1998 Data del rinnovo più recente: 04 maggio DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali, 71

72 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni penna preriempita contiene 22 microgrammi (6 MUI*) di interferone beta-1a** in 0,5 ml di soluzione. * Milioni di Unità Internazionali, misurati con saggio biologico dell effetto citopatico (CPE) contro uno standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale NIH (GB ). ** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti: 2,5 mg di alcool benzilico. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile in penna preriempita. Soluzione da limpida ad opalescente, con ph da 3,5 a 4,5 e osmolalità da 250 a 450 mosm/l. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Rebif è indicato nel trattamento della sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, ciò veniva caratterizzato da due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1). Non è stata dimostrata l efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia. Rebif è disponibile in tre dosaggi: 8,8 microgrammi, 22 microgrammi e 44 microgrammi. Per i pazienti che iniziano il trattamento con Rebif, è disponibile una confezione contenente Rebif 8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi, che corrisponde alle necessità del paziente durante il primo mese di terapia. Posologia La posologia consigliata di Rebif è di 44 microgrammi tre volte a settimana per iniezione sottocutanea. Una dose inferiore, di 22 microgrammi, anch essa tre volte a settimana per iniezione sottocutanea, è consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato, secondo il parere del medico. Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, la dose va aumentata gradualmente, per permettere lo sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse. La confezione di inizio trattamento di Rebif corrisponde alla dose necessaria al paziente per il primo mese di trattamento. 72

73 Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sono stati raccolti, dalla documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni) e negli adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via sottocutanea tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. La sicurezza e l efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite. Rebif non deve essere usato in questa fascia di età. Modo di somministrazione RebiDose è una penna preriempita pronta per l uso, per iniezione sottocutanea. RebiDose è monouso e va usata solo dopo aver fornito un addestramento adeguato al paziente e/o a chi lo assiste. Per la somministrazione di Rebif con RebiDose si devono seguire le istruzioni fornite nel foglio illustrativo. Prima di effettuare l iniezione e 24 ore dopo ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico antipiretico per attenuare i sintomi simil-influenzali associati alla somministrazione di Rebif. Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l efficacia di Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente. 4.3 Controindicazioni Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Ipersensibilità all interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego I pazienti devono essere informati sulle più frequenti reazioni avverse associate alla somministrazione di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi sono più evidenti all inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il proseguire del trattamento. Microangiopatia trombotica (TMA) Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse settimane a diversi anni dopo l inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche, l aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti (frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è raccomandata l interruzione immediata di Rebif. 73

74 Depressione e ideazioni suicide Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di sclerosi multipla ed in associazione con l uso dell interferone. I pazienti in trattamento con Rebif devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l eventuale comparsa di sintomi depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Disturbi di tipo epilettico Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di crisi epilettiche, a quelli in trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Malattia cardiaca I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche durante l inizio della terapia con interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi cardiaci. Necrosi sul sito di iniezione Sono stati descritti casi di necrosi al sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi al sito di iniezione i pazienti devono essere informati: di usare tecniche di iniezione asettiche, di variare il sito di iniezione ad ogni dose. Le procedure per l auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si sono verificate reazioni al sito di iniezione. Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la necrosi non è troppo estesa. Disfunzione epatica In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell inizio della terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di disfunzione epatica. 74

75 Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi, tra cui l insufficienza epatica acuta (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di grave danno epatico si è manifestata nei primi sei mesi di trattamento. Non è noto il meccanismo d azione dei rari casi di disfunzione epatica sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio. Patologie renali e urinarie Sindrome nefrosica Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change disease, MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN). Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in particolare nei pazienti a maggior rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata tempestivamente e deve essere presa in considerazione l eventuale l interruzione del trattamento con Rebif. Alterazioni degli esami di laboratorio All impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. Pertanto, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con sclerosi multipla, si raccomanda di eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con formula e la conta delle piastrine, ad intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l inizio della terapia con Rebif e in seguito periodicamente anche in assenza di sintomi clinici. Disturbi della tiroide I pazienti in trattamento con Rebif possono occasionalmente sviluppare alterazioni della tiroide o peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall inizio del trattamento. Se i valori al basale sono normali, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8). Grave insufficienza renale o epatica e grave mielosoppressione Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell interferone beta-1a a pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione. Anticorpi neutralizzanti Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L esatta incidenza di tali anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con Rebif 22 microgrammi, circa il 24% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro l interferone beta-1a. E stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta farmacodinamica all interferone beta-1a (beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l importanza clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti si associa ad una riduzione dell efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica. Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi neutralizzanti, il medico deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il trattamento con Rebif. L uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l antigenicità tra prodotti differenti. 75

76 Altre forme di sclerosi multipla Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare, affetti da sclerosi multipla. Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva e non deve essere usato in questi pazienti. Alcool benzilico Questo medicinale contiene 2,5 mg di alcool benzilico per ogni dose. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Non sono stati effettuati studi d interazione con interferone beta-1a nell uomo. E noto che gli interferoni riducono l attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450 nell uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi. Non è stata studiata in maniera sistematica l interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Donne in età fertile Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con Rebif che iniziano una gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate sui rischi potenziali e la possibilità di interrompere il trattamento deve essere presa in considerazione (vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell inizio del trattamento, presentano un elevato tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif, aumentando il rischio di aborto spontaneo. Gravidanza Sull uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l inizio del trattamento durante la gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se Rebif sia escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi effetti indesiderati nei lattanti, si deve decidere se interrompere l allattamento o la terapia con Rebif. Fertilità Gli effetti di Rebif sulla fertilità non sono stati studiati. 76

77 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all uso dell interferone beta (per esempio capogiri), possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all inizio del trattamento e a diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale caratteristica dell interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di funzionalità epatica e riduzioni della conta leucocitaria. La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l interferone beta-1a sono lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa. Elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing (un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d ora in avanti: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1.000, <1/100), raro ( 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia Raro: microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia* Patologie endocrine Non comune: disfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo o ipertiroidismo Disturbi del sistema immunitario Raro: reazioni anafilattiche* Patologie epatobiliari Molto comune: Comune: Non comune: Raro: Disturbi psichiatrici Comune: Raro: aumento asintomatico delle transaminasi rialzo delle transaminasi di grado severo epatite con o senza ittero* insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune* depressione, insonnia tentativo di suicidio* Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea Non comune: crisi epilettiche* 77

78 Frequenza non nota: Patologie dell occhio Non comune: Patologie vascolari Non comune: sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare, parestesia, difficoltà nel camminare, rigidità muscoloscheletrica) che possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla* disordini vascolari retinici (ad esempio retinopatia, macchia a fiocco di cotone, ostruzione dell arteria o vena retinica)* eventi tromboembolici* Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea* Frequenza non nota: ipertensione arteriosa polmonare* (definizione per classe farmacologica per i medicinali contenenti interferone, vedere di seguito ipertensione arteriosa polmonare) Patologie gastrointestinali Comune: diarrea, vomito, nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, alopecia* Non comune: orticaria* Raro: edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: mialgia, artralgia Raro: lupus eritematoso iatrogeno* Patologie renali e urinarie Raro: sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (vedere paragrafo 4.4) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome simil-influenzale Comune: dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre Non comune: necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione, ascesso al sito di iniezione, infezione al sito di iniezione*, aumento della sudorazione* Raro: cellulite al sito di iniezione* Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. Effetti correlati alla classe farmacologica La somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie, vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia. Un aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta. 78

79 Ipertensione arteriosa polmonare Casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati segnalati con i medicinali contenenti interferone beta. Gli eventi sono stati segnalati in diversi punti di rilevazione temporale, anche diversi anni dopo l inizio del trattamento con interferone beta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. 4.9 Sovradosaggio In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere adottata una opportuna terapia di supporto. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07 Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie, antivirali e antiproliferative. Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell interferone beta umano endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi glicosilato come la proteina naturale. Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l attività intracellulare e sierica della 2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta 2-microglobulina e neopterina aumentano entro 24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di fenomeni di tolleranza. I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2-5 OAS, neopterina e beta 2-microglobulina) sono indotti dall interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a ore per neopterina, beta 2-microglobulina e 2-5 OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l espressione dei geni OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori dopo la prima e la sesta somministrazione. L esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio. Sclerosi multipla recidivante-remittente La sicurezza e l efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivanteremittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che Rebif 22 microgrammi riduce l incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all ingresso nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di 79

80 almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 30% (Rebif 22 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni. Sclerosi multipla secondariamente progressiva In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei 2 anni precedenti all arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal 70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in un sottogruppo di pazienti in un analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela. Sclerosi multipla primariamente progressiva Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi non deve essere utilizzato in questi pazienti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l interferone beta-1a presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell esposizione dell organismo all interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif sono equivalenti. Distribuzione Dopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un elevata variabilità. Eliminazione Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici (AUC tau e C max) sono aumentati proporzionalmente all aumento della dose da 22 microgrammi a 44 microgrammi. L emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l accumulo osservato dopo somministrazione multipla. Metabolismo L Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif. E stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l assenza di effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti dell interferone beta-1a sulla fertilità maschile. 80

81 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Mannitolo Polossamero 188 L-metionina Alcool benzilico Sodio acetato Acido acetico per regolazione del ph Sodio idrossido per regolazione del ph Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 18 mesi. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in frigorifero (2 C-8 C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Siringa da 1 ml di vetro di tipo 1, con ago in acciaio inossidabile, contenente 0,5 ml di soluzione. La siringa è sigillata in un iniettore a penna monouso chiamato RebiDose. Confezioni da 1, 3 o 12 penne preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione La soluzione iniettabile in penna preriempita è pronta per l uso. La confezione contiene un foglio illustrativo con le istruzioni complete per l uso e la manipolazione. Solo per monosomministrazione. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili di deterioramento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam 81

82 Paesi Bassi 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/011 EU/1/98/063/012 EU/1/98/063/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 04 maggio 1998 Data del rinnovo più recente: 04 maggio DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali, 82

83 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rebif 44 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni penna preriempita contiene 44 microgrammi (12 MUI*) di interferone beta-1a** in 0,5 ml di soluzione. * Milioni di Unità Internazionali, misurati con saggio biologico dell effetto citopatico (CPE) contro uno standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale NIH (GB ). ** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti: 2,5 mg di alcool benzilico. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile in penna preriempita. Soluzione da limpida ad opalescente, con ph da 3,5 a 4,5 e osmolalità da 250 a 450 mosm/l. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Rebif è indicato nel trattamento di pazienti che hanno manifestato un singolo evento demielinizzante con processo infiammatorio attivo, se altre diagnosi sono state escluse e se sono considerati ad alto rischio per lo sviluppo di una sclerosi multipla clinicamente definita (vedere paragrafo 5.1) pazienti affetti da sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, ciò veniva caratterizzato da due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1). Non è stata dimostrata l efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia. Rebif è disponibile in tre dosaggi: 8,8 microgrammi, 22 microgrammi e 44 microgrammi. Per i pazienti che iniziano il trattamento con Rebif, è disponibile una confezione contenente Rebif 8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi, che corrisponde alle necessità del paziente durante il primo mese di terapia. Posologia Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, per permettere lo sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse, si raccomanda di iniziare con la dose di 8,8 microgrammi per via sottocutanea e di aumentare il dosaggio nell'arco di 4 settimane fino a raggiungere la dose finale, secondo lo schema seguente: 83

84 Titolazione raccomandata (% della dose finale) Dose di titolazione per Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana (tiw) Settimane % 8,8 microgrammi tiw Settimane % 22 microgrammi tiw Settimane % 44 microgrammi tiw Primo evento demielinizzante La posologia per i pazienti che hanno manifestato un primo evento demielinizzante è di 44 microgrammi di Rebif somministrati tre volte a settimana tramite iniezione sottocutanea. Sclerosi multipla recidivante La posologia consigliata di Rebif è di 44 microgrammi tre volte a settimana per iniezione sottocutanea. Una dose inferiore, di 22 microgrammi, anch essa tre volte a settimana per iniezione sottocutanea, è consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato, secondo il parere del medico. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sono stati raccolti, dalla documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni) e negli adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via sottocutanea tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. La sicurezza e l efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite. Rebif non deve essere usato in questa fascia di età. Modo di somministrazione RebiDose è una penna preriempita pronta per l uso, per iniezione sottocutanea. RebiDose è monouso e va usata solo dopo aver fornito un addestramento adeguato al paziente e/o a chi lo assiste. Per la somministrazione di Rebif con RebiDose si devono seguire le istruzioni fornite nel foglio illustrativo. Prima di effettuare l iniezione e 24 ore dopo ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico antipiretico per attenuare i sintomi simil-influenzali associati alla somministrazione di Rebif. Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l efficacia di Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente. 4.3 Controindicazioni Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Ipersensibilità all interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego I pazienti devono essere informati sulle più frequenti reazioni avverse associate alla somministrazione di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi sono più evidenti all inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il proseguire del trattamento. 84

85 Microangiopatia trombotica (TMA) Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse settimane a diversi anni dopo l inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche, l aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti (frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è raccomandata l interruzione immediata di Rebif. Depressione e ideazioni suicide Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di sclerosi multipla ed in associazione con l uso dell interferone. I pazienti in trattamento con Rebif devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l eventuale comparsa di sintomi depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Disturbi di tipo epilettico Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di crisi epilettiche, a quelli in trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Malattia cardiaca I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche durante l inizio della terapia con interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi cardiaci. Necrosi sul sito di iniezione Sono stati descritti casi di necrosi al sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi al sito di iniezione i pazienti devono essere informati: di usare tecniche di iniezione asettiche, di variare il sito di iniezione ad ogni dose. Le procedure per l auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si sono verificate reazioni al sito di iniezione. Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla 85

86 completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la necrosi non è troppo estesa. Disfunzione epatica In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell inizio della terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di disfunzione epatica. Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi, tra cui l insufficienza epatica acuta (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di grave danno epatico si è manifestata nei primi sei mesi di trattamento. Non è noto il meccanismo d azione dei rari casi di disfunzione epatica sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio. Patologie renali e urinarie Sindrome nefrosica Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change disease, MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN). Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in particolare nei pazienti a maggior rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata tempestivamente e deve essere presa in considerazione l eventuale l interruzione del trattamento con Rebif. Alterazioni degli esami di laboratorio All impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. L incidenza globale di queste alterazioni è leggermente più alta con Rebif 44 microgrammi che con Rebif 22 microgrammi. Pertanto, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con sclerosi multipla, si raccomanda di eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con formula e la conta delle piastrine ad intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l inizio della terapia con Rebif e in seguito periodicamente anche in assenza di sintomi clinici. Questi controlli devono essere più frequenti quando si inizia la terapia con Rebif 44 microgrammi. Disturbi della tiroide I pazienti in trattamento con Rebif possono occasionalmente sviluppare alterazioni della tiroide o peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall inizio del trattamento. Se i valori al basale sono normali, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8). 86

87 Grave insufficienza renale o epatica e grave mielosoppressione Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell interferone beta-1a a pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione. Anticorpi neutralizzanti Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L esatta incidenza di tali anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con Rebif 44 microgrammi, circa il 13-14% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro l interferone beta-1a. E stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta farmacodinamica all interferone beta-1a (beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l importanza clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti si associa ad una riduzione dell efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica. Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi neutralizzanti, il medico deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il trattamento con Rebif. L uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l antigenicità tra prodotti differenti. Altre forme di sclerosi multipla Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare, affetti da sclerosi multipla. Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva e non deve essere usato in questi pazienti. Alcool benzilico Questo medicinale contiene 2,5 mg di alcool benzilico per ogni dose. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Non sono stati effettuati studi d interazione con interferone beta-1a nell uomo. E noto che gli interferoni riducono l attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450 nell uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi. Non è stata studiata in maniera sistematica l interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Donne in età fertile Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con Rebif che iniziano una gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate sui rischi potenziali e la possibilità di interrompere il trattamento deve essere presa in considerazione (vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell inizio del trattamento, presentano un elevato tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif, aumentando il rischio di aborto spontaneo. 87

88 Gravidanza Sull uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l inizio del trattamento durante la gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se Rebif sia escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi effetti indesiderati nei lattanti, si deve decidere se interrompere l allattamento o la terapia con Rebif. Fertilità Gli effetti di Rebif sulla fertilità non sono stati studiati. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all uso dell interferone beta (per esempio capogiri), possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all inizio del trattamento e a diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale caratteristica dell interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di funzionalità epatica e riduzioni della conta leucocitaria. La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l interferone beta-1a sono lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa. Elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing (un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d ora in avanti: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1.000, <1/100), raro ( 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia Raro: microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia* Patologie endocrine Non comune: disfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo o ipertiroidismo 88

89 Disturbi del sistema immunitario Raro: reazioni anafilattiche* Patologie epatobiliari Molto comune: Comune: Non comune: Raro: Disturbi psichiatrici Comune: Raro: aumento asintomatico delle transaminasi rialzo delle transaminasi di grado severo epatite con o senza ittero* insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune* depressione, insonnia tentativo di suicidio* Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea Non comune: crisi epilettiche* Frequenza non nota: sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare, parestesia, difficoltà nel camminare, rigidità muscoloscheletrica) che possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla* Patologie dell occhio Non comune: Patologie vascolari Non comune: disordini vascolari retinici (ad esempio retinopatia, macchia a fiocco di cotone, ostruzione dell arteria o vena retinica)* eventi tromboembolici* Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea* Frequenza non nota: ipertensione arteriosa polmonare* (definizione per classe farmacologica per i medicinali contenenti interferone, vedere di seguito ipertensione arteriosa polmonare) Patologie gastrointestinali Comune: diarrea, vomito, nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, alopecia* Non comune: orticaria* Raro: edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: mialgia, artralgia Raro: lupus eritematoso iatrogeno* Patologie renali e urinarie Raro: sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (vedere paragrafo 4.4) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome simil-influenzale Comune: dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre Non comune: necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione, ascesso al sito di iniezione, infezione al sito di iniezione*, aumento della sudorazione* Raro: cellulite al sito di iniezione* 89

90 Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. Effetti correlati alla classe farmacologica La somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie, vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia. Un aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta. Ipertensione arteriosa polmonare Casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati segnalati con i medicinali contenenti interferone beta. Gli eventi sono stati segnalati in diversi punti di rilevazione temporale, anche diversi anni dopo l inizio del trattamento con interferone beta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. 4.9 Sovradosaggio In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere adottata una opportuna terapia di supporto. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07 Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie, antivirali e antiproliferative. Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell interferone beta umano endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi glicosilato come la proteina naturale. Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l attività intracellulare e sierica della 2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta 2-microglobulina e neopterina aumentano entro 24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di fenomeni di tolleranza. I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2-5 OAS, neopterina e beta 2-microglobulina) sono indotti dall interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a ore per neopterina, beta 2-microglobulina e 2-5 OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l espressione dei geni 90

91 OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori dopo la prima e la sesta somministrazione. L esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio. Singolo evento clinico suggestivo di sclerosi multipla È stato condotto uno studio clinico controllato con Rebif, della durata di 2 anni, in pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico suggestivo di demielinizzazione dovuta a sclerosi multipla. I pazienti arruolati nello studio clinico presentavano almeno due lesioni clinicamente silenti nella RMI pesata in T2, di dimensioni pari ad almeno 3 mm, almeno una delle quali ovoidale o periventricolare o infratentoriale. Altre patologie diverse dalla sclerosi multipla, che potessero spiegare meglio i segni e i sintomi del paziente, dovevano essere escluse. I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a Rebif 44 microgrammi somministrato tre volte a settimana, Rebif 44 microgrammi una volta a settimana o placebo. Nel caso di un secondo evento clinico demielinizzante a conferma di una sclerosi multipla definita, i pazienti sono passati alla posologia raccomandata di Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in aperto, mentre la randomizzazione iniziale è rimasta in cieco. I risultati di efficacia ottenuti in questo studio con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in confronto al placebo sono riportati di seguito. Parametro Statistico Placebo (n=171) Trattamento Rebif 44 µg tiw* (n=171) 91 Trattamento di confronto Rebif 44 µg tiw versus placebo Rapporto di rischio proporzionale secondo Cox (IC 95%) Riduzione del rischio Valore p log-rank Conversione secondo McDonald (2005) Numero di eventi Stima di KM 85,8% 62,5% 51% 0,49 [0,38; 0,64] <0,001 Conversione a SMCD Numero di eventi Stima di KM 37,5% 20,6% 52% 0,48 [0,31; 0,73] <0,001 Lesioni CUA medie per soggetto per scansione nel periodo in doppio cieco Media dei minimi quadrati (SE) 2,58 (0,30) 0,50 (0,06) 81% 0,19 [0,14; 0,26] <0,001 * tiw tre volte alla settimana Attualmente non vi è una definizione generalmente accettata di paziente ad alto rischio, benché un approccio più conservativo preveda di accettare almeno nove lesioni iperintense in T2 alla scansione iniziale e almeno una nuova lesione in T2 o una nuova lesione ipercaptante Gd in una scansione successiva effettuata almeno 1 mese dopo la scansione iniziale. In ogni caso, il trattamento va considerato solo per i pazienti classificati ad alto rischio. Sclerosi multipla recidivante-remittente La sicurezza e l efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivanteremittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che Rebif 44 microgrammi riduce l incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all ingresso nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 27%

92 (Rebif 44 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni. Sclerosi multipla secondariamente progressiva In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei 2 anni precedenti all arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal 70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in un sottogruppo di pazienti in un analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela. Sclerosi multipla primariamente progressiva Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi non deve essere utilizzato in questi pazienti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l interferone beta-1a presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell esposizione dell organismo all interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif sono equivalenti. Distribuzione Dopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un elevata variabilità. Eliminazione Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici (AUC tau e C max) sono aumentati proporzionalmente all aumento della dose da 22 microgrammi a 44 microgrammi. L emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l accumulo osservato dopo somministrazione multipla. Metabolismo L Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif. E stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l assenza di effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti dell interferone beta-1a sulla fertilità maschile. 92

93 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Mannitolo Polossamero 188 L-metionina Alcool benzilico Sodio acetato Acido acetico per regolazione del ph Sodio idrossido per regolazione del ph Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 18 mesi. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in frigorifero (2 C-8 C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Siringa da 1 ml di vetro di tipo 1, con ago in acciaio inossidabile, contenente 0,5 ml di soluzione. La siringa è sigillata in un iniettore a penna monouso chiamato RebiDose. Confezioni da 1, 3 o 12 penne preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione La soluzione iniettabile in penna preriempita è pronta per l uso. La confezione contiene un foglio illustrativo con le istruzioni complete per l uso e la manipolazione. Solo per monosomministrazione. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili di deterioramento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi 93

94 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/014 EU/1/98/063/015 EU/1/98/063/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 04 maggio 1998 Data del rinnovo più recente: 04 maggio DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali, 94

95 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni penna preriempita contiene 8,8 microgrammi (2,4 MUI*) di interferone (IFN) beta-1a** in 0,2 ml di soluzione. * Milioni di unità internazionali misurate con saggio biologico dell effetto citopatico (CPE) contro uno standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale NIH (GB ). ** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti: 1,0 mg di alcool benzilico. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. Ogni penna preriempita contiene 22 microgrammi (6 MUI*) di interferone beta-1a** in 0,5 ml di soluzione. * Milioni di unità internazionali misurate con saggio biologico dell effetto citopatico (CPE) contro uno standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale NIH (GB ). ** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti: 2,5 mg di alcool benzilico. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile in penna preriempita. Soluzione da limpida ad opalescente, con ph da 3,5 a 4,5 e osmolalità da 250 a 450 mosm/l. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Rebif è indicato nel trattamento di pazienti che hanno manifestato un singolo evento demielinizzante con processo infiammatorio attivo, se altre diagnosi sono state escluse e se sono considerati ad alto rischio per lo sviluppo di una sclerosi multipla clinicamente definita (vedere paragrafo 5.1) pazienti affetti da sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, ciò veniva caratterizzato da due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1). Non è stata dimostrata l efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia. 95

96 Posologia La confezione di inizio trattamento di Rebif corrisponde alla dose necessaria al paziente per il primo mese di trattamento. Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, per permettere lo sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse, si raccomanda di iniziare con la dose di 8,8 microgrammi per via sottocutanea e di aumentare il dosaggio nell'arco di 4 settimane fino a raggiungere la dose finale, secondo lo schema seguente: Titolazione raccomandata (% della dose finale) Dose di titolazione per Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana (tiw) Settimane % 8,8 microgrammi tiw Settimane % 22 microgrammi tiw Settimane % 44 microgrammi tiw Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sono stati raccolti, dalla documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni) e negli adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via sottocutanea tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. La sicurezza e l efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite. Rebif non deve essere usato in questa fascia di età. Modo di somministrazione RebiDose è una penna preriempita pronta per l uso, per iniezione sottocutanea. RebiDose è monouso e va usata solo dopo aver fornito un addestramento adeguato al paziente e/o a chi lo assiste. Per la somministrazione di Rebif con RebiDose si devono seguire le istruzioni fornite nel foglio illustrativo. Prima di effettuare l iniezione e 24 ore dopo ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico antipiretico per attenuare i sintomi simil-influenzali associati alla somministrazione di Rebif. Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l efficacia di Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente. 4.3 Controindicazioni Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Ipersensibilità all interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego I pazienti devono essere informati sulle più frequenti reazioni avverse associate alla somministrazione di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi sono più evidenti all inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il proseguire del trattamento. 96

97 Microangiopatia trombotica (TMA) Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse settimane a diversi anni dopo l inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche, l aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti (frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è raccomandata l interruzione immediata di Rebif. Depressione e ideazioni suicide Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di sclerosi multipla ed in associazione con l uso dell interferone. I pazienti in trattamento con Rebif devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l eventuale comparsa di sintomi depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Disturbi di tipo epilettico Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di crisi epilettiche, a quelli in trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Malattia cardiaca I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche durante l inizio della terapia con interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi cardiaci. Necrosi sul sito di iniezione Sono stati descritti casi di necrosi al sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi al sito di iniezione i pazienti devono essere informati: di usare tecniche di iniezione asettiche, di variare il sito di iniezione ad ogni dose. Le procedure per l auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si sono verificate reazioni al sito di iniezione. Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la necrosi non è troppo estesa. 97

98 Disfunzione epatica In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell inizio della terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di disfunzione epatica. Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi, tra cui l insufficienza epatica acuta (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di grave danno epatico si è manifestata nei primi sei mesi di trattamento. Non è noto il meccanismo d azione dei rari casi di disfunzione epatica sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio. Patologie renali e urinarie Sindrome nefrosica Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change disease, MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN). Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in particolare nei pazienti a maggior rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata tempestivamente e deve essere presa in considerazione l eventuale l interruzione del trattamento con Rebif. Alterazioni degli esami di laboratorio All impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. Pertanto, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con sclerosi multipla, si raccomanda di eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con formula e la conta delle piastrine, ad intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l inizio della terapia con Rebif e in seguito periodicamente anche in assenza di sintomi clinici. Disturbi della tiroide I pazienti in trattamento con Rebif possono occasionalmente sviluppare alterazioni della tiroide o peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall inizio del trattamento. Se i valori al basale sono normali, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8). Grave insufficienza renale o epatica e grave mielosoppressione Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell interferone beta-1a a pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione. 98

99 Anticorpi neutralizzanti Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L esatta incidenza di tali anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con Rebif 22 microgrammi, circa il 24% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro l interferone beta-1a. E stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta farmacodinamica all interferone beta-1a (beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l importanza clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti si associa ad una riduzione dell efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica. Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi neutralizzanti, il medico deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il trattamento con Rebif. L uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l antigenicità tra prodotti differenti. Altre forme di sclerosi multipla Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare, affetti da sclerosi multipla. Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva e non deve essere usato in questi pazienti. Alcool benzilico Questo medicinale contiene 1,0 mg di alcool benzilico per ogni dose di 0,2 ml e 2,5 mg di alcool benzilico per ogni dose di 0,5 ml. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Non sono stati effettuati studi d interazione con interferone beta-1a nell uomo. E noto che gli interferoni riducono l attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450 nell uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi. Non è stata studiata in maniera sistematica l interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Donne in età fertile Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con Rebif che iniziano una gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate sui rischi potenziali e la possibilità di interrompere il trattamento deve essere presa in considerazione (vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell inizio del trattamento, presentano un elevato tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif, aumentando il rischio di aborto spontaneo. 99

100 Gravidanza Sull uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l inizio del trattamento durante la gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se Rebif sia escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi effetti indesiderati nei lattanti, si deve decidere se interrompere l allattamento o la terapia con Rebif. Fertilità Gli effetti di Rebif sulla fertilità non sono stati studiati. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all uso dell interferone beta (per esempio capogiri), possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all inizio del trattamento e a diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale caratteristica dell interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di funzionalità epatica e riduzioni della conta leucocitaria. La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l interferone beta-1a sono lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa. Elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing (un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d ora in avanti: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1.000, <1/100), raro ( 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia Raro: microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia* Patologie endocrine Non comune: disfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo o ipertiroidismo 100

101 Disturbi del sistema immunitario Raro: reazioni anafilattiche* Patologie epatobiliari Molto comune: Comune: Non comune: Raro: Disturbi psichiatrici Comune: Raro: aumento asintomatico delle transaminasi rialzo delle transaminasi di grado severo epatite con o senza ittero* insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune* depressione, insonnia tentativo di suicidio* Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea Non comune: crisi epilettiche* Frequenza non nota: sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare, parestesia, difficoltà nel camminare, rigidità muscoloscheletrica) che possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla* Patologie dell occhio Non comune: Patologie vascolari Non comune: disordini vascolari retinici (ad esempio retinopatia, macchia a fiocco di cotone, ostruzione dell arteria o vena retinica)* eventi tromboembolici* Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea* Frequenza non nota: ipertensione arteriosa polmonare* (definizione per classe farmacologica per i medicinali contenenti interferone, vedere di seguito ipertensione arteriosa polmonare) Patologie gastrointestinali Comune: diarrea, vomito, nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, alopecia* Non comune: orticaria* Raro: edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: mialgia, artralgia Raro: lupus eritematoso iatrogeno* Patologie renali e urinarie Raro: sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (vedere paragrafo 4.4) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome simil-influenzale Comune: dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre Non comune: necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione, ascesso al sito di iniezione, infezione al sito di iniezione*, aumento della sudorazione* Raro: cellulite al sito di iniezione* 101

102 Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. Effetti correlati alla classe farmacologica La somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie, vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia. Un aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta. Ipertensione arteriosa polmonare Casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati segnalati con i medicinali contenenti interferone beta. Gli eventi sono stati segnalati in diversi punti di rilevazione temporale, anche diversi anni dopo l inizio del trattamento con interferone beta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. 4.9 Sovradosaggio In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere adottata una opportuna terapia di supporto. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07 Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie, antivirali e antiproliferative. Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell interferone beta umano endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi glicosilato come la proteina naturale. Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l attività intracellulare e sierica della 2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta 2-microglobulina e neopterina aumentano entro 24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di fenomeni di tolleranza. I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2-5 OAS, neopterina e beta 2-microglobulina) sono indotti dall interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a ore per neopterina, beta 2-microglobulina e 2-5 OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l espressione dei geni 102

103 OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori dopo la prima e la sesta somministrazione. L esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio. Singolo evento clinico suggestivo di sclerosi multipla È stato condotto uno studio clinico controllato con Rebif, della durata di 2 anni, in pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico suggestivo di demielinizzazione dovuta a sclerosi multipla. I pazienti arruolati nello studio clinico presentavano almeno due lesioni clinicamente silenti nella RMI pesata in T2, di dimensioni pari ad almeno 3 mm, almeno una delle quali ovoidale o periventricolare o infratentoriale. Altre patologie diverse dalla sclerosi multipla, che potessero spiegare meglio i segni e i sintomi del paziente, dovevano essere escluse. I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a Rebif 44 microgrammi somministrato tre volte a settimana, Rebif 44 microgrammi una volta a settimana o placebo. Nel caso di un secondo evento clinico demielinizzante a conferma di una sclerosi multipla definita, i pazienti sono passati alla posologia raccomandata di Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in aperto, mentre la randomizzazione iniziale è rimasta in cieco. I risultati di efficacia ottenuti in questo studio con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in confronto al placebo sono riportati di seguito. Parametro Statistico Placebo (n=171) Trattamento Rebif 44 µg tiw* (n=171) 103 Trattamento di confronto Rebif 44 µg tiw versus placebo Rapporto di rischio proporzionale secondo Cox (IC 95%) Riduzione del rischio Valore p log-rank Conversione secondo McDonald (2005) Numero di eventi Stima di KM 85,8% 62,5% 51% 0,49 [0,38; 0,64] <0,001 Conversione a SMCD Numero di eventi Stima di KM 37,5% 20,6% 52% 0,48 [0,31; 0,73] <0,001 Lesioni CUA medie per soggetto per scansione nel periodo in doppio cieco Media dei minimi quadrati (SE) 2,58 (0,30) 0,50 (0,06) 81% 0,19 [0,14; 0,26] <0,001 * tiw tre volte alla settimana Attualmente non vi è una definizione generalmente accettata di paziente ad alto rischio, benché un approccio più conservativo preveda di accettare almeno nove lesioni iperintense in T2 alla scansione iniziale e almeno una nuova lesione in T2 o una nuova lesione ipercaptante Gd in una scansione successiva effettuata almeno 1 mese dopo la scansione iniziale. In ogni caso, il trattamento va considerato solo per i pazienti classificati ad alto rischio. Sclerosi multipla recidivante-remittente La sicurezza e l efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivanteremittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che Rebif 22 microgrammi riduce l incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all ingresso nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 30%

104 (Rebif 22 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni. Sclerosi multipla secondariamente progressiva In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei 2 anni precedenti all arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal 70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in un sottogruppo di pazienti in un analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela. Sclerosi multipla primariamente progressiva Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi non deve essere utilizzato in questi pazienti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l interferone beta-1a presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell esposizione dell organismo all interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif sono equivalenti. Distribuzione Dopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un elevata variabilità. Eliminazione Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici (AUC tau e C max) sono aumentati proporzionalmente all aumento della dose da 22 microgrammi a 44 microgrammi. L emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l accumulo osservato dopo somministrazione multipla. Metabolismo L Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif. E stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l assenza di effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti dell interferone beta-1a sulla fertilità maschile. 104

105 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Mannitolo Polossamero 188 L-metionina Alcool benzilico Sodio acetato Acido acetico per regolazione del ph Sodio idrossido per regolazione del ph Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 18 mesi. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in frigorifero (2 C-8 C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Per i pazienti che iniziano il trattamento con Rebif, Rebif 8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi sono disponibili in una confezione di inizio trattamento. Questa confezione contiene 6 dosi individuali da 0,2 ml di Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile in una siringa da 1 ml di vetro di tipo 1, con ago in acciaio inossidabile e 6 dosi individuali da 0,5 ml di Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in una siringa da 1 ml di vetro di tipo 1, con ago in acciaio inossidabile. Le siringhe sono sigillate in iniettori a penna monouso chiamato RebiDose. Questa confezione corrisponde alla dose necessaria al paziente per il primo mese di trattamento. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione La soluzione iniettabile in penna preriempita è pronta per l uso. La confezione contiene un foglio illustrativo con le istruzioni complete per l uso e la manipolazione. Solo per monosomministrazione. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili di deterioramento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Europe B.V. 105

106 Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 04 maggio 1998 Data del rinnovo più recente: 04 maggio DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali, 106

107 ALLEGATO II A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE 107

108 A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo dei produttori del principio attivo biologico Merck Serono S.A. Corsier sur Vevey Route de Fenil Z.I.B. CH-1804 Corsier-sur-Vevey Svizzera o Merck Serono S.A. Succursale d Aubonne Zone Industrielle de l Ouriettaz CH-1170 Aubonne Svizzera Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I Modugno (Bari) Italia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell elenco delle date di riferimento per l Unione europea (elenco EURD) di cui all articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo dell autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: su richiesta dell Agenzia europea dei medicinali; 108

109 ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). 109

110 ALLEGATO III ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO 110

111 A. ETICHETTATURA 111

112 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO CONFEZIONE DA 1, 3, 12 E 36 SIRINGHE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita Interferone beta-1a 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Composizione: Ogni siringa preriempita (0,5 ml) contiene 22 microgrammi (6 MUI) di interferone beta-1a. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico e sodio idrossido per regolazione del ph ed acqua per preparazioni iniettabili. Leggere il foglio illustrativo per maggiori informazioni. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Soluzione iniettabile. 1 siringa preriempita. 3 siringhe preriempite. 12 siringhe preriempite. 36 siringhe preriempite. 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso sottocutaneo. Leggere il foglio illustrativo prima dell uso. Solo per monosomministrazione 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad.: 112

113 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare in frigorifero. Non congelare. Conservare la siringa nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il paziente può conservare la confezione di Rebif ad una temperatura pari o inferiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi 12. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/001 1 siringa preriempita EU/1/98/063/002 3 siringhe preriempite EU/1/98/063/ siringhe preriempite EU/1/98/063/ siringhe preriempite 13. NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE rebif IDENTIFICATIVO UNICO CODICE A BARRE BIDIMENSIONALE Codice a barre bidimensionale con identificativo unico incluso. 113

114 18. IDENTIFICATIVO UNICO - DATI LEGGIBILI PC: {numero} SN: {numero} NN: {numero} 114

115 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI SIRINGA PRERIEMPITA 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Rebif 22 mcg soluzione iniettabile Interferone beta-1a Uso s.c. 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA Scad.: 4. NUMERO DI LOTTO Lotto 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 22 microgrammi (6 milioni UI)/0,5 ml 6. ALTRO Merck Europe B.V. 115

116 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO CONFEZIONE DA 1, 3, 12 E 36 SIRINGHE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rebif 44 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita Interferone beta-1a 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Composizione: Ogni siringa preriempita (0,5 ml) contiene 44microgrammi (12 MUI) di interferone beta-1a. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico e sodio idrossido per regolazione del ph ed acqua per preparazioni iniettabili. Leggere il foglio illustrativo per maggiori informazioni. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Soluzione iniettabile. 1 siringa preriempita. 3 siringhe preriempite. 12 siringhe preriempite. 36 siringhe preriempite. 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso sottocutaneo. Leggere il foglio illustrativo prima dell uso. Solo per monosomministrazione 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad.: 116

117 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare in frigorifero. Non congelare. Conservare la siringa nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il paziente può conservare la confezione di Rebif ad una temperatura pari o inferiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi 12. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/004 1 siringa preriempita EU/1/98/063/005 3 siringhe preriempite EU/1/98/063/ siringhe preriempite EU/1/98/063/ siringhe preriempite 13. NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE rebif IDENTIFICATIVO UNICO CODICE A BARRE BIDIMENSIONALE Codice a barre bidimensionale con identificativo unico incluso. 117

118 18. IDENTIFICATIVO UNICO - DATI LEGGIBILI PC: {numero} SN: {numero} NN: {numero} 118

119 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI SIRINGA PRERIEMPITA 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Rebif 44 mcg soluzione iniettabile Interferone beta-1a Uso s.c. 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA Scad.: 4. NUMERO DI LOTTO Lotto 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 44 microgrammi (12 milioni UI)/0,5 ml 6. ALTRO Merck Europe B.V. 119

120 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO CONFEZIONE DA 6 SIRINGHE X 8,8 MICROGRAMMI + 6 SIRINGHE X 22 MICROGRAMMI 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita Interferone beta-1a 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Composizione: Ogni siringa preriempita di Rebif 8,8 microgrammi (0,2 ml) contiene 8,8 microgrammi (2,4 milioni UI) di interferone beta-1a. Ogni siringa preriempita di Rebif 22 microgrammi (0,5 ml) contiene 22 microgrammi (6 milioni UI) di interferone beta-1a. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico e sodio idrossido per regolazione del ph ed acqua per preparazioni iniettabili. Leggere il foglio illustrativo per maggiori informazioni. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Soluzione iniettabile. Confezione di inizio trattamento. 6 siringhe preriempite di Rebif 8,8 microgrammi e 6 siringhe preriempite di Rebif 22 microgrammi. 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso sottocutaneo. Leggere il foglio illustrativo prima dell uso. Solo per monosomministrazione 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO 120

121 8. DATA DI SCADENZA Scad.: 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare in frigorifero. Non congelare. Conservare la siringa nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il paziente può conservare la confezione di Rebif ad una temperatura pari o inferiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi 12. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/ NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE rebif 8,8 rebif

122 17. IDENTIFICATIVO UNICO CODICE A BARRE BIDIMENSIONALE Codice a barre bidimensionale con identificativo unico incluso. 18. IDENTIFICATIVO UNICO - DATI LEGGIBILI PC: {numero} SN: {numero} NN: {numero} 122

123 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI SIRINGA PRERIEMPITA 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Rebif 8,8 mcg soluzione iniettabile Interferone beta-1a Uso s.c. 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA Scad.: 4. NUMERO DI LOTTO Lotto 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 8,8 microgrammi (2,4 milioni UI)/0,2 ml 6. ALTRO Merck Europe B.V. 123

124 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI SIRINGA PRERIEMPITA 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Rebif 22 mcg soluzione iniettabile Interferone beta-1a Uso s.c. 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA Scad.: 4. NUMERO DI LOTTO Lotto 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 22 microgrammi (6 milioni UI)/0,5 ml 6. ALTRO Merck Europe B.V. 124

125 INFORMAZIONI DA APPORRE SUI SEPARATORI PER LA CONFEZIONE DI INIZIO TRATTAMENTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE (SEPARATORE SUPERIORE) Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile Interferone beta-1a Uso sottocutaneo BRAILLE: rebif 8,8 (SEPARATORE INFERIORE) Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile Interferone beta-1a Uso sottocutaneo BRAILLE: rebif MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA 4. NUMERO DI LOTTO 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 6. ALTRO (SEPARATORE SUPERIORE) 6 siringhe preriempite di Rebif 8,8 microgrammi (SEPARATORE INFERIORE) 6 siringhe preriempite di Rebif 22 microgrammi 125

126 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO SCATOLA DA 4 E 12 CARTUCCE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rebif 22 microgrammi/0,5 ml soluzione iniettabile in cartuccia Interferone beta-1a 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Composizione: Ogni cartuccia contiene 66 microgrammi (18 MUI) di interferone beta-1a in 1,5 ml di soluzione. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico e sodio idrossido per regolazione del ph ed acqua per preparazioni iniettabili. Leggere il foglio illustrativo per maggiori informazioni. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Soluzione iniettabile. 4 cartucce 12 cartucce 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso sottocutaneo. Leggere il foglio illustrativo prima dell uso. Per uso multidose. 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad.: Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione. 126

127 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare in frigorifero. Non congelare. Conservare la cartuccia nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il dispositivo contenente una cartuccia di Rebif va conservato nella propria custodia in frigorifero (2 C-8 C). Il paziente può conservare la confezione di Rebif ad una temperatura pari o inferiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi 12. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/008 4 cartucce EU/1/98/063/ cartucce 13. NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE rebif 22/0,5 17. IDENTIFICATIVO UNICO CODICE A BARRE BIDIMENSIONALE Codice a barre bidimensionale con identificativo unico incluso. 127

128 18. IDENTIFICATIVO UNICO - DATI LEGGIBILI PC: {numero} SN: {numero} NN: {numero} 128

129 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI CARTUCCIA 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Rebif 22 mcg/0,5 ml soluzione iniettabile Interferone beta-1a Uso s.c. 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA Scad.: 4. NUMERO DI LOTTO Lotto 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 66 microgrammi (18 milioni UI)/1,5 ml 6. ALTRO Merck Europe B.V. 129

130 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO SCATOLA DA 4 E 12 CARTUCCE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rebif 44 microgrammi/0,5 ml soluzione iniettabile in cartuccia Interferone beta-1a 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Composizione: Ogni cartuccia contiene 132 microgrammi (36 MUI) di interferone beta-1a in 1,5 ml di soluzione. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico e sodio idrossido per regolazione del ph ed acqua per preparazioni iniettabili. Leggere il foglio illustrativo per maggiori informazioni. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Soluzione iniettabile. 4 cartucce 12 cartucce 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso sottocutaneo. Leggere il foglio illustrativo prima dell uso. Per uso multidose. 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad.: Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione. 130

131 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare in frigorifero. Non congelare. Conservare la cartuccia nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il dispositivo contenente una cartuccia di Rebif va conservato nella propria custodia in frigorifero (2 C-8 C). Il paziente può conservare la confezione di Rebif ad una temperatura pari o inferiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi 12. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/009 4 cartucce EU/1/98/063/ cartucce 13. NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE rebif 44/0,5 17. IDENTIFICATIVO UNICO CODICE A BARRE BIDIMENSIONALE Codice a barre bidimensionale con identificativo unico incluso. 131

132 18. IDENTIFICATIVO UNICO - DATI LEGGIBILI PC: {numero} SN: {numero} NN: {numero} 132

133 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI CARTUCCIA 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Rebif 44 mcg/0,5 ml soluzione iniettabile Interferone beta-1a Uso s.c. 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA Scad.: 4. NUMERO DI LOTTO Lotto 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 132 microgrammi (36 milioni UI)/1,5 ml 6. ALTRO Merck Europe B.V. 133

134 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO SCATOLA DA 2 CARTUCCE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rebif 8,8 microgrammi/0,1 ml soluzione iniettabile in cartuccia Rebif 22 microgrammi/0,25 ml soluzione iniettabile in cartuccia Interferone beta-1a 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Composizione: Ogni cartuccia contiene 132 microgrammi (36 MUI) di interferone beta-1a in 1,5 ml di soluzione. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico e sodio idrossido per regolazione del ph ed acqua per preparazioni iniettabili. Leggere il foglio illustrativo per maggiori informazioni. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Soluzione iniettabile. Confezione di inizio trattamento. 2 cartucce. 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso sottocutaneo. Leggere il foglio illustrativo prima dell uso. Per uso multidose. 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad.: 134

135 Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione. 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare in frigorifero. Non congelare. Conservare la cartuccia nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il dispositivo contenente una cartuccia di Rebif va conservato nella propria custodia in frigorifero (2 C-8 C). Il paziente può conservare la confezione di Rebif ad una temperatura pari o inferiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi 12. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/ NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE rebif 8,8/0,1 / 22/0, IDENTIFICATIVO UNICO CODICE A BARRE BIDIMENSIONALE Codice a barre bidimensionale con identificativo unico incluso. 135

136 18. IDENTIFICATIVO UNICO - DATI LEGGIBILI PC: {numero} SN: {numero} NN: {numero} 136

137 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI CARTUCCIA 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Rebif 8,8 mcg/0,1 ml Rebif 22 mcg/0,25 ml Soluzione iniettabile Interferone beta-1a Uso s.c. 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA Scad.: 4. NUMERO DI LOTTO Lotto 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 132 microgrammi (36 milioni UI)/1,5 ml 6. ALTRO Merck Europe B.V. 137

138 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO CONFEZIONE DA 1, 3 E 12 PENNE PRERIEMPITE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita Interferone beta-1a 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Composizione: Ogni penna preriempita contiene 22 microgrammi (6 MUI) di interferone beta-1a in 0,5 ml di soluzione. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico e sodio idrossido per regolazione del ph ed acqua per preparazioni iniettabili. Leggere il foglio illustrativo per maggiori informazioni. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Soluzione iniettabile. 1 penna preriempita. RebiDose. 3 penne preriempite. RebiDose. 12 penne preriempite. RebiDose. 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso sottocutaneo. Leggere il foglio illustrativo prima dell uso. Solo per monosomministrazione 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad.: 138

139 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare in frigorifero. Non congelare. Conservare la penna preriempita nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il paziente può conservare la confezione di Rebif ad una temperatura pari o inferiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi 12. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/011 1 penna preriempita EU/1/98/063/012 3 penne preriempite EU/1/98/063/ penne preriempite 13. NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE rebif IDENTIFICATIVO UNICO CODICE A BARRE BIDIMENSIONALE Codice a barre bidimensionale con identificativo unico incluso. 139

140 18. IDENTIFICATIVO UNICO - DATI LEGGIBILI PC: {numero} SN: {numero} NN: {numero} 140

141 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI PENNA PRERIEMPITA 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile Interferone beta-1a Uso s.c. 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA Scad.: 4. NUMERO DI LOTTO Lotto 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 22 microgrammi (6 milioni UI)/0,5 ml 6. ALTRO Merck Europe B.V. 141

142 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO CONFEZIONE DA 1, 3 E 12 PENNE PRERIEMPITE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rebif 44 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita Interferone beta-1a 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Composizione: Ogni penna preriempita contiene 44microgrammi (12 MUI) di interferone beta-1a in 0,5 ml di soluzione. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico e sodio idrossido per regolazione del ph ed acqua per preparazioni iniettabili. Leggere il foglio illustrativo per maggiori informazioni. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Soluzione iniettabile. 1 penna preriempita. RebiDose. 3 penne preriempite. RebiDose. 12 penne preriempite. RebiDose. 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso sottocutaneo. Leggere il foglio illustrativo prima dell uso. Solo per monosomministrazione 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad.: 142

143 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare in frigorifero. Non congelare. Conservare la penna preriempita nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il paziente può conservare la confezione di Rebif ad una temperatura pari o inferiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi 12. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/014 1 penna preriempita EU/1/98/063/015 3 penne preriempite EU/1/98/063/ penne preriempite 13. NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE rebif IDENTIFICATIVO UNICO CODICE A BARRE BIDIMENSIONALE Codice a barre bidimensionale con identificativo unico incluso. 143

144 18. IDENTIFICATIVO UNICO - DATI LEGGIBILI PC: {numero} SN: {numero} NN: {numero} 144

145 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI PENNA PRERIEMPITA 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Rebif 44 microgrammi soluzione iniettabile Interferone beta-1a Uso s.c. 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA Scad.: 4. NUMERO DI LOTTO Lotto 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 44 microgrammi (12 milioni UI)/0,5 ml 6. ALTRO Merck Europe B.V. 145

146 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO CONFEZIONE DA 6 PENNE PRERIEMPITE x 8,8 microgrammi + 6 PENNE PRERIEMPITE x 22 microgrammi 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita Interferone beta-1a 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Composizione: Ogni penna preriempita di Rebif 8,8 microgrammi contiene 8,8 microgrammi (2,4 milioni UI) di interferone beta-1a in 0,2 ml di soluzione. Ogni penna preriempita di Rebif 22 microgrammi contiene 22 microgrammi (6 milioni UI) di interferone beta-1a in 0,5 ml di soluzione. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico e sodio idrossido per regolazione del ph ed acqua per preparazioni iniettabili. Leggere il foglio illustrativo per maggiori informazioni. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Soluzione iniettabile. Confezione di inizio trattamento. 6 penne preriempite da 8,8 microgrammi e 6 penne preriempite da 22 microgrammi. RebiDose. 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso sottocutaneo. Leggere il foglio illustrativo prima dell uso. Solo per monosomministrazione 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO 146

147 8. DATA DI SCADENZA Scad.: 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare in frigorifero. Non congelare. Conservare la penna preriempita nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il paziente può conservare la confezione di Rebif ad una temperatura pari o inferiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi 12. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/ NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE rebif 8,8 rebif

148 17. IDENTIFICATIVO UNICO CODICE A BARRE BIDIMENSIONALE Codice a barre bidimensionale con identificativo unico incluso. 18. IDENTIFICATIVO UNICO - DATI LEGGIBILI PC: {numero} SN: {numero} NN: {numero} 148

149 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI PENNA PRERIEMPITA 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile Interferone beta-1a Uso s.c. 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA Scad.: 4. NUMERO DI LOTTO Lotto 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 8,8 microgrammi (2,4 milioni UI)/0,2 ml 6. ALTRO Merck Europe B.V. 149

150 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI PENNA PRERIEMPITA 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile Interferone beta-1a Uso s.c. 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA Scad.: 4. NUMERO DI LOTTO Lotto 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 22 microgrammi (6 milioni UI)/0,5 ml 6. ALTRO Merck Europe B.V. 150

151 INFORMAZIONI DA APPORRE SUI SEPARATORI PER LA CONFEZIONE DI INIZIO TRATTAMENTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE (SEPARATORE SUPERIORE) Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita Interferone beta-1a Uso sottocutaneo BRAILLE: rebif 8,8 (SEPARATORE INFERIORE) Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita Interferone beta-1a Uso sottocutaneo BRAILLE: rebif MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA 4. NUMERO DI LOTTO 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 6. ALTRO (SEPARATORE SUPERIORE) 6 penne preriempite RebiDose (SEPARATORE INFERIORE) 6 penne preriempite RebiDose 151

152 B. FOGLIO ILLUSTRATIVO 152

153 Foglio illustrativo: informazioni per l utilizzatore Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita Interferone beta-1a Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. - Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso. - Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Vedere paragrafo 4. Contenuto di questo foglio 1. Cos è Rebif e a cosa serve 2. Cosa deve sapere prima di usare Rebif 3. Come usare Rebif 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Rebif 6. Contenuto della confezione e altre informazioni 1. Cos è Rebif e a cosa serve Rebif appartiene ad una classe di medicinali conosciuti come interferoni. Si tratta di sostanze naturali che trasmettono messaggi fra le cellule. Gli interferoni sono prodotti dall organismo e svolgono un ruolo essenziale nel sistema immunitario. Attraverso meccanismi che non sono completamente conosciuti, gli interferoni aiutano a limitare il danno del sistema nervoso centrale associato alla sclerosi multipla. Rebif è una proteina solubile altamente purificata che è simile all interferone beta naturale prodotto nel corpo umano. Rebif è indicato per il trattamento della sclerosi multipla. Il trattamento si è dimostrato efficace nel ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni, e nel rallentare la progressione della disabilità. 2. Cosa deve sapere prima di usare Rebif Non usi Rebif se è allergico all interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6), durante la gravidanza (vedere Gravidanza e allattamento ), se attualmente è gravemente depresso/a. Avvertenze e precauzioni Si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere prima di usare Rebif. Rebif deve essere utilizzato solo sotto la supervisione del medico. Prima del trattamento con Rebif, legga attentamente e segua le indicazioni descritte in Come usare Rebif per ridurre il rischio di necrosi al sito di iniezione (lesioni della cute e distruzione del tessuto) che è stato riportato in pazienti in terapia con Rebif. Se ha avuto problemi con reazioni locali, contatti il medico. Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Rebif nel caso lei sia allergico (ipersensibile) ad un qualunque altro medicinale. 153

154 Durante il trattamento possono formarsi dei trombi (coaguli di sangue) all interno dei piccoli vasi sanguigni. Questi trombi potrebbero avere un effetto sui reni. La formazione dei trombi potrebbe avvenire da diverse settimane a diversi anni dall inizio del trattamento con Rebif. Il medico potrà decidere di sottoporla a controlli della pressione sanguigna, del sangue (conta piastrinica) e della funzione dei reni. Informi il medico in caso di malattie del midollo osseo, renali, del fegato, cardiache, della tiroide, se ha avuto episodi di depressione, se ha avuto episodi di attacchi epilettici, in modo che il medico possa monitorare strettamente il suo trattamento ed eventuali peggioramenti di queste condizioni. Altri medicinali e Rebif Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro medicinale. In particolare deve informare il medico se fa uso di antiepilettici o antidepressivi. Gravidanza e allattamento Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Non deve iniziare il trattamento con Rebif durante la gravidanza. Durante l assunzione di Rebif, se lei è una donna in età fertile, deve adottare opportune misure contraccettive. Se lei, durante il trattamento con Rebif, inizia una gravidanza o ha desiderio di avere figli, consulti il medico. Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta allattando. L uso di Rebif non è indicato in fase di allattamento. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari La capacità di guidare o di utilizzare macchinari può essere alterata dalla stessa malattia di base o dalla terapia. Questo aspetto deve essere discusso con il medico nel caso la riguardi. Rebif contiene alcool benzilico Rebif contiene 2,5 mg di alcool benzilico per dose. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e allergiche nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni. 3. Come usare Rebif Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico. Dose La dose abituale è 44 microgrammi (12 milioni UI) somministrati tre volte a settimana. Il medico le ha prescritto una dose inferiore, di 22 microgrammi (6 milioni UI), sempre tre volte a settimana. Questa dose inferiore è consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato. Rebif deve essere somministrato tre volte a settimana e, se possibile: negli stessi tre giorni di ciascuna settimana (almeno a distanza di 48 ore, ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì) alla stessa ora del giorno (preferibilmente la sera). 154

155 Uso nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) Non sono stati condotti studi clinici formali nei bambini o negli adolescenti. Tuttavia, sono disponibili alcuni dati clinici che suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati con Rebif 22 microgrammi o con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. Uso nei bambini (età inferiore a 2 anni) L uso di Rebif non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni. Modo di somministrazione Rebif va somministrato per via sottocutanea (sotto la pelle). La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, il farmaco può essere somministrato a casa da lei stesso, da un parente, da un amico o da un assistente usando la siringa di Rebif. Il prodotto può anche essere somministrato con un autoiniettore compatibile. Per la somministrazione di Rebif, legga attentamente le seguenti istruzioni: Questo medicinale è per uso singolo. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili di deterioramento. Come iniettare Rebif Scelta del sito d iniezione. Il medico la informerà sulle possibili zone dove fare l iniezione (zone adatte sono la parte alta della coscia e la parte inferiore dell addome). Impugni la siringa come una matita o come una freccetta. Si raccomanda di tenere nota e di ruotare il sito di iniezione in modo tale che una stessa area non venga utilizzata per iniezioni troppo frequentemente, allo scopo di ridurre al minimo il rischio di necrosi del sito di iniezione. NOTA: non scelga un area che presenti indurimenti, nodosità o sia dolente; per qualunque chiarimento consulti il medico o un operatore sanitario qualificato. Si lavi le mani con acqua e sapone. Prenda la siringa di Rebif dalla scatola sollevando la copertura dell involucro di plastica. Prima delle iniezioni, usi un batuffolo imbevuto di alcool per pulire il sito di iniezione. Si assicuri che la pelle sia asciutta. Se un po di alcool rimane sulla pelle, può sentire una sensazione pungente. Prenda fra due dita la pelle dove verrà eseguita l iniezione e la sollevi leggermente. Appoggi il polso sulla cute vicino al punto di iniezione, infili l ago nella pelle ad angolo retto e con un movimento rapido e deciso. 155

156 Inietti il farmaco lentamente e con pressione regolare (prema lo stantuffo fino a completo svuotamento della siringa). Appoggi un tampone sul sito di iniezione. Rimuova l ago dalla cute. Massaggi delicatamente il sito di iniezione con un batuffolo di cotone asciutto o con una garza. Getti tutto il materiale utilizzato: una volta finita l iniezione gettare immediatamente la siringa in un apposito contenitore. Se usa più Rebif di quanto deve In caso di sovradosaggio, contatti immediatamente il medico. Se dimentica di usare Rebif Se non somministra una dose, continui il trattamento a partire dal giorno in cui la successiva dose è prevista. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Se interrompe il trattamento con Rebif Gli effetti di Rebif possono non manifestarsi immediatamente. Pertanto non deve interrompere il trattamento con Rebif ma proseguire con regolarità per raggiungere i risultati desiderati. In caso di dubbi circa i benefici della terapia, consulti il medico. Non interrompa il trattamento senza avere prima contattato il medico. Se ha qualsiasi dubbio sull uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. 4. Possibili effetti indesiderati Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Informi immediatamente il medico e interrompa il trattamento con Rebif se manifesta uno qualsiasi dei seguenti gravi effetti indesiderati: Gravi reazioni allergiche (ipersensibilità). Qualora, subito dopo la somministrazione di Rebif, dovesse sentire un improvvisa difficoltà nel respirare, che potrebbe comparire in associazione a edema al viso, alle labbra, alla lingua o alla gola, manifestazioni cutanee, prurito su tutto il corpo, ed un senso di debolezza o mancamento, si rivolga immediatamente al medico o ad un centro di pronto soccorso medico. Queste reazioni sono rare (possono colpire fino a 1 persona su 1.000). Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti possibili sintomi riferibili ad un problema di natura epatica: ittero (ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi), prurito diffuso, perdita dell appetito accompagnata da nausea e vomito e facilità alla formazione di lividi sulla pelle. I problemi gravi di natura epatica possono essere associati a segni aggiuntivi, come difficoltà di concentrazione, sonnolenza e confusione. La depressione è comune (può colpire fino a 1 persona su 10) nei pazienti trattati affetti da sclerosi multipla. Se si sente depresso o se sviluppa ideazioni suicidarie, contatti immediatamente il medico. 156

157 Si rivolga al medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati: Sintomi simil-influenzali, come mal di testa, febbre, brividi, dolori muscolari ed articolari, affaticamento e nausea sono molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10). Questi sintomi sono generalmente di lieve entità e sono più frequenti all inizio del trattamento e diminuiscono con il suo proseguimento. Per ridurre questi sintomi il medico può prescriverle un antipiretico prima della somministrazione di una dose di Rebif e 24 ore dopo ciascuna iniezione. Reazioni al sito di iniezione quali arrossamento, edema, depigmentazione, infiammazione, dolore e lesioni cutanee sono molto comuni. Il manifestarsi di reazioni al sito di iniezione solitamente diminuisce con il tempo. Distruzione tissutale (necrosi), ascesso e nodulo al sito di iniezione sono non comuni (possono colpire fino a 1 persona su 100). Per minimizzare il rischio di reazioni al sito di iniezione, legga le raccomandazioni in Avvertenze e precauzioni. Il sito di iniezione può infettarsi (non comune); la pelle può diventare rigonfia, sensibile e indurita e l intera area può essere molto dolorosa. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi, contatti il medico. Alcuni esami di laboratorio possono mostrare alterazioni. Questi cambiamenti generalmente non sono notati dal paziente (non ci sono sintomi), sono di solito reversibili e moderati e molto spesso non richiedono trattamenti particolari. Può diminuire il numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine, singolarmente (molto comune) o tutti i valori contemporaneamente (raro). Possibili sintomi dovuti a questi cambiamenti possono includere stanchezza, ridotta capacità di combattere infezioni, lividi o sanguinamento inspiegabile. La funzionalità epatica può essere alterata (molto comune). E stata anche riportata infiammazione del fegato (non comune). Tuttavia, se avverte sintomi che possono apparire riferibili a disturbi epatici, come perdita dell appetito associata ad altri sintomi quali nausea, vomito o ittero contatti immediatamente il medico (vedere Informi immediatamente il medico... ). La disfunzione tiroidea non è comune. La ghiandola tiroidea può funzionare in eccesso o in difetto. Queste modifiche dell attività tiroidea non vengono quasi mai avvertite dal paziente come sintomi, tuttavia il medico può raccomandare di effettuare delle analisi pertinenti. Pseudo recidive di sclerosi multipla (frequenza non nota). E possibile che all inizio del trattamento con Rebif lei possa manifestare sintomi simili a quelli di una recidiva di sclerosi multipla. Per esempio, i suoi muscoli possono essere molto tesi o molto deboli non permettendole di muoversi come desidera. Talvolta questi sintomi sono associati a febbre o sintomi simil-influenzali descritti sopra. Se nota uno qualsiasi di questi sintomi ne parli con il medico. Altri possibili effetti indesiderati: Molto comune (può colpire più di 1 persona su 10): Mal di testa Comune (può colpire fino a 1 persona su 10): Insonnia (difficoltà ad addormentarsi) Diarrea, nausea, vomito Prurito, rash (eruzione cutanea) Dolore muscolare e articolare Affaticamento, febbre, brividi Caduta dei capelli 157

158 Non comune (può colpire fino a 1 persona su 100): Orticaria Crisi epilettiche Infiammazione del fegato (epatite) Difficoltà a respirare Coaguli di sangue come trombosi venosa profonda Disturbi della retina (fondo dell occhio) come infiammazione o coaguli di sangue, con conseguenti problemi alla vista (disturbi della vista, perdita della vista) Aumento della sudorazione Raro (può colpire fino a 1 persona su 1.000): Tentativo di suicidio Gravi reazioni della pelle, alcune con lesioni della mucosa Trombi (coaguli di sangue) all interno dei piccoli vasi sanguigni che possono avere un effetto sui reni (porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico uremica). I sintomi possono comprendere aumento di lividi, sanguinamento, febbre, estrema debolezza, mal di testa, capogiri o sensazione di testa vuota. È probabile che il medico trovi delle alterazioni nel suo sangue e nella funzione dei suoi reni. Lupus eritematoso iatrogeno: un effetto indesiderato dell uso a lungo termine di Rebif. I sintomi possono comprendere dolore muscolare, dolore e gonfiore articolare, eruzione cutanea. Inoltre possono manifestarsi altri segni come febbre, calo ponderale e affaticamento. Generalmente, i sintomi scompaiono entro una o due settimane dopo l interruzione del trattamento. Problemi ai reni, tra cui cicatrizzazione che possono ridurre la funzione renale. Se si manifestano qualcuno o tutti i seguenti sintomi: - urine schiumose - affaticamento - gonfiore, in particolare alle caviglie e alle palpebre, e aumento di peso informi il medico, perché questi possono essere segni di un possibile problema ai reni. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per l interferone beta (frequenza non nota) Capogiri Nervosismo Perdita di appetito Vasodilatazione e palpitazione Irregolarità e/o alterazioni del flusso mestruale. Ipertensione arteriosa polmonare - una malattia che causa un grave restringimento dei vasi sanguigni nei polmoni, provocando un aumento della pressione nei vasi che trasportano il sangue dal cuore ai polmoni. L ipertensione arteriosa polmonare è stata osservata in vari momenti durante il trattamento, anche diversi anni dopo l inizio del trattamento con Rebif. Non si deve interrompere o modificare la prescrizione senza aver consultato il medico. Bambini e adolescenti Gli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli osservati negli adulti. Segnalazione degli effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale. 5. Come conservare Rebif Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. 158

159 Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull etichetta dopo Scad. Conservare in frigorifero (2 C 8 C). Non congelare. (Fare attenzione a non porre il prodotto vicino al comparto del freezer, per evitare il congelamento accidentale). E possibile conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non usi questo medicinale se nota qualsiasi segno visibile di deterioramento, ad esempio se la soluzione non è più limpida o se contiene particelle. Non getti alcun medicinale nell acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l ambiente. 6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Rebif Il principio attivo è l interferone beta-1a. Ogni siringa contiene 22 microgrammi, corrispondenti a 6 milioni di Unità Internazionali (UI) di interferone beta-1a. Gli altri componenti sono: mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili. Descrizione dell aspetto di Rebif e contenuto della confezione Rebif è disponibile come soluzione iniettabile in una siringa preriempita con ago fisso per l auto somministrazione. La soluzione di Rebif è da limpida ad opalescente. La siringa preriempita è pronta per l uso e contiene 0,5 ml di soluzione. Rebif è disponibile in confezione da 1, 3, 12 e 36 siringhe preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Titolare dell autorizzazione all immissione in commercio Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi Produttore Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I Modugno (Bari) Italia Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare dell autorizzazione all immissione in commercio: België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Tél/Tel: Lietuva Merck Serono UAB Tel:

160 България Мерк България ЕАД Teл.: Česká republika Merck spol.s.r.o Tel Danmark Merck A/S Tlf: Deutschland Merck Serono GmbH Tel: Eesti Merck Serono OÜ Tel: Ελλάδα Merck A.E. T: España Merck S.L. Línea de Información: Tel: France Merck Serono s.a.s. Tél.: Numéro vert : Hrvatska Merck d.o.o, Tel: Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: Ísland Icepharma hf Tel: Italia Merck Serono S.p.A. Tel: Κύπρος Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: Latvija Merck Serono SIA Tel: Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: Magyarország Merck Kft. Tel: Malta Vivian Corporation Ltd Tel: Nederland Merck BV Tel: Norge Merck Serono Norge Tlf: Österreich Merck GesmbH. Tel: Polska Merck Sp. z o.o. Tel.: Portugal Merck, s.a. Tel: România Merck România SRL Tel: Slovenija MERCK d.o.o. Tel: Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: Sverige Merck AB Tel: United Kingdom Merck Serono Ltd Tel:

161 Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il Altre fonti d informazioni Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali, 161

162 Foglio illustrativo: informazioni per l utilizzatore Rebif 44 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita Interferone beta-1a Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. - Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso. - Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Vedere paragrafo 4. Contenuto di questo foglio 1. Cos è Rebif e a cosa serve 2. Cosa deve sapere prima di usare Rebif 3. Come usare Rebif 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Rebif 6. Contenuto della confezione e altre informazioni 1. Cos è Rebif e a cosa serve Rebif appartiene ad una classe di medicinali conosciuti come interferoni. Si tratta di sostanze naturali che trasmettono messaggi fra le cellule. Gli interferoni sono prodotti dall organismo e svolgono un ruolo essenziale nel sistema immunitario. Attraverso meccanismi che non sono completamente conosciuti, gli interferoni aiutano a limitare il danno del sistema nervoso centrale associato alla sclerosi multipla. Rebif è una proteina solubile altamente purificata che è simile all interferone beta naturale prodotto nel corpo umano. Rebif è indicato per il trattamento della sclerosi multipla. Il trattamento si è dimostrato efficace nel ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni, e nel rallentare la progressione della disabilità. Il suo uso è approvato anche nei pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico considerato un probabile primo segno di sclerosi multipla. 2. Cosa deve sapere prima di usare Rebif Non usi Rebif se è allergico all interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6), durante la gravidanza (vedere Gravidanza e allattamento ), se attualmente è gravemente depresso/a. Avvertenze e precauzioni Si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere prima di usare Rebif. Rebif deve essere utilizzato solo sotto la supervisione del medico. Prima del trattamento con Rebif, legga attentamente e segua le indicazioni descritte in Come usare Rebif per ridurre il rischio di necrosi al sito di iniezione (lesioni della cute e distruzione del tessuto) che è stato riportato in pazienti in terapia con Rebif. Se ha avuto problemi con reazioni locali, contatti il medico. 162

163 Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Rebif nel caso lei sia allergico (ipersensibile) ad un qualunque altro medicinale. Durante il trattamento possono formarsi dei trombi (coaguli di sangue) all interno dei piccoli vasi sanguigni. Questi trombi potrebbero avere un effetto sui reni. La formazione dei trombi potrebbe avvenire da diverse settimane a diversi anni dall inizio del trattamento con Rebif. Il medico potrà decidere di sottoporla a controlli della pressione sanguigna, del sangue (conta piastrinica) e della funzione dei reni. Informi il medico in caso di malattie del midollo osseo, renali, del fegato, cardiache, della tiroide, se ha avuto episodi di depressione, se ha avuto episodi di attacchi epilettici, in modo che il medico possa monitorare strettamente il suo trattamento ed eventuali peggioramenti di queste condizioni. Altri medicinali e Rebif Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro medicinale. In particolare deve informare il medico se fa uso di antiepilettici o antidepressivi. Gravidanza e allattamento Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Non deve iniziare il trattamento con Rebif durante la gravidanza. Durante l assunzione di Rebif, se lei è una donna in età fertile, deve adottare opportune misure contraccettive. Se lei, durante il trattamento con Rebif, inizia una gravidanza o ha desiderio di avere figli, consulti il medico. Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta allattando. L uso di Rebif non è indicato in fase di allattamento. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari La capacità di guidare o di utilizzare macchinari può essere alterata dalla stessa malattia di base o dalla terapia. Questo aspetto deve essere discusso con il medico nel caso la riguardi. Rebif contiene alcool benzilico Rebif contiene 2,5 mg di alcool benzilico per dose. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e allergiche nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni. 3. Come usare Rebif Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico. Dose Pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico La dose abituale è 44 microgrammi (12 milioni UI) somministrati tre volte a settimana. Pazienti con sclerosi multipla La dose abituale è 44 microgrammi (12 milioni UI) somministrati tre volte a settimana. 163

164 Una dose inferiore, di 22 microgrammi (6 milioni UI), sempre tre volte a settimana, è consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato. Rebif deve essere somministrato tre volte a settimana e, se possibile: negli stessi tre giorni di ciascuna settimana (almeno a distanza di 48 ore, ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì) alla stessa ora del giorno (preferibilmente la sera). Uso nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) Non sono stati condotti studi clinici formali nei bambini o negli adolescenti. Tuttavia, sono disponibili alcuni dati clinici che suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati con Rebif 22 microgrammi o con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. Uso nei bambini (età inferiore a 2 anni) L uso di Rebif non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni. Modo di somministrazione Rebif va somministrato per via sottocutanea (sotto la pelle). La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, il farmaco può essere somministrato a casa da lei stesso, da un parente, da un amico o da un assistente usando la siringa di Rebif. Il prodotto può anche essere somministrato con un autoiniettore compatibile. Per la somministrazione di Rebif, legga attentamente le seguenti istruzioni: Questo medicinale è per uso singolo. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili di deterioramento. Come iniettare Rebif Scelta del sito d iniezione. Il medico la informerà sulle possibili zone dove fare l iniezione (zone adatte sono la parte alta della coscia e la parte inferiore dell addome). Impugni la siringa come una matita o come una freccetta. Si raccomanda di tenere nota e di ruotare il sito di iniezione in modo tale che una stessa area non venga utilizzata per iniezioni troppo frequentemente, allo scopo di ridurre al minimo il rischio di necrosi del sito di iniezione. NOTA: non scelga un area che presenti indurimenti, nodosità o sia dolente; per qualunque chiarimento consulti il medico o un operatore sanitario qualificato. Si lavi le mani con acqua e sapone. Prenda la siringa di Rebif dalla scatola sollevando la copertura dell involucro di plastica. Prima delle iniezioni, usi un batuffolo imbevuto di alcool per pulire il sito di iniezione. Si assicuri che la pelle sia asciutta. Se un po di alcool rimane sulla pelle, può sentire una sensazione pungente. 164

165 Prenda fra due dita la pelle dove verrà eseguita l iniezione e la sollevi leggermente. Appoggi il polso sulla cute vicino al punto di iniezione, infili l ago nella pelle ad angolo retto e con un movimento rapido e deciso. Inietti il farmaco lentamente e con pressione regolare (prema lo stantuffo fino a completo svuotamento della siringa). Appoggi un tampone sul sito di iniezione. Rimuova l ago dalla cute. Massaggi delicatamente il sito di iniezione con un batuffolo di cotone asciutto o con una garza. Getti tutto il materiale utilizzato: una volta finita l iniezione gettare immediatamente la siringa in un apposito contenitore. Se usa più Rebif di quanto deve In caso di sovradosaggio, contatti immediatamente il medico. Se dimentica di usare Rebif Se non somministra una dose, continui il trattamento a partire dal giorno in cui la successiva dose è prevista. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Se interrompe il trattamento con Rebif Gli effetti di Rebif possono non manifestarsi immediatamente. Pertanto non deve interrompere il trattamento con Rebif ma proseguire con regolarità per raggiungere i risultati desiderati. In caso di dubbi circa i benefici della terapia, consulti il medico. Non interrompa il trattamento senza avere prima contattato il medico. Se ha qualsiasi dubbio sull uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. 4. Possibili effetti indesiderati Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Informi immediatamente il medico e interrompa il trattamento con Rebif se manifesta uno qualsiasi dei seguenti gravi effetti indesiderati: Gravi reazioni allergiche (ipersensibilità). Qualora, subito dopo la somministrazione di Rebif, dovesse sentire un improvvisa difficoltà nel respirare, che potrebbe comparire in associazione a edema al viso, alle labbra, alla lingua o alla gola, manifestazioni cutanee, prurito su tutto il corpo, ed un senso di debolezza o mancamento, si rivolga immediatamente al medico o ad un centro di pronto soccorso medico. Queste reazioni sono rare (possono colpire fino a 1 persona su 1.000). Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti possibili sintomi riferibili ad un problema di natura epatica: ittero (ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi), 165

166 prurito diffuso, perdita dell appetito accompagnata da nausea e vomito e facilità alla formazione di lividi sulla pelle. I problemi gravi di natura epatica possono essere associati a segni aggiuntivi, come difficoltà di concentrazione, sonnolenza e confusione. La depressione è comune (può colpire fino a 1 persona su 10) nei pazienti trattati affetti da sclerosi multipla. Se si sente depresso o se sviluppa ideazioni suicidarie, contatti immediatamente il medico. Si rivolga al medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati: Sintomi simil-influenzali, come mal di testa, febbre, brividi, dolori muscolari ed articolari, affaticamento e nausea sono molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10). Questi sintomi sono generalmente di lieve entità e sono più frequenti all inizio del trattamento e diminuiscono con il suo proseguimento. Per ridurre questi sintomi il medico può prescriverle un antipiretico prima della somministrazione di una dose di Rebif e 24 ore dopo ciascuna iniezione. Reazioni al sito di iniezione quali arrossamento, edema, depigmentazione, infiammazione, dolore e lesioni cutanee sono molto comuni. Il manifestarsi di reazioni al sito di iniezione solitamente diminuisce con il tempo. Distruzione tissutale (necrosi), ascesso e nodulo al sito di iniezione sono non comuni (possono colpire fino a 1 persona su 100). Per minimizzare il rischio di reazioni al sito di iniezione, legga le raccomandazioni in Avvertenze e precauzioni. Il sito di iniezione può infettarsi (non comune); la pelle può diventare rigonfia, sensibile e indurita e l intera area può essere molto dolorosa. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi, contatti il medico. Alcuni esami di laboratorio possono mostrare alterazioni. Questi cambiamenti generalmente non sono notati dal paziente (non ci sono sintomi), sono di solito reversibili e moderati e molto spesso non richiedono trattamenti particolari. Può diminuire il numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine, singolarmente (molto comune) o tutti i valori contemporaneamente (raro). Possibili sintomi dovuti a questi cambiamenti possono includere stanchezza, ridotta capacità di combattere infezioni, lividi o sanguinamento inspiegabile. La funzionalità epatica può essere alterata (molto comune). E stata anche riportata infiammazione del fegato (non comune). Tuttavia, se avverte sintomi che possono apparire riferibili a disturbi epatici, come perdita dell appetito associata ad altri sintomi quali nausea, vomito o ittero contatti immediatamente il medico (vedere Informi immediatamente il medico... ). La disfunzione tiroidea non è comune. La ghiandola tiroidea può funzionare in eccesso o in difetto. Queste modifiche dell attività tiroidea non vengono quasi mai avvertite dal paziente come sintomi, tuttavia il medico può raccomandare di effettuare delle analisi pertinenti. Pseudo recidive di sclerosi multipla (frequenza non nota). E possibile che all inizio del trattamento con Rebif lei possa manifestare sintomi simili a quelli di una recidiva di sclerosi multipla. Per esempio, i suoi muscoli possono essere molto tesi o molto deboli non permettendole di muoversi come desidera. Talvolta questi sintomi sono associati a febbre o sintomi simil-influenzali descritti sopra. Se nota uno qualsiasi di questi sintomi ne parli con il medico. Altri possibili effetti indesiderati: Molto comune (può colpire più di 1 persona su 10): Mal di testa 166

167 Comune (può colpire fino a 1 persona su 10): Insonnia (difficoltà ad addormentarsi) Diarrea, nausea, vomito Prurito, rash (eruzione cutanea) Dolore muscolare e articolare Affaticamento, febbre, brividi Caduta dei capelli Non comune (può colpire fino a 1 persona su 100): Orticaria Crisi epilettiche Infiammazione del fegato (epatite) Difficoltà a respirare Coaguli di sangue come trombosi venosa profonda Disturbi della retina (fondo dell occhio) come infiammazione o coaguli di sangue, con conseguenti problemi alla vista (disturbi della vista, perdita della vista) Aumento della sudorazione Raro (può colpire fino a 1 persona su 1.000): Tentativo di suicidio Gravi reazioni della pelle, alcune con lesioni della mucosa Trombi (coaguli di sangue) all interno dei piccoli vasi sanguigni che possono avere un effetto sui reni (porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico uremica). I sintomi possono comprendere aumento di lividi, sanguinamento, febbre, estrema debolezza, mal di testa, capogiri o sensazione di testa vuota. È probabile che il medico trovi delle alterazioni nel suo sangue e nella funzione dei suoi reni. Lupus eritematoso iatrogeno: un effetto indesiderato dell uso a lungo termine di Rebif. I sintomi possono comprendere dolore muscolare, dolore e gonfiore articolare, eruzione cutanea. Inoltre possono manifestarsi altri segni come febbre, calo ponderale e affaticamento. Generalmente, i sintomi scompaiono entro una o due settimane dopo l interruzione del trattamento. Problemi ai reni, tra cui cicatrizzazione che possono ridurre la funzione renale. Se si manifestano qualcuno o tutti i seguenti sintomi: - urine schiumose - affaticamento - gonfiore, in particolare alle caviglie e alle palpebre, e aumento di peso informi il medico, perché questi possono essere segni di un possibile problema ai reni. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per l interferone beta (frequenza non nota) Capogiri Nervosismo Perdita di appetito Vasodilatazione e palpitazione Irregolarità e/o alterazioni del flusso mestruale. Ipertensione arteriosa polmonare - una malattia che causa un grave restringimento dei vasi sanguigni nei polmoni, provocando un aumento della pressione nei vasi che trasportano il sangue dal cuore ai polmoni. L ipertensione arteriosa polmonare è stata osservata in vari momenti durante il trattamento, anche diversi anni dopo l inizio del trattamento con Rebif. Non si deve interrompere o modificare la prescrizione senza aver consultato il medico. Bambini e adolescenti Gli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli osservati negli adulti. Segnalazione degli effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente 167

168 tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale. 5. Come conservare Rebif Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull etichetta dopo Scad. Conservare in frigorifero (2 C 8 C). Non congelare. (Fare attenzione a non porre il prodotto vicino al comparto del freezer, per evitare il congelamento accidentale). E possibile conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non usi questo medicinale se nota qualsiasi segno visibile di deterioramento, ad esempio se la soluzione non è più limpida o se contiene particelle. Non getti alcun medicinale nell acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l ambiente. 6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Rebif Il principio attivo è l interferone beta-1a. Ogni siringa contiene 44 microgrammi, corrispondenti a 12 milioni di Unità Internazionali (UI) di interferone beta-1a. Gli altri componenti sono: mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili. Descrizione dell aspetto di Rebif e contenuto della confezione Rebif è disponibile come soluzione iniettabile in una siringa preriempita con ago fisso per l auto somministrazione. La soluzione di Rebif è da limpida ad opalescente. La siringa preriempita è pronta per l uso e contiene 0,5 ml di soluzione. Rebif è disponibile in confezione da 1, 3, 12 e 36 siringhe preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Titolare dell autorizzazione all immissione in commercio Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi Produttore Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I Modugno (Bari) Italia 168

169 Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare dell autorizzazione all immissione in commercio: België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Tél/Tel: България Мерк България ЕАД Teл.: Česká republika Merck spol.s.r.o Tel Danmark Merck A/S Tlf: Deutschland Merck Serono GmbH Tel: Eesti Merck Serono OÜ Tel: Ελλάδα Merck A.E. T: España Merck S.L. Línea de Información: Tel: France Merck Serono s.a.s. Tél.: Numéro vert : Hrvatska Merck d.o.o, Tel: Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: Ísland Icepharma hf Tel: Italia Merck Serono S.p.A. Tel: Lietuva Merck Serono UAB Tel: Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: Magyarország Merck Kft. Tel: Malta Vivian Corporation Ltd Tel: Nederland Merck BV Tel: Norge Merck Serono Norge Tlf: Österreich Merck GesmbH. Tel: Polska Merck Sp. z o.o. Tel.: Portugal Merck, s.a. Tel: România Merck România SRL Tel: Slovenija MERCK d.o.o. Tel: Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel:

170 Κύπρος Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: Latvija Merck Serono SIA Tel: Sverige Merck AB Tel: United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il Altre fonti d informazioni Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali, 170

171 Foglio illustrativo: informazioni per l utilizzatore Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita Interferone beta-1a Confezione di inizio trattamento Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. - Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso. - Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Vedere paragrafo 4. Contenuto di questo foglio 1. Cos è Rebif e a cosa serve 2. Cosa deve sapere prima di usare Rebif 3. Come usare Rebif 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Rebif 6. Contenuto della confezione e altre informazioni 1. Cos è Rebif e a cosa serve Rebif appartiene ad una classe di medicinali conosciuti come interferoni. Si tratta di sostanze naturali che trasmettono messaggi fra le cellule. Gli interferoni sono prodotti dall organismo e svolgono un ruolo essenziale nel sistema immunitario. Attraverso meccanismi che non sono completamente conosciuti, gli interferoni aiutano a limitare il danno del sistema nervoso centrale associato alla sclerosi multipla. Rebif è una proteina solubile altamente purificata che è simile all interferone beta naturale prodotto nel corpo umano. Rebif è indicato per il trattamento della sclerosi multipla. Il trattamento si è dimostrato efficace nel ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni, e nel rallentare la progressione della disabilità. Il suo uso è approvato anche nei pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico considerato un probabile primo segno di sclerosi multipla. 2. Cosa deve sapere prima di usare Rebif Non usi Rebif se è allergico all interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6), durante la gravidanza (vedere Gravidanza e allattamento ), se attualmente è gravemente depresso/a. Avvertenze e precauzioni Si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere prima di usare Rebif. Rebif deve essere utilizzato solo sotto la supervisione del medico. Prima del trattamento con Rebif, legga attentamente e segua le indicazioni descritte in Come usare Rebif per ridurre il rischio di necrosi al sito di iniezione (lesioni della cute e distruzione 171

172 del tessuto) che è stato riportato in pazienti in terapia con Rebif. Se ha avuto problemi con reazioni locali, contatti il medico. Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Rebif nel caso lei sia allergico (ipersensibile) ad un qualunque altro medicinale. Durante il trattamento possono formarsi dei trombi (coaguli di sangue) all interno dei piccoli vasi sanguigni. Questi trombi potrebbero avere un effetto sui reni. La formazione dei trombi potrebbe avvenire da diverse settimane a diversi anni dall inizio del trattamento con Rebif. Il medico potrà decidere di sottoporla a controlli della pressione sanguigna, del sangue (conta piastrinica) e della funzione dei reni. Informi il medico in caso di malattie del midollo osseo, renali, del fegato, cardiache, della tiroide, se ha avuto episodi di depressione, se ha avuto episodi di attacchi epilettici, in modo che il medico possa monitorare strettamente il suo trattamento ed eventuali peggioramenti di queste condizioni. Altri medicinali e Rebif Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro medicinale. In particolare deve informare il medico se fa uso di antiepilettici o antidepressivi. Gravidanza e allattamento Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Non deve iniziare il trattamento con Rebif durante la gravidanza. Durante l assunzione di Rebif, se lei è una donna in età fertile, deve adottare opportune misure contraccettive. Se lei, durante il trattamento con Rebif, inizia una gravidanza o ha desiderio di avere figli, consulti il medico. Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta allattando. L uso di Rebif non è indicato in fase di allattamento. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari La capacità di guidare o di utilizzare macchinari può essere alterata dalla stessa malattia di base o dalla terapia. Questo aspetto deve essere discusso con il medico nel caso la riguardi. Rebif contiene alcool benzilico Rebif contiene 1,0 mg di alcool benzilico per la dose da 0,2 ml e 2,5 mg di alcool benzilico per la dose da 0,5 ml. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e allergiche nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni. 3. Come usare Rebif Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico. 172

173 Inizio del trattamento Il trattamento inizia con un aumento graduale della dose (la cosiddetta titolazione della dose ) nell arco di 4 settimane, al fine di ridurre alcuni effetti indesiderati, si raccomanda: Durante le settimane uno e due, Rebif 8,8 microgrammi deve essere iniettato tre volte a settimana. Durante le settimane tre e quattro, Rebif 22 microgrammi deve essere iniettato tre volte a settimana. Dalla quinta settimana in poi, dopo aver completato la fase iniziale, dovrà seguire il regime posologico abituale prescritto dal medico. Dose La dose abituale è di 44 microgrammi (12 milioni UI) tre volte a settimana. Una dose inferiore, di 22 microgrammi (6 milioni UI), tre volte a settimana è consigliabile per i pazienti affetti da sclerosi multipla che non tollerano il dosaggio più elevato. Rebif deve essere somministrato tre volte a settimana e, se possibile: negli stessi tre giorni di ciascuna settimana (almeno a distanza di 48 ore, ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì) alla stessa ora del giorno (preferibilmente la sera). Uso nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) Non sono stati condotti studi clinici formali nei bambini o negli adolescenti. Tuttavia, sono disponibili alcuni dati clinici che suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati con Rebif 22 microgrammi o con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. Uso nei bambini (età inferiore a 2 anni) L uso di Rebif non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni. Modo di somministrazione Rebif va somministrato per via sottocutanea (sotto la pelle). La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, il farmaco può essere somministrato a casa da lei stesso, da un parente, da un amico o da un assistente usando la siringa di Rebif. Il prodotto può anche essere somministrato con un autoiniettore compatibile. Per la somministrazione di Rebif, legga attentamente le seguenti istruzioni: Questo medicinale è per uso singolo. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili di deterioramento. Come iniettare Rebif Scelta del sito d iniezione. Il medico la informerà sulle possibili zone dove fare l iniezione (zone adatte sono la parte alta della coscia e la parte inferiore dell addome). Impugni la siringa come una matita o come una freccetta. Si raccomanda di tenere nota e di ruotare il sito di iniezione in modo tale che una stessa area non venga utilizzata per iniezioni troppo frequentemente, allo scopo di ridurre al minimo il rischio di necrosi del sito di iniezione. NOTA: non scelga un area che presenti indurimenti, nodosità o sia dolente; per qualunque chiarimento consulti il medico o un operatore sanitario qualificato. 173

174 Si lavi le mani con acqua e sapone. Prenda la siringa di Rebif dalla scatola sollevando la copertura dell involucro di plastica. Prima delle iniezioni, usi un batuffolo imbevuto di alcool per pulire il sito di iniezione. Si assicuri che la pelle sia asciutta. Se un po di alcool rimane sulla pelle, può sentire una sensazione pungente. Prenda fra due dita la pelle dove verrà eseguita l iniezione e la sollevi leggermente. Appoggi il polso sulla cute vicino al punto di iniezione, infili l ago nella pelle ad angolo retto e con un movimento rapido e deciso. Inietti il farmaco lentamente e con pressione regolare (prema lo stantuffo fino a completo svuotamento della siringa). Appoggi un tampone sul sito di iniezione. Rimuova l ago dalla cute. Massaggi delicatamente il sito di iniezione con un batuffolo di cotone asciutto o con una garza. Getti tutto il materiale utilizzato: una volta finita l iniezione gettare immediatamente la siringa in un apposito contenitore. Se usa più Rebif di quanto deve In caso di sovradosaggio, contatti immediatamente il medico. Se dimentica di usare Rebif Se non somministra una dose, continui il trattamento a partire dal giorno in cui la successiva dose è prevista. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Se interrompe il trattamento con Rebif Gli effetti di Rebif possono non manifestarsi immediatamente. Pertanto non deve interrompere il trattamento con Rebif ma proseguire con regolarità per raggiungere i risultati desiderati. In caso di dubbi circa i benefici della terapia, consulti il medico. Non interrompa il trattamento senza avere prima contattato il medico. Se ha qualsiasi dubbio sull uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. 4. Possibili effetti indesiderati Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Informi immediatamente il medico e interrompa il trattamento con Rebif se manifesta uno qualsiasi dei seguenti gravi effetti indesiderati: Gravi reazioni allergiche (ipersensibilità). Qualora, subito dopo la somministrazione di Rebif, dovesse sentire un improvvisa difficoltà nel respirare, che potrebbe comparire in associazione a edema al viso, alle labbra, alla lingua o alla gola, manifestazioni cutanee, prurito su tutto il 174

175 corpo, ed un senso di debolezza o mancamento, si rivolga immediatamente al medico o ad un centro di pronto soccorso medico. Queste reazioni sono rare (possono colpire fino a 1 persona su 1.000). Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti possibili sintomi riferibili ad un problema di natura epatica: ittero (ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi), prurito diffuso, perdita dell appetito accompagnata da nausea e vomito e facilità alla formazione di lividi sulla pelle. I problemi gravi di natura epatica possono essere associati a segni aggiuntivi, come difficoltà di concentrazione, sonnolenza e confusione. La depressione è comune (può colpire fino a 1 persona su 10) nei pazienti trattati affetti da sclerosi multipla. Se si sente depresso o se sviluppa ideazioni suicidarie, contatti immediatamente il medico. Si rivolga al medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati: Sintomi simil-influenzali, come mal di testa, febbre, brividi, dolori muscolari ed articolari, affaticamento e nausea sono molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10). Questi sintomi sono generalmente di lieve entità e sono più frequenti all inizio del trattamento e diminuiscono con il suo proseguimento. Per ridurre questi sintomi il medico può prescriverle un antipiretico prima della somministrazione di una dose di Rebif e 24 ore dopo ciascuna iniezione. Reazioni al sito di iniezione quali arrossamento, edema, depigmentazione, infiammazione, dolore e lesioni cutanee sono molto comuni. Il manifestarsi di reazioni al sito di iniezione solitamente diminuisce con il tempo. Distruzione tissutale (necrosi), ascesso e nodulo al sito di iniezione sono non comuni (possono colpire fino a 1 persona su 100). Per minimizzare il rischio di reazioni al sito di iniezione, legga le raccomandazioni in Avvertenze e precauzioni. Il sito di iniezione può infettarsi (non comune); la pelle può diventare rigonfia, sensibile e indurita e l intera area può essere molto dolorosa. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi, contatti il medico. Alcuni esami di laboratorio possono mostrare alterazioni. Questi cambiamenti generalmente non sono notati dal paziente (non ci sono sintomi), sono di solito reversibili e moderati e molto spesso non richiedono trattamenti particolari. Può diminuire il numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine, singolarmente (molto comune) o tutti i valori contemporaneamente (raro). Possibili sintomi dovuti a questi cambiamenti possono includere stanchezza, ridotta capacità di combattere infezioni, lividi o sanguinamento inspiegabile. La funzionalità epatica può essere alterata (molto comune). E stata anche riportata infiammazione del fegato (non comune). Tuttavia, se avverte sintomi che possono apparire riferibili a disturbi epatici, come perdita dell appetito associata ad altri sintomi quali nausea, vomito o ittero contatti immediatamente il medico (vedere Informi immediatamente il medico... ). La disfunzione tiroidea non è comune. La ghiandola tiroidea può funzionare in eccesso o in difetto. Queste modifiche dell attività tiroidea non vengono quasi mai avvertite dal paziente come sintomi, tuttavia il medico può raccomandare di effettuare delle analisi pertinenti. Pseudo recidive di sclerosi multipla (frequenza non nota). E possibile che all inizio del trattamento con Rebif lei possa manifestare sintomi simili a quelli di una recidiva di sclerosi multipla. Per esempio, i suoi muscoli possono essere molto tesi o molto deboli non permettendole di muoversi come desidera. Talvolta questi sintomi sono associati a febbre o sintomi simil-influenzali descritti sopra. Se nota uno qualsiasi di questi sintomi ne parli con il medico. 175

176 Altri possibili effetti indesiderati: Molto comune (può colpire più di 1 persona su 10): Mal di testa Comune (può colpire fino a 1 persona su 10): Insonnia (difficoltà ad addormentarsi) Diarrea, nausea, vomito Prurito, rash (eruzione cutanea) Dolore muscolare e articolare Affaticamento, febbre, brividi Caduta dei capelli Non comune (può colpire fino a 1 persona su 100): Orticaria Crisi epilettiche Infiammazione del fegato (epatite) Difficoltà a respirare Coaguli di sangue come trombosi venosa profonda Disturbi della retina (fondo dell occhio) come infiammazione o coaguli di sangue, con conseguenti problemi alla vista (disturbi della vista, perdita della vista) Aumento della sudorazione Raro (può colpire fino a 1 persona su 1.000): Tentativo di suicidio Gravi reazioni della pelle, alcune con lesioni della mucosa Trombi (coaguli di sangue) all interno dei piccoli vasi sanguigni che possono avere un effetto sui reni (porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico uremica). I sintomi possono comprendere aumento di lividi, sanguinamento, febbre, estrema debolezza, mal di testa, capogiri o sensazione di testa vuota. È probabile che il medico trovi delle alterazioni nel suo sangue e nella funzione dei suoi reni. Lupus eritematoso iatrogeno: un effetto indesiderato dell uso a lungo termine di Rebif. I sintomi possono comprendere dolore muscolare, dolore e gonfiore articolare, eruzione cutanea. Inoltre possono manifestarsi altri segni come febbre, calo ponderale e affaticamento. Generalmente, i sintomi scompaiono entro una o due settimane dopo l interruzione del trattamento. Problemi ai reni, tra cui cicatrizzazione che possono ridurre la funzione renale. Se si manifestano qualcuno o tutti i seguenti sintomi: - urine schiumose - affaticamento - gonfiore, in particolare alle caviglie e alle palpebre, e aumento di peso informi il medico, perché questi possono essere segni di un possibile problema ai reni. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per l interferone beta (frequenza non nota) Capogiri Nervosismo Perdita di appetito Vasodilatazione e palpitazione Irregolarità e/o alterazioni del flusso mestruale. Ipertensione arteriosa polmonare - una malattia che causa un grave restringimento dei vasi sanguigni nei polmoni, provocando un aumento della pressione nei vasi che trasportano il sangue dal cuore ai polmoni. L ipertensione arteriosa polmonare è stata osservata in vari momenti durante il trattamento, anche diversi anni dopo l inizio del trattamento con Rebif. Non si deve interrompere o modificare la prescrizione senza aver consultato il medico. 176

177 Bambini e adolescenti Gli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli osservati negli adulti. Segnalazione degli effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale. 5. Come conservare Rebif Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull etichetta dopo Scad. Conservare in frigorifero (2 C 8 C). Non congelare. (Fare attenzione a non porre il prodotto vicino al comparto del freezer, per evitare il congelamento accidentale). E possibile conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non usi questo medicinale se nota qualsiasi segno visibile di deterioramento, ad esempio se la soluzione non è più limpida o se contiene particelle. Non getti alcun medicinale nell acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l ambiente. 6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Rebif Il principio attivo è l interferone beta-1a. - Ogni siringa da 8,8 microgrammi contiene 8,8 microgrammi di Interferone beta-1a (2,4 milioni UI). - Ogni siringa da 22 microgrammi contiene 22 microgrammi di Interferone beta-1a (6 milioni UI). Gli altri componenti sono: mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili. Descrizione dell aspetto di Rebif e contenuto della confezione Rebif 8,8 microgrammi è disponibile come soluzione iniettabile in una siringa preriempita con ago fisso per l auto somministrazione. La siringa preriempita è pronta per l uso e contiene 0,2 ml di soluzione. Rebif 22 microgrammi è disponibile come soluzione iniettabile in una siringa preriempita con ago fisso per l auto somministrazione. La siringa preriempita è pronta per l uso e contiene 0,5 ml di soluzione. La soluzione di Rebif è da limpida ad opalescente. 177

178 Rebif 8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi sono forniti in una confezione di inizio trattamento, che è concepita per l uso durante le 4 settimane iniziali del trattamento, durante le quali è raccomandato un incremento graduale della dose di Rebif. La confezione mensile di inizio trattamento contiene sei siringhe preriempite di Rebif 8,8 microgrammi e sei siringhe preriempite di Rebif 22 microgrammi. Titolare dell autorizzazione all immissione in commercio Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi Produttore Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I Modugno (Bari) Italia Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare dell autorizzazione all immissione in commercio: België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Tél/Tel: България Мерк България ЕАД Teл.: Česká republika Merck spol.s.r.o Tel Danmark Merck A/S Tlf: Deutschland Merck Serono GmbH Tel: Eesti Merck Serono OÜ Tel: Ελλάδα Merck A.E. T: España Merck S.L. Línea de Información: Tel: Lietuva Merck Serono UAB Tel: Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: Magyarország Merck Kft. Tel: Malta Vivian Corporation Ltd Tel: Nederland Merck BV Tel: Norge Merck Serono Norge Tlf: Österreich Merck GesmbH. Tel: Polska Merck Sp. z o.o. Tel.:

179 France Merck Serono s.a.s. Tél.: Numéro vert : Hrvatska Merck d.o.o, Tel: Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: Ísland Icepharma hf Tel: Italia Merck Serono S.p.A. Tel: Κύπρος Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: Latvija Merck Serono SIA Tel: Portugal Merck, s.a. Tel: România Merck România SRL Tel: Slovenija MERCK d.o.o. Tel: Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: Sverige Merck AB Tel: United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il Altre fonti d informazioni Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali, 179

180 Foglio illustrativo: informazioni per l utilizzatore Rebif 22 microgrammi/0,5 ml soluzione iniettabile in cartuccia Interferone beta-1a Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. - Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.. - Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Vedere paragrafo 4. Contenuto di questo foglio 1. Cos è Rebif e a cosa serve 2. Cosa deve sapere prima di usare Rebif 3. Come usare Rebif 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Rebif 6. Contenuto della confezione e altre informazioni 1. Cos è Rebif e a cosa serve Rebif appartiene ad una classe di medicinali conosciuti come interferoni. Si tratta di sostanze naturali che trasmettono messaggi fra le cellule. Gli interferoni sono prodotti dall organismo e svolgono un ruolo essenziale nel sistema immunitario. Attraverso meccanismi che non sono completamente conosciuti, gli interferoni aiutano a limitare il danno del sistema nervoso centrale associato alla sclerosi multipla. Rebif è una proteina solubile altamente purificata che è simile all interferone beta naturale prodotto nel corpo umano. Rebif è indicato per il trattamento della sclerosi multipla. Il trattamento si è dimostrato efficace nel ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni, e nel rallentare la progressione della disabilità. 2. Cosa deve sapere prima di usare Rebif Non usi Rebif se è allergico all interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6), durante la gravidanza (vedere Gravidanza e allattamento ), se attualmente è gravemente depresso/a. Avvertenze e precauzioni Si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere prima di usare Rebif. Rebif deve essere utilizzato solo sotto la supervisione del medico. Prima del trattamento con Rebif, legga attentamente e segua le indicazioni descritte in Come usare Rebif per ridurre il rischio di necrosi al sito di iniezione (lesioni della cute e distruzione del tessuto) che è stato riportato in pazienti in terapia con Rebif. Se ha avuto problemi con reazioni locali, contatti il medico. Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Rebif nel caso lei sia allergico (ipersensibile) ad un qualunque altro medicinale. 180

181 Durante il trattamento possono formarsi dei trombi (coaguli di sangue) all interno dei piccoli vasi sanguigni. Questi trombi potrebbero avere un effetto sui reni. La formazione dei trombi potrebbe avvenire da diverse settimane a diversi anni dall inizio del trattamento con Rebif. Il medico potrà decidere di sottoporla a controlli della pressione sanguigna, del sangue (conta piastrinica) e della funzione dei reni. Informi il medico in caso di malattie del midollo osseo, renali, del fegato, cardiache, della tiroide, se ha avuto episodi di depressione, se ha avuto episodi di attacchi epilettici, in modo che il medico possa monitorare strettamente il suo trattamento ed eventuali peggioramenti di queste condizioni. Altri medicinali e Rebif Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro medicinale. In particolare deve informare il medico se fa uso di antiepilettici o antidepressivi. Gravidanza e allattamento Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Non deve iniziare il trattamento con Rebif durante la gravidanza. Durante l assunzione di Rebif, se lei è una donna in età fertile, deve adottare opportune misure contraccettive. Se lei, durante il trattamento con Rebif, inizia una gravidanza o ha desiderio di avere figli, consulti il medico. Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta allattando. L uso di Rebif non è indicato in fase di allattamento. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari La capacità di guidare o di utilizzare macchinari può essere alterata dalla stessa malattia di base o dalla terapia. Questo aspetto deve essere discusso con il medico nel caso la riguardi. Rebif contiene alcool benzilico Rebif contiene 2,5 mg di alcool benzilico per dose. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e allergiche nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni. 3. Come usare Rebif Questo medicinale è per uso multidose. Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico. Dose La dose abituale è 44 microgrammi (12 milioni UI) somministrati tre volte a settimana. Il medico le ha prescritto una dose inferiore, di 22 microgrammi (6 milioni UI), sempre tre volte a settimana. Questa dose inferiore è consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato. Rebif deve essere somministrato tre volte a settimana e, se possibile: negli stessi tre giorni di ciascuna settimana (almeno a distanza di 48 ore, ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì) 181

182 alla stessa ora del giorno (preferibilmente la sera). Uso nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) Non sono stati condotti studi clinici formali nei bambini o negli adolescenti. Tuttavia, sono disponibili alcuni dati clinici che suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati con Rebif 22 microgrammi o con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. Uso nei bambini (età inferiore a 2 anni) L uso di Rebif non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni. Modo di somministrazione Rebif va somministrato per via sottocutanea (sotto la pelle). La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, il farmaco può essere somministrato a casa da lei stesso, da un parente, da un amico o da un assistente usando le cartucce di Rebif con il dispositivo in dotazione. La cartuccia deve essere utilizzata con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart oppure con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Chiarisca con il medico quale dispositivo è più adatto a lei. Se ha disturbi della vista non deve usare RebiSlide, a meno che non venga assistito da una persona con buona capacità visiva. Le istruzioni per l uso dettagliate sono fornite insieme al dispositivo. Si attenga scrupolosamente a queste istruzioni. Di seguito sono riportate brevi istruzioni sull uso della cartuccia di Rebif con ciascun dispositivo. Prima di iniziare Si lavi accuratamente le mani con acqua e sapone. Prenda la cartuccia di Rebif dalla confezione in blister rimuovendo la copertura in plastica. Controlli (subito dopo aver tolto la cartuccia dal frigorifero) che la cartuccia non si sia accidentalmente congelata nella confezione o all interno del dispositivo. Devono essere utilizzate solo le soluzioni limpide o opalescenti, non contenenti particelle e senza segni visibili di deterioramento. Per inserire la cartuccia nel dispositivo ed eseguire l iniezione, segua il manuale di istruzioni (Istruzioni per l uso) fornito con il dispositivo. Dove iniettare Rebif Scelta del sito d iniezione. Il medico la informerà sulle possibili zone dove fare l iniezione (zone adatte sono la parte alta della coscia e la parte inferiore dell addome). Si raccomanda di tenere nota e di ruotare il sito di iniezione in modo tale che una stessa area non venga utilizzata per iniezioni troppo frequentemente, allo scopo di ridurre al minimo il rischio di necrosi del sito di iniezione. NOTA: non scelga un area che presenti indurimenti, nodosità o sia dolente; per qualunque chiarimento consulti il medico o un operatore sanitario qualificato. Prima dell iniezione, usi un batuffolo imbevuto di alcool per pulire la pelle in corrispondenza del sito di iniezione. Attenda che la pelle sia asciutta. Se un po di alcool rimane sulla pelle, può avvertire una sensazione pungente. 182

183 Come iniettare Rebif Il suo medico le dirà come scegliere la dose corretta di 22 microgrammi. Legga anche le istruzioni riportate nel manuale fornito con il dispositivo. Il medico può averle prescritto il dispositivo RebiSmart o RebiSlide. Se le è stato prescritto RebiSmart, legga il paragrafo Se usa RebiSmart. Altrimenti legga il paragrafo Se usa RebiSlide. Se usa RebiSmart Prima dell iniezione, controlli che la dose indicata sullo schermo del dispositivo corrisponda alla dose prescritta di 22 microgrammi. Posizioni RebiSmart ad angolo retto (90 ) sulla pelle. Prema il pulsante di iniezione. Durante l iniezione, sul pulsante lampeggia una luce verde. Attenda che la luce verde si spenga. Ciò significa che l iniezione è stata completata. Rimuova RebiSmart dal sito di iniezione. Se usa RebiSlide Prima dell iniezione, controlli che la dose impostata nell apposita finestra del dosaggio del dispositivo sia 0,5 ml (che corrisponde alla dose prescritta di 22 microgrammi). Inserisca l ago nella pelle come le è stato spiegato dal medico. Tenga RebiSlide con fermezza e faccia scorrere il pulsante di rilascio situato sul lato del dispositivo. Mantenga RebiSlide fermo finché non appare 0 nella finestra di dosaggio, quindi attenda 10 secondi prima di estrarre l'ago dalla pelle. Rimuova RebiSlide dal sito di iniezione. Dopo l iniezione di Rebif con RebiSmart o RebiSlide Rimuova e smaltisca l ago in conformità al manuale di istruzioni fornito con il dispositivo. Massaggi delicatamente il sito di iniezione con un batuffolo di cotone asciutto o con una garza. Conservi il dispositivo contenente una cartuccia di Rebif come indicato nel paragrafo 5 Come conservare Rebif. Se ha qualsiasi dubbio si rivolga al medico, all infermiere/a o al farmacista. Se usa più Rebif di quanto deve In caso di sovradosaggio, contatti immediatamente il medico. Se dimentica di usare Rebif Se non somministra una dose, continui il trattamento a partire dal giorno in cui la successiva dose è prevista. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Se interrompe il trattamento con Rebif Gli effetti di Rebif possono non manifestarsi immediatamente. Pertanto non deve interrompere il trattamento con Rebif ma proseguire con regolarità per raggiungere i risultati desiderati. In caso di dubbi circa i benefici della terapia, consulti il medico. Non interrompa il trattamento senza avere prima contattato il medico. Se ha qualsiasi dubbio sull uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. 183

184 4. Possibili effetti indesiderati Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Informi immediatamente il medico e interrompa il trattamento con Rebif se manifesta uno qualsiasi dei seguenti gravi effetti indesiderati: Gravi reazioni allergiche (ipersensibilità). Qualora, subito dopo la somministrazione di Rebif, dovesse sentire un improvvisa difficoltà nel respirare, che potrebbe comparire in associazione a edema al viso, alle labbra, alla lingua o alla gola, manifestazioni cutanee, prurito su tutto il corpo, ed un senso di debolezza o mancamento, si rivolga immediatamente al medico o ad un centro di pronto soccorso medico. Queste reazioni sono rare (possono colpire fino a 1 persona su 1.000). Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti possibili sintomi riferibili ad un problema di natura epatica: ittero (ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi), prurito diffuso, perdita dell appetito accompagnata da nausea e vomito facilità alla formazione di lividi sulla pelle. I problemi gravi di natura epatica possono essere associati a segni aggiuntivi, come difficoltà di concentrazione, sonnolenza e confusione. La depressione è comune (può colpire fino a 1 persona su 10) nei pazienti trattati affetti da sclerosi multipla. Se si sente depresso o se sviluppa ideazioni suicidarie, contatti immediatamente il medico. Si rivolga al medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati: Sintomi simil-influenzali, come mal di testa, febbre, brividi, dolori muscolari ed articolari, affaticamento e nausea sono molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10). Questi sintomi sono generalmente di lieve entità e sono più frequenti all inizio del trattamento e diminuiscono con il suo proseguimento. Per ridurre questi sintomi il medico può prescriverle un antipiretico prima della somministrazione di una dose di Rebif e 24 ore dopo ciascuna iniezione. Reazioni al sito di iniezione quali arrossamento, edema, depigmentazione, infiammazione, dolore e lesioni cutanee sono molto comuni. Il manifestarsi di reazioni al sito di iniezione solitamente diminuisce con il tempo. Distruzione tissutale (necrosi), ascesso e nodulo al sito di iniezione sono non comuni (possono colpire fino a 1 persona su 100). Per minimizzare il rischio di reazioni al sito di iniezione, legga le raccomandazioni in Avvertenze e precauzioni. Il sito di iniezione può infettarsi (non comune); la pelle può diventare rigonfia, sensibile e indurita e l intera area può essere molto dolorosa. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi, contatti il medico. Alcuni esami di laboratorio possono mostrare alterazioni. Questi cambiamenti generalmente non sono notati dal paziente (non ci sono sintomi), sono di solito reversibili e moderati e molto spesso non richiedono trattamenti particolari. Può diminuire il numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine, singolarmente (molto comune) o tutti i valori contemporaneamente (raro). Possibili sintomi dovuti a questi cambiamenti possono includere stanchezza, ridotta capacità di combattere infezioni, lividi o sanguinamento inspiegabile. La funzionalità epatica può essere alterata (molto comune). E stata anche riportata infiammazione del fegato (non comune). Tuttavia, se avverte sintomi che possono apparire riferibili a disturbi epatici, come perdita dell appetito associata ad altri sintomi quali nausea, vomito o ittero contatti immediatamente il medico (vedere Informi immediatamente il medico... ). 184

185 La disfunzione tiroidea non è comune. La ghiandola tiroidea può funzionare in eccesso o in difetto. Queste modifiche dell attività tiroidea non vengono quasi mai avvertite dal paziente come sintomi, tuttavia il medico può raccomandare di effettuare delle analisi pertinenti. Pseudo recidive di sclerosi multipla (frequenza non nota). E possibile che all inizio del trattamento con Rebif lei possa manifestare sintomi simili a quelli di una recidiva di sclerosi multipla. Per esempio, i suoi muscoli possono essere molto tesi o molto deboli non permettendole di muoversi come desidera. Talvolta questi sintomi sono associati a febbre o sintomi simil-influenzali descritti sopra. Se nota uno qualsiasi di questi sintomi ne parli con il medico. Altri possibili effetti indesiderati: Molto comune (può colpire più di 1 persona su 10): Mal di testa Comune (può colpire fino a 1 persona su 10): Insonnia (difficoltà ad addormentarsi) Diarrea, nausea, vomito Prurito, rash (eruzione cutanea) Dolore muscolare e articolare Affaticamento, febbre, brividi Caduta dei capelli Non comune (può colpire fino a 1 persona su 100): Orticaria Crisi epilettiche Infiammazione del fegato (epatite) Difficoltà a respirare Coaguli di sangue come trombosi venosa profonda Disturbi della retina (fondo dell occhio) come infiammazione o coaguli di sangue, con conseguenti problemi alla vista (disturbi della vista, perdita della vista) Aumento della sudorazione Raro (può colpire fino a 1 persona su 1.000): Tentativo di suicidio Gravi reazioni della pelle, alcune con lesioni della mucosa Trombi (coaguli di sangue) all interno dei piccoli vasi sanguigni che possono avere un effetto sui reni (porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico uremica). I sintomi possono comprendere aumento di lividi, sanguinamento, febbre, estrema debolezza, mal di testa, capogiri o sensazione di testa vuota. È probabile che il medico trovi delle alterazioni nel suo sangue e nella funzione dei suoi reni. Lupus eritematoso iatrogeno: un effetto indesiderato dell uso a lungo termine di Rebif. I sintomi possono comprendere dolore muscolare, dolore e gonfiore articolare, eruzione cutanea. Inoltre possono manifestarsi altri segni come febbre, calo ponderale e affaticamento. Generalmente, i sintomi scompaiono entro una o due settimane dopo l interruzione del trattamento. Problemi ai reni, tra cui cicatrizzazione che possono ridurre la funzione renale. Se si manifestano qualcuno o tutti i seguenti sintomi: - urine schiumose - affaticamento - gonfiore, in particolare alle caviglie e alle palpebre, e aumento di peso informi il medico, perché questi possono essere segni di un possibile problema ai reni. 185

186 I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per l interferone beta (frequenza non nota) Capogiri Nervosismo Perdita di appetito Vasodilatazione e palpitazione Irregolarità e/o alterazioni del flusso mestruale. Ipertensione arteriosa polmonare - una malattia che causa un grave restringimento dei vasi sanguigni nei polmoni, provocando un aumento della pressione nei vasi che trasportano il sangue dal cuore ai polmoni. L ipertensione arteriosa polmonare è stata osservata in vari momenti durante il trattamento, anche diversi anni dopo l inizio del trattamento con Rebif. Non si deve interrompere o modificare la prescrizione senza aver consultato il medico. Bambini e adolescenti Gli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli osservati negli adulti. Segnalazione degli effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale. 5. Come conservare Rebif Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull etichetta dopo Scad. Conservare in frigorifero (2 C 8 C). Non congelare. (Fare attenzione a non porre il prodotto vicino al comparto del freezer, per evitare il congelamento accidentale). Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione. Il dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) contenente una cartuccia preriempita di Rebif va conservato nella propria custodia in frigorifero (2 C-8 C). E possibile conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non usi questo medicinale se nota qualsiasi segno visibile di deterioramento, ad esempio se la soluzione nella cartuccia non è più limpida e incolore o se contiene particelle. Non getti alcun medicinale nell acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l ambiente. 6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Rebif Il principio attivo è l interferone beta-1a. Ogni cartuccia contiene 66 microgrammi, corrispondenti a 18 milioni di Unità Internazionali (UI) di interferone beta-1a. 186

187 Gli altri componenti sono: mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili. Descrizione dell aspetto di Rebif e contenuto della confezione Cartuccia preriempita (vetro tipo 1), con un tappo stantuffo (di gomma) e una capsula di chiusura ghierata (in alluminio e gomma alobutilica), contenenti 1,5 ml di soluzione iniettabile. Confezione da 4 o 12 cartucce. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. La cartuccia deve essere utilizzata con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart oppure con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Questi dispositivi sono forniti separatamente. È possibile che su alcuni mercati sia disponibile solo uno di questi dispositivi. Titolare dell autorizzazione all immissione in commercio Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi Produttore Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I Modugno (Bari) Italia Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare dell autorizzazione all immissione in commercio: België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Tél/Tel: България Мерк България ЕАД Teл.: Česká republika Merck spol.s.r.o Tel Danmark Merck A/S Tlf: Deutschland Merck Serono GmbH Tel: Eesti Merck Serono OÜ Tel: Ελλάδα Merck A.E. T: Lietuva Merck Serono UAB Tel: Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: Magyarország Merck Kft. Tel: Malta Vivian Corporation Ltd Tel: Nederland Merck BV Tel: Norge Merck Serono Norge Tlf: Österreich Merck GesmbH. Tel:

188 España Merck S.L. Línea de Información: Tel: France Merck Serono s.a.s. Tél.: Numéro vert : Hrvatska Merck d.o.o, Tel: Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: Ísland Icepharma hf Tel: Italia Merck Serono S.p.A. Tel: Κύπρος Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: Latvija Merck Serono SIA Tel: Polska Merck Sp. z o.o. Tel.: Portugal Merck, s.a. Tel: România Merck România SRL Tel: Slovenija MERCK d.o.o. Tel: Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: Sverige Merck AB Tel: United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il Altre fonti d informazioni Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali, 188

189 Foglio illustrativo: informazioni per l utilizzatore Rebif 44 microgrammi/0,5 ml soluzione iniettabile in cartuccia Interferone beta-1a Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. - Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.. - Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Vedere paragrafo 4. Contenuto di questo foglio 1. Cos è Rebif e a cosa serve 2. Cosa deve sapere prima di usare Rebif 3. Come usare Rebif 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Rebif 6. Contenuto della confezione e altre informazioni 1. Cos è Rebif e a cosa serve Rebif appartiene ad una classe di medicinali conosciuti come interferoni. Si tratta di sostanze naturali che trasmettono messaggi fra le cellule. Gli interferoni sono prodotti dall organismo e svolgono un ruolo essenziale nel sistema immunitario. Attraverso meccanismi che non sono completamente conosciuti, gli interferoni aiutano a limitare il danno del sistema nervoso centrale associato alla sclerosi multipla. Rebif è una proteina solubile altamente purificata che è simile all interferone beta naturale prodotto nel corpo umano. Rebif è indicato per il trattamento della sclerosi multipla. Il trattamento si è dimostrato efficace nel ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni, e nel rallentare la progressione della disabilità. Il suo uso è approvato anche nei pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico considerato un probabile primo segno di sclerosi multipla. 2. Cosa deve sapere prima di usare Rebif Non usi Rebif se è allergico all interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6), durante la gravidanza (vedere Gravidanza e allattamento ), se attualmente è gravemente depresso/a. Avvertenze e precauzioni Si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere prima di usare Rebif. Rebif deve essere utilizzato solo sotto la supervisione del medico. Prima del trattamento con Rebif, legga attentamente e segua le indicazioni descritte in Come usare Rebif per ridurre il rischio di necrosi al sito di iniezione (lesioni della cute e distruzione del tessuto) che è stato riportato in pazienti in terapia con Rebif. Se ha avuto problemi con reazioni locali, contatti il medico. 189

190 Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Rebif nel caso lei sia allergico (ipersensibile) ad un qualunque altro medicinale. Durante il trattamento possono formarsi dei trombi (coaguli di sangue) all interno dei piccoli vasi sanguigni. Questi trombi potrebbero avere un effetto sui reni. La formazione dei trombi potrebbe avvenire da diverse settimane a diversi anni dall inizio del trattamento con Rebif. Il medico potrà decidere di sottoporla a controlli della pressione sanguigna, del sangue (conta piastrinica) e della funzione dei reni. Informi il medico in caso di malattie del midollo osseo, renali, del fegato, cardiache, della tiroide, se ha avuto episodi di depressione, se ha avuto episodi di attacchi epilettici, in modo che il medico possa monitorare strettamente il suo trattamento ed eventuali peggioramenti di queste condizioni. Altri medicinali e Rebif Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro medicinale. In particolare deve informare il medico se fa uso di antiepilettici o antidepressivi. Gravidanza e allattamento Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Non deve iniziare il trattamento con Rebif durante la gravidanza. Durante l assunzione di Rebif, se lei è una donna in età fertile, deve adottare opportune misure contraccettive. Se lei, durante il trattamento con Rebif, inizia una gravidanza o ha desiderio di avere figli, consulti il medico. Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta allattando. L uso di Rebif non è indicato in fase di allattamento. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari La capacità di guidare o di utilizzare macchinari può essere alterata dalla stessa malattia di base o dalla terapia. Questo aspetto deve essere discusso con il medico nel caso la riguardi. Rebif contiene alcool benzilico Rebif contiene 2,5 mg di alcool benzilico per dose. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e allergiche nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni. 3. Come usare Rebif Questo medicinale è per uso multidose. Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico. Dose Pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico La dose abituale è 44 microgrammi (12 milioni UI) somministrati tre volte a settimana. Pazienti con sclerosi multipla La dose abituale è 44 microgrammi (12 milioni UI) somministrati tre volte a settimana. 190

191 Una dose inferiore, di 22 microgrammi (6 milioni UI), sempre tre volte a settimana, è consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato. Rebif deve essere somministrato tre volte a settimana e, se possibile: negli stessi tre giorni di ciascuna settimana (almeno a distanza di 48 ore, ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì) alla stessa ora del giorno (preferibilmente la sera). Uso nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) Non sono stati condotti studi clinici formali nei bambini o negli adolescenti. Tuttavia, sono disponibili alcuni dati clinici che suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati con Rebif 22 microgrammi o con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. Uso nei bambini (età inferiore a 2 anni) L uso di Rebif non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni. Modo di somministrazione Rebif va somministrato per via sottocutanea (sotto la pelle). La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, il farmaco può essere somministrato a casa da lei stesso, da un parente, da un amico o da un assistente usando le cartucce di Rebif con il dispositivo in dotazione. La cartuccia deve essere utilizzata con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart oppure con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Chiarisca con il medico quale dispositivo è più adatto a lei. Se ha disturbi della vista non deve usare RebiSlide, a meno che non venga assistito da una persona con buona capacità visiva. Le istruzioni per l uso dettagliate sono fornite insieme al dispositivo. Si attenga scrupolosamente a queste istruzioni. Di seguito sono riportate brevi istruzioni sull uso della cartuccia di Rebif con ciascun dispositivo. Prima di iniziare Si lavi accuratamente le mani con acqua e sapone. Prenda la cartuccia di Rebif dalla confezione in blister rimuovendo la copertura in plastica. Controlli (subito dopo aver tolto la cartuccia dal frigorifero) che la cartuccia non si sia accidentalmente congelata nella confezione o all interno del dispositivo. Devono essere utilizzate solo le soluzioni limpide o opalescenti, non contenenti particelle e senza segni visibili di deterioramento. Per inserire la cartuccia nel dispositivo ed eseguire l iniezione, segua il manuale di istruzioni (Istruzioni per l uso) fornito con il dispositivo. 191

192 Dove iniettare Rebif Scelta del sito d iniezione. Il medico la informerà sulle possibili zone dove fare l iniezione (zone adatte sono la parte alta della coscia e la parte inferiore dell addome). Si raccomanda di tenere nota e di ruotare il sito di iniezione in modo tale che una stessa area non venga utilizzata per iniezioni troppo frequentemente, allo scopo di ridurre al minimo il rischio di necrosi del sito di iniezione. NOTA: non scelga un area che presenti indurimenti, nodosità o sia dolente; per qualunque chiarimento consulti il medico o un operatore sanitario qualificato. Prima dell iniezione, usi un batuffolo imbevuto di alcool per pulire la pelle in corrispondenza del sito di iniezione. Attenda che la pelle sia asciutta. Se un po di alcool rimane sulla pelle, può avvertire una sensazione pungente. Come iniettare Rebif Il suo medico le dirà come scegliere la dose corretta di 44 microgrammi. Legga anche le istruzioni riportate nel manuale fornito con il dispositivo. Il medico può averle prescritto il dispositivo RebiSmart o RebiSlide. Se le è stato prescritto RebiSmart, legga il paragrafo Se usa RebiSmart. Altrimenti legga il paragrafo Se usa RebiSlide. Se usa RebiSmart Prima dell iniezione, controlli che la dose indicata sullo schermo del dispositivo corrisponda alla dose prescritta di 44 microgrammi. Posizioni RebiSmart ad angolo retto (90 ) sulla pelle. Prema il pulsante di iniezione. Durante l iniezione, sul pulsante lampeggia una luce verde. Attenda che la luce verde si spenga. Ciò significa che l iniezione è stata completata. Rimuova RebiSmart dal sito di iniezione. Se usa RebiSlide Prima dell iniezione, controlli che la dose impostata nell apposita finestra del dosaggio del dispositivo sia 0,5 ml (che corrisponde alla dose prescritta di 44 microgrammi). Inserisca l ago nella pelle come le è stato spiegato dal medico. Tenga RebiSlide con fermezza e faccia scorrere il pulsante di rilascio situato sul lato del dispositivo. Mantenga RebiSlide fermo finché non appare 0 nella finestra di dosaggio, quindi attenda 10 secondi prima di estrarre l'ago dalla pelle. Rimuova RebiSlide dal sito di iniezione. Dopo l iniezione di Rebif con RebiSmart o RebiSlide Rimuova e smaltisca l ago in conformità al manuale di istruzioni fornito con il dispositivo. Massaggi delicatamente il sito di iniezione con un batuffolo di cotone asciutto o con una garza. Conservi il dispositivo contenente una cartuccia di Rebif come indicato nel paragrafo 5 Come conservare Rebif. Se ha qualsiasi dubbio si rivolga al medico, all infermiere/a o al farmacista. Se usa più Rebif di quanto deve In caso di sovradosaggio, contatti immediatamente il medico. 192

193 Se dimentica di usare Rebif Se non somministra una dose, continui il trattamento a partire dal giorno in cui la successiva dose è prevista. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Se interrompe il trattamento con Rebif Gli effetti di Rebif possono non manifestarsi immediatamente. Pertanto non deve interrompere il trattamento con Rebif ma proseguire con regolarità per raggiungere i risultati desiderati. In caso di dubbi circa i benefici della terapia, consulti il medico. Non interrompa il trattamento senza avere prima contattato il medico. Se ha qualsiasi dubbio sull uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. 4. Possibili effetti indesiderati Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Informi immediatamente il medico e interrompa il trattamento con Rebif se manifesta uno qualsiasi dei seguenti gravi effetti indesiderati: Gravi reazioni allergiche (ipersensibilità). Qualora, subito dopo la somministrazione di Rebif, dovesse sentire un improvvisa difficoltà nel respirare, che potrebbe comparire in associazione a edema al viso, alle labbra, alla lingua o alla gola, manifestazioni cutanee, prurito su tutto il corpo, ed un senso di debolezza o mancamento, si rivolga immediatamente al medico o ad un centro di pronto soccorso medico. Queste reazioni sono rare (possono colpire fino a 1 persona su 1.000). Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti possibili sintomi riferibili ad un problema di natura epatica: ittero (ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi), prurito diffuso, perdita dell appetito accompagnata da nausea e vomito facilità alla formazione di lividi sulla pelle. I problemi gravi di natura epatica possono essere associati a segni aggiuntivi, come difficoltà di concentrazione, sonnolenza e confusione. La depressione è comune (può colpire fino a 1 persona su 10) nei pazienti trattati affetti da sclerosi multipla. Se si sente depresso o se sviluppa ideazioni suicidarie, contatti immediatamente il medico. Si rivolga al medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati: Sintomi simil-influenzali, come mal di testa, febbre, brividi, dolori muscolari ed articolari, affaticamento e nausea sono molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10). Questi sintomi sono generalmente di lieve entità e sono più frequenti all inizio del trattamento e diminuiscono con il suo proseguimento. Per ridurre questi sintomi il medico può prescriverle un antipiretico prima della somministrazione di una dose di Rebif e 24 ore dopo ciascuna iniezione. Reazioni al sito di iniezione quali arrossamento, edema, depigmentazione, infiammazione, dolore e lesioni cutanee sono molto comuni. Il manifestarsi di reazioni al sito di iniezione solitamente diminuisce con il tempo. Distruzione tissutale (necrosi), ascesso e nodulo al sito di iniezione sono non comuni (possono colpire fino a 1 persona su 100). Per minimizzare il rischio di reazioni al sito di iniezione, legga le raccomandazioni in Avvertenze e precauzioni. 193

194 Il sito di iniezione può infettarsi (non comune); la pelle può diventare rigonfia, sensibile e indurita e l intera area può essere molto dolorosa. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi, contatti il medico. Alcuni esami di laboratorio possono mostrare alterazioni. Questi cambiamenti generalmente non sono notati dal paziente (non ci sono sintomi), sono di solito reversibili e moderati e molto spesso non richiedono trattamenti particolari. Può diminuire il numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine, singolarmente (molto comune) o tutti i valori contemporaneamente (raro). Possibili sintomi dovuti a questi cambiamenti possono includere stanchezza, ridotta capacità di combattere infezioni, lividi o sanguinamento inspiegabile. La funzionalità epatica può essere alterata (molto comune). E stata anche riportata infiammazione del fegato (non comune). Tuttavia, se avverte sintomi che possono apparire riferibili a disturbi epatici, come perdita dell appetito associata ad altri sintomi quali nausea, vomito o ittero contatti immediatamente il medico (vedere Informi immediatamente il medico... ). La disfunzione tiroidea non è comune. La ghiandola tiroidea può funzionare in eccesso o in difetto. Queste modifiche dell attività tiroidea non vengono quasi mai avvertite dal paziente come sintomi, tuttavia il medico può raccomandare di effettuare delle analisi pertinenti. Pseudo recidive di sclerosi multipla (frequenza non nota). E possibile che all inizio del trattamento con Rebif lei possa manifestare sintomi simili a quelli di una recidiva di sclerosi multipla. Per esempio, i suoi muscoli possono essere molto tesi o molto deboli non permettendole di muoversi come desidera. Talvolta questi sintomi sono associati a febbre o sintomi simil-influenzali descritti sopra. Se nota uno qualsiasi di questi sintomi ne parli con il medico. Altri possibili effetti indesiderati: Molto comune (può colpire più di 1 persona su 10): Mal di testa Comune (può colpire fino a 1 persona su 10): Insonnia (difficoltà ad addormentarsi) Diarrea, nausea, vomito Prurito, rash (eruzione cutanea) Dolore muscolare e articolare Affaticamento, febbre, brividi Caduta dei capelli Non comune (può colpire fino a 1 persona su 100): Orticaria Crisi epilettiche Infiammazione del fegato (epatite) Difficoltà a respirare Coaguli di sangue come trombosi venosa profonda Disturbi della retina (fondo dell occhio) come infiammazione o coaguli di sangue, con conseguenti problemi alla vista (disturbi della vista, perdita della vista) Aumento della sudorazione Raro (può colpire fino a 1 persona su 1.000): Tentativo di suicidio Gravi reazioni della pelle, alcune con lesioni della mucosa Trombi (coaguli di sangue) all interno dei piccoli vasi sanguigni che possono avere un effetto sui reni (porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico uremica). I sintomi possono comprendere aumento di lividi, sanguinamento, febbre, estrema debolezza, mal di testa, capogiri 194

195 o sensazione di testa vuota. È probabile che il medico trovi delle alterazioni nel suo sangue e nella funzione dei suoi reni. Lupus eritematoso iatrogeno: un effetto indesiderato dell uso a lungo termine di Rebif. I sintomi possono comprendere dolore muscolare, dolore e gonfiore articolare, eruzione cutanea. Inoltre possono manifestarsi altri segni come febbre, calo ponderale e affaticamento. Generalmente, i sintomi scompaiono entro una o due settimane dopo l interruzione del trattamento. Problemi ai reni, tra cui cicatrizzazione che possono ridurre la funzione renale. Se si manifestano qualcuno o tutti i seguenti sintomi: - urine schiumose - affaticamento - gonfiore, in particolare alle caviglie e alle palpebre, e aumento di peso informi il medico, perché questi possono essere segni di un possibile problema ai reni. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per l interferone beta (frequenza non nota) Capogiri Nervosismo Perdita di appetito Vasodilatazione e palpitazione Irregolarità e/o alterazioni del flusso mestruale. Ipertensione arteriosa polmonare - una malattia che causa un grave restringimento dei vasi sanguigni nei polmoni, provocando un aumento della pressione nei vasi che trasportano il sangue dal cuore ai polmoni. L ipertensione arteriosa polmonare è stata osservata in vari momenti durante il trattamento, anche diversi anni dopo l inizio del trattamento con Rebif. Non si deve interrompere o modificare la prescrizione senza aver consultato il medico. Bambini e adolescenti Gli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli osservati negli adulti. Segnalazione degli effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale. 5. Come conservare Rebif Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull etichetta dopo Scad. Conservare in frigorifero (2 C 8 C). Non congelare. (Fare attenzione a non porre il prodotto vicino al comparto del freezer, per evitare il congelamento accidentale). Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione. Il dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) contenente una cartuccia preriempita di Rebif va conservato nella propria custodia in frigorifero (2 C-8 C). E possibile conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. 195

196 Non usi questo medicinale se nota qualsiasi segno visibile di deterioramento, ad esempio se la soluzione nella cartuccia non è più limpida e incolore o se contiene particelle. Non getti alcun medicinale nell acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l ambiente. 6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Rebif Il principio attivo è l interferone beta-1a. Ogni cartuccia contiene 132 microgrammi, corrispondenti a 36 milioni di Unità Internazionali (UI) di interferone beta-1a. Gli altri componenti sono: mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili. Descrizione dell aspetto di Rebif e contenuto della confezione Cartuccia preriempita (vetro tipo 1), con un tappo stantuffo (di gomma) e una capsula di chiusura ghierata (in alluminio e gomma alobutilica), contenenti 1,5 ml di soluzione iniettabile. Confezione da 4 o 12 cartucce. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. La cartuccia deve essere utilizzata con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart oppure con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Questi dispositivi sono forniti separatamente. È possibile che su alcuni mercati sia disponibile solo uno di questi dispositivi. Titolare dell autorizzazione all immissione in commercio Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi Produttore Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I Modugno (Bari) Italia Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare dell autorizzazione all immissione in commercio: België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Tél/Tel: България Мерк България ЕАД Teл.: Česká republika Merck spol.s.r.o Tel Danmark Merck A/S Tlf: Lietuva Merck Serono UAB Tel: Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: Magyarország Merck Kft. Tel: Malta Vivian Corporation Ltd Tel:

197 Deutschland Merck Serono GmbH Tel: Eesti Merck Serono OÜ Tel: Ελλάδα Merck A.E. T: España Merck S.L. Línea de Información: Tel: France Merck Serono s.a.s. Tél.: Numéro vert : Hrvatska Merck d.o.o, Tel: Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: Ísland Icepharma hf Tel: Italia Merck Serono S.p.A. Tel: Κύπρος Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: Latvija Merck Serono SIA Tel: Nederland Merck BV Tel: Norge Merck Serono Norge Tlf: Österreich Merck GesmbH. Tel: Polska Merck Sp. z o.o. Tel.: Portugal Merck, s.a. Tel: România Merck România SRL Tel: Slovenija MERCK d.o.o. Tel: Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: Sverige Merck AB Tel: United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il Altre fonti d informazioni Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali, 197

198 Foglio illustrativo: informazioni per l utilizzatore Rebif 8,8 microgrammi/0,1 ml soluzione iniettabile in cartuccia Rebif 22 microgrammi/0,25 ml soluzione iniettabile in cartuccia Interferone beta-1a Confezione di inizio trattamento Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. - Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.. - Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Vedere paragrafo 4. Contenuto di questo foglio 1. Cos è Rebif e a cosa serve 2. Cosa deve sapere prima di usare Rebif 3. Come usare Rebif 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Rebif 6. Contenuto della confezione e altre informazioni 1. Cos è Rebif e a cosa serve Rebif appartiene ad una classe di medicinali conosciuti come interferoni. Si tratta di sostanze naturali che trasmettono messaggi fra le cellule. Gli interferoni sono prodotti dall organismo e svolgono un ruolo essenziale nel sistema immunitario. Attraverso meccanismi che non sono completamente conosciuti, gli interferoni aiutano a limitare il danno del sistema nervoso centrale associato alla sclerosi multipla. Rebif è una proteina solubile altamente purificata che è simile all interferone beta naturale prodotto nel corpo umano. Rebif è indicato per il trattamento della sclerosi multipla. Il trattamento si è dimostrato efficace nel ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni, e nel rallentare la progressione della disabilità. Il suo uso è approvato anche nei pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico considerato un probabile primo segno di sclerosi multipla. 2. Cosa deve sapere prima di usare Rebif Non usi Rebif se è allergico all interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6), durante la gravidanza (vedere Gravidanza e allattamento ), se attualmente è gravemente depresso/a. Avvertenze e precauzioni Si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere prima di usare Rebif. Rebif deve essere utilizzato solo sotto la supervisione del medico. Prima del trattamento con Rebif, legga attentamente e segua le indicazioni descritte in Come usare Rebif per ridurre il rischio di necrosi al sito di iniezione (lesioni della cute e distruzione 198

199 del tessuto) che è stato riportato in pazienti in terapia con Rebif. Se ha avuto problemi con reazioni locali, contatti il medico. Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Rebif nel caso lei sia allergico (ipersensibile) ad un qualunque altro medicinale. Durante il trattamento possono formarsi dei trombi (coaguli di sangue) all interno dei piccoli vasi sanguigni. Questi trombi potrebbero avere un effetto sui reni. La formazione dei trombi potrebbe avvenire da diverse settimane a diversi anni dall inizio del trattamento con Rebif. Il medico potrà decidere di sottoporla a controlli della pressione sanguigna, del sangue (conta piastrinica) e della funzione dei reni. Informi il medico in caso di malattie del midollo osseo, renali, del fegato, cardiache, della tiroide, se ha avuto episodi di depressione, se ha avuto episodi di attacchi epilettici, in modo che il medico possa monitorare strettamente il suo trattamento ed eventuali peggioramenti di queste condizioni. Altri medicinali e Rebif Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro medicinale. In particolare deve informare il medico se fa uso di antiepilettici o antidepressivi. Gravidanza e allattamento Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Non deve iniziare il trattamento con Rebif durante la gravidanza. Durante l assunzione di Rebif, se lei è una donna in età fertile, deve adottare opportune misure contraccettive. Se lei, durante il trattamento con Rebif, inizia una gravidanza o ha desiderio di avere figli, consulti il medico. Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta allattando. L uso di Rebif non è indicato in fase di allattamento. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari La capacità di guidare o di utilizzare macchinari può essere alterata dalla stessa malattia di base o dalla terapia. Questo aspetto deve essere discusso con il medico nel caso la riguardi. Rebif contiene alcool benzilico Rebif contiene 0,5 mg di alcool benzilico per la dose da 0,1 ml e 1,25 mg di alcool benzilico per la dose da 0,25 ml. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e allergiche nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni. 3. Come usare Rebif Questo medicinale è per uso multidose. Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico. 199

200 Inizio del trattamento Il trattamento inizia con un aumento graduale della dose (la cosiddetta titolazione della dose ) nell arco di 4 settimane, al fine di ridurre alcuni effetti indesiderati, si raccomanda: Durante le settimane uno e due, Rebif 8,8 microgrammi deve essere iniettato tre volte a settimana. Durante le settimane tre e quattro, Rebif 22 microgrammi deve essere iniettato tre volte a settimana. Dalla quinta settimana in poi, una volta completato il periodo iniziale, dovrà seguire il regime posologico abituale prescritto dal medico. Dose La dose abituale è di 44 microgrammi (12 milioni UI) tre volte a settimana. Una dose inferiore, di 22 microgrammi (6 milioni UI), tre volte a settimana è consigliabile per i pazienti affetti da sclerosi multipla che non tollerano il dosaggio più elevato. Rebif deve essere somministrato tre volte a settimana e, se possibile: negli stessi tre giorni di ciascuna settimana (almeno a distanza di 48 ore, ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì) alla stessa ora del giorno (preferibilmente la sera). Uso nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) Non sono stati condotti studi clinici formali nei bambini o negli adolescenti. Tuttavia, sono disponibili alcuni dati clinici che suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati con Rebif 22 microgrammi o con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. Uso nei bambini (età inferiore a 2 anni) L uso di Rebif non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni. Modo di somministrazione Rebif va somministrato per via sottocutanea (sotto la pelle). La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, il farmaco può essere somministrato a casa da lei stesso, da un parente, da un amico o da un assistente usando le cartucce di Rebif con il dispositivo in dotazione. La confezione di inizio trattamento contiene due cartucce identiche di Rebif: può iniziare il trattamento con una qualsiasi di queste cartucce. La cartuccia deve essere utilizzata con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart oppure con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Chiarisca con il medico quale dispositivo è più adatto a lei. Se ha disturbi della vista non deve usare RebiSlide, a meno che non venga assistito da una persona con buona capacità visiva. Le istruzioni per l uso dettagliate sono fornite insieme al dispositivo. Si attenga scrupolosamente a queste istruzioni. Di seguito sono riportate brevi istruzioni sull uso della cartuccia di Rebif con ciascun dispositivo. Prima di iniziare Si lavi accuratamente le mani con acqua e sapone. Prenda la cartuccia di Rebif dalla confezione in blister rimuovendo la copertura in plastica. Controlli (subito dopo aver tolto la cartuccia dal frigorifero) che la cartuccia non si sia accidentalmente congelata nella confezione o all interno del dispositivo. Devono essere utilizzate solo le soluzioni limpide o opalescenti, non contenenti particelle e senza segni visibili di deterioramento. 200

201 Per inserire la cartuccia nel dispositivo ed eseguire l iniezione, segua il manuale di istruzioni (Istruzioni per l uso) fornito con il dispositivo. Dove iniettare Rebif Scelta del sito d iniezione. Il medico la informerà sulle possibili zone dove fare l iniezione (zone adatte sono la parte alta della coscia e la parte inferiore dell addome). Si raccomanda di tenere nota e di ruotare il sito di iniezione in modo tale che una stessa area non venga utilizzata per iniezioni troppo frequentemente, allo scopo di ridurre al minimo il rischio di necrosi del sito di iniezione. NOTA: non scelga un area che presenti indurimenti, nodosità o sia dolente; per qualunque chiarimento consulti il medico o un operatore sanitario qualificato. Prima dell iniezione, usi un batuffolo imbevuto di alcool per pulire la pelle in corrispondenza del sito di iniezione. Attenda che la pelle sia asciutta. Se un po di alcool rimane sulla pelle, può avvertire una sensazione pungente. Come iniettare Rebif Il suo medico le dirà come scegliere la dose corretta. Legga anche le istruzioni riportate nel manuale fornito con il dispositivo. Il medico può averle prescritto il dispositivo RebiSmart o RebiSlide. Se le è stato prescritto RebiSmart, legga il paragrafo Se usa RebiSmart. Altrimenti legga il paragrafo Se usa RebiSlide. Se usa RebiSmart RebiSmart è programmato in modo tale da guidarla durante l intera procedura di inizio trattamento e aumenta automaticamente la dose nella fase iniziale. Il dispositivo la avvertirà anche al momento di cambiare la cartuccia. Dovrà impostare la dose prescritta dal medico mediante il menu di RebiSmart, in modo che sia registrata la dose corretta. Per attivare il menu di dose iniziale deve aver impostato cartuccia 44 mcg, quindi dose iniziale, premere cambia, impostare acceso, premere ok e confermare dose iniziale si premendo ok. Il dispositivo farà in modo che: nelle settimane una e due vengano iniettati 8,8 microgrammi di Rebif tre volte a settimana. nelle settimane tre e quattro vengano iniettati 22 microgrammi di Rebif tre volte a settimana. nelle settimane cinque e successive, RebiSmart passerà automaticamente al regime posologico abituale. Posizioni RebiSmart ad angolo retto (90 ) sulla pelle. Prema il pulsante di iniezione. Durante l iniezione, sul pulsante lampeggia una luce verde. Attenda che la luce verde si spenga. Ciò significa che l iniezione è stata completata. Rimuova RebiSmart dal sito di iniezione. 201

202 Se usa RebiSlide Prima dell iniezione, controlli che la dose impostata nell apposita finestra del dosaggio del dispositivo sia: nelle settimane uno e due: 0,1 ml, corrispondenti alla dose di 8,8 microgrammi nelle settimane tre e quattro: 0,25 ml, corrispondenti alla dose di 22 microgrammi 1 a e 2 a settimana 3 a e 4 a settimana NOTA: nelle settimane quinta e successive, dopo aver completato la fase iniziale, nella finestra del dosaggio del dispositivo devono essere impostati 0,5 ml (corrispondenti alla dose abituale). Legga con attenzione il foglio illustrativo di Rebif 22 microgrammi/0,5 ml o Rebif 44 microgrammi/0,5 ml prima di iniziare la quinta settimana di trattamento. Inserisca l ago nella pelle come le è stato spiegato dal medico. Tenga RebiSlide con fermezza e faccia scorrere il pulsante di rilascio situato sul lato del dispositivo. Mantenga RebiSlide fermo finché non appare 0 nella finestra di dosaggio, quindi attenda 10 secondi prima di estrarre l'ago dalla pelle. Rimuova RebiSlide dal sito di iniezione. Dopo l iniezione di Rebif con RebiSmart o RebiSlide Rimuova e smaltisca l ago in conformità al manuale di istruzioni fornito con il dispositivo. Massaggi delicatamente il sito di iniezione con un batuffolo di cotone asciutto o con una garza. Conservi il dispositivo contenente una cartuccia di Rebif come indicato nel paragrafo 5 Come conservare Rebif. Se ha qualsiasi dubbio si rivolga al medico, all infermiere/a o al farmacista. Se usa più Rebif di quanto deve In caso di sovradosaggio, contatti immediatamente il medico. Se dimentica di usare Rebif Se non somministra una dose, continui il trattamento a partire dal giorno in cui la successiva dose è prevista. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Se interrompe il trattamento con Rebif Gli effetti di Rebif possono non manifestarsi immediatamente. Pertanto non deve interrompere il trattamento con Rebif ma proseguire con regolarità per raggiungere i risultati desiderati. In caso di dubbi circa i benefici della terapia, consulti il medico. Non interrompa il trattamento senza avere prima contattato il medico. Se ha qualsiasi dubbio sull uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. 202

203 4. Possibili effetti indesiderati Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Informi immediatamente il medico e interrompa il trattamento con Rebif se manifesta uno qualsiasi dei seguenti gravi effetti indesiderati: Gravi reazioni allergiche (ipersensibilità). Qualora, subito dopo la somministrazione di Rebif, dovesse sentire un improvvisa difficoltà nel respirare, che potrebbe comparire in associazione a edema al viso, alle labbra, alla lingua o alla gola, manifestazioni cutanee, prurito su tutto il corpo, ed un senso di debolezza o mancamento, si rivolga immediatamente al medico o ad un centro di pronto soccorso medico. Queste reazioni sono rare (possono colpire fino a 1 persona su 1.000). Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti possibili sintomi riferibili ad un problema di natura epatica: ittero (ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi), prurito diffuso, perdita dell appetito accompagnata da nausea e vomito facilità alla formazione di lividi sulla pelle. I problemi gravi di natura epatica possono essere associati a segni aggiuntivi, come difficoltà di concentrazione, sonnolenza e confusione. La depressione è comune (può colpire fino a 1 persona su 10) nei pazienti trattati affetti da sclerosi multipla. Se si sente depresso o se sviluppa ideazioni suicidarie, contatti immediatamente il medico. Si rivolga al medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati: Sintomi simil-influenzali, come mal di testa, febbre, brividi, dolori muscolari ed articolari, affaticamento e nausea sono molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10). Questi sintomi sono generalmente di lieve entità e sono più frequenti all inizio del trattamento e diminuiscono con il suo proseguimento. Per ridurre questi sintomi il medico può prescriverle un antipiretico prima della somministrazione di una dose di Rebif e 24 ore dopo ciascuna iniezione. Reazioni al sito di iniezione quali arrossamento, edema, depigmentazione, infiammazione, dolore e lesioni cutanee sono molto comuni. Il manifestarsi di reazioni al sito di iniezione solitamente diminuisce con il tempo. Distruzione tissutale (necrosi), ascesso e nodulo al sito di iniezione sono non comuni (possono colpire fino a 1 persona su 100). Per minimizzare il rischio di reazioni al sito di iniezione, legga le raccomandazioni in Avvertenze e precauzioni. Il sito di iniezione può infettarsi (non comune); la pelle può diventare rigonfia, sensibile e indurita e l intera area può essere molto dolorosa. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi, contatti il medico. Alcuni esami di laboratorio possono mostrare alterazioni. Questi cambiamenti generalmente non sono notati dal paziente (non ci sono sintomi), sono di solito reversibili e moderati e molto spesso non richiedono trattamenti particolari. Può diminuire il numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine, singolarmente (molto comune) o tutti i valori contemporaneamente (raro). Possibili sintomi dovuti a questi cambiamenti possono includere stanchezza, ridotta capacità di combattere infezioni, lividi o sanguinamento inspiegabile. La funzionalità epatica può essere alterata (molto comune). E stata anche riportata infiammazione del fegato (non comune). Tuttavia, se avverte sintomi che possono apparire riferibili a disturbi epatici, come perdita dell appetito associata ad altri sintomi quali nausea, vomito o ittero contatti immediatamente il medico (vedere Informi immediatamente il medico... ). 203

204 La disfunzione tiroidea non è comune. La ghiandola tiroidea può funzionare in eccesso o in difetto. Queste modifiche dell attività tiroidea non vengono quasi mai avvertite dal paziente come sintomi, tuttavia il medico può raccomandare di effettuare delle analisi pertinenti. Pseudo recidive di sclerosi multipla (frequenza non nota). E possibile che all inizio del trattamento con Rebif lei possa manifestare sintomi simili a quelli di una recidiva di sclerosi multipla. Per esempio, i suoi muscoli possono essere molto tesi o molto deboli non permettendole di muoversi come desidera. Talvolta questi sintomi sono associati a febbre o sintomi simil-influenzali descritti sopra. Se nota uno qualsiasi di questi sintomi ne parli con il medico. Altri possibili effetti indesiderati: Molto comune (può colpire più di 1 persona su 10): Mal di testa Comune (può colpire fino a 1 persona su 10): Insonnia (difficoltà ad addormentarsi) Diarrea, nausea, vomito Prurito, rash (eruzione cutanea) Dolore muscolare e articolare Affaticamento, febbre, brividi Caduta dei capelli Non comune (può colpire fino a 1 persona su 100): Orticaria Crisi epilettiche Infiammazione del fegato (epatite) Difficoltà a respirare Coaguli di sangue come trombosi venosa profonda Disturbi della retina (fondo dell occhio) come infiammazione o coaguli di sangue, con conseguenti problemi alla vista (disturbi della vista, perdita della vista) Aumento della sudorazione Raro (può colpire fino a 1 persona su 1.000): Tentativo di suicidio Gravi reazioni della pelle, alcune con lesioni della mucosa Trombi (coaguli di sangue) all interno dei piccoli vasi sanguigni che possono avere un effetto sui reni (porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico uremica). I sintomi possono comprendere aumento di lividi, sanguinamento, febbre, estrema debolezza, mal di testa, capogiri o sensazione di testa vuota. È probabile che il medico trovi delle alterazioni nel suo sangue e nella funzione dei suoi reni. Lupus eritematoso iatrogeno: un effetto indesiderato dell uso a lungo termine di Rebif. I sintomi possono comprendere dolore muscolare, dolore e gonfiore articolare, eruzione cutanea. Inoltre possono manifestarsi altri segni come febbre, calo ponderale e affaticamento. Generalmente, i sintomi scompaiono entro una o due settimane dopo l interruzione del trattamento. Problemi ai reni, tra cui cicatrizzazione che possono ridurre la funzione renale. Se si manifestano qualcuno o tutti i seguenti sintomi: - urine schiumose - affaticamento - gonfiore, in particolare alle caviglie e alle palpebre, e aumento di peso informi il medico, perché questi possono essere segni di un possibile problema ai reni. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per l interferone beta (frequenza non nota) Capogiri Nervosismo 204

205 Perdita di appetito Vasodilatazione e palpitazione Irregolarità e/o alterazioni del flusso mestruale. Ipertensione arteriosa polmonare - una malattia che causa un grave restringimento dei vasi sanguigni nei polmoni, provocando un aumento della pressione nei vasi che trasportano il sangue dal cuore ai polmoni. L ipertensione arteriosa polmonare è stata osservata in vari momenti durante il trattamento, anche diversi anni dopo l inizio del trattamento con Rebif. Non si deve interrompere o modificare la prescrizione senza aver consultato il medico. Bambini e adolescenti Gli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli osservati negli adulti. Segnalazione degli effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale. 5. Come conservare Rebif Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull etichetta dopo Scad. Conservare in frigorifero (2 C 8 C). Non congelare. (Fare attenzione a non porre il prodotto vicino al comparto del freezer, per evitare il congelamento accidentale). Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione. Il dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) contenente una cartuccia preriempita di Rebif va conservato nella propria custodia in frigorifero (2 C-8 C). E possibile conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non usi questo medicinale se nota qualsiasi segno visibile di deterioramento, ad esempio se la soluzione nella cartuccia non è più limpida e incolore o se contiene particelle. Non getti alcun medicinale nell acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l ambiente. 6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Rebif Il principio attivo è l interferone beta-1a. Ogni cartuccia contiene 132 microgrammi, corrispondenti a 36 milioni di Unità Internazionali (UI) di interferone beta-1a. Gli altri componenti sono: mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili. 205

206 Descrizione dell aspetto di Rebif e contenuto della confezione Cartuccia preriempita (vetro tipo 1), con un tappo stantuffo (di gomma) e una capsula di chiusura ghierata (in alluminio e gomma alobutilica), contenenti 1,5 ml di soluzione iniettabile. Confezione da 2 cartucce. La cartuccia deve essere utilizzata con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart oppure con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Questi dispositivi sono forniti separatamente. È possibile che su alcuni mercati sia disponibile solo uno di questi dispositivi. Titolare dell autorizzazione all immissione in commercio Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi Produttore Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I Modugno (Bari) Italia Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare dell autorizzazione all immissione in commercio: België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Tél/Tel: България Мерк България ЕАД Teл.: Česká republika Merck spol.s.r.o Tel Danmark Merck A/S Tlf: Deutschland Merck Serono GmbH Tel: Eesti Merck Serono OÜ Tel: Ελλάδα Merck A.E. T: España Merck S.L. Línea de Información: Tel: Lietuva Merck Serono UAB Tel: Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: Magyarország Merck Kft. Tel: Malta Vivian Corporation Ltd Tel: Nederland Merck BV Tel: Norge Merck Serono Norge Tlf: Österreich Merck GesmbH. Tel: Polska Merck Sp. z o.o. Tel.:

207 France Merck Serono s.a.s. Tél.: Numéro vert : Hrvatska Merck d.o.o, Tel: Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: Ísland Icepharma hf Tel: Italia Merck Serono S.p.A. Tel: Κύπρος Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: Latvija Merck Serono SIA Tel: Portugal Merck, s.a. Tel: România Merck România SRL Tel: Slovenija MERCK d.o.o. Tel: Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: Sverige Merck AB Tel: United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il Altre fonti d informazioni Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali, 207

208 Foglio illustrativo: informazioni per l utilizzatore Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita Interferone beta-1a Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. - Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso. - Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Vedere paragrafo 4. Contenuto di questo foglio 1. Cos è Rebif e a cosa serve 2. Cosa deve sapere prima di usare Rebif 3. Come usare Rebif 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Rebif 6. Contenuto della confezione e altre informazioni 1. Cos è Rebif e a cosa serve Rebif appartiene ad una classe di medicinali conosciuti come interferoni. Si tratta di sostanze naturali che trasmettono messaggi fra le cellule. Gli interferoni sono prodotti dall organismo e svolgono un ruolo essenziale nel sistema immunitario. Attraverso meccanismi che non sono completamente conosciuti, gli interferoni aiutano a limitare il danno del sistema nervoso centrale associato alla sclerosi multipla. Rebif è una proteina solubile altamente purificata che è simile all interferone beta naturale prodotto nel corpo umano. Rebif è indicato per il trattamento della sclerosi multipla. Il trattamento si è dimostrato efficace nel ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni, e nel rallentare la progressione della disabilità. 2. Cosa deve sapere prima di usare Rebif Non usi Rebif se è allergico all interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6), durante la gravidanza (vedere Gravidanza e allattamento ), se attualmente è gravemente depresso/a. Avvertenze e precauzioni Si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere prima di usare Rebif. Rebif deve essere utilizzato solo sotto la supervisione del medico. Prima del trattamento con Rebif, per ridurre il rischio di necrosi al sito di iniezione (lesioni della cute e distruzione del tessuto), riportato in pazienti in terapia con Rebif, legga attentamente e segua quanto descritto nelle Istruzioni per l uso di RebiDose fornite separatamente. Se ha avuto problemi con reazioni locali, contatti il medico. Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Rebif nel caso lei sia allergico (ipersensibile) ad un qualunque altro medicinale. 208

209 Durante il trattamento possono formarsi dei trombi (coaguli di sangue) all interno dei piccoli vasi sanguigni. Questi trombi potrebbero avere un effetto sui reni. La formazione dei trombi potrebbe avvenire da diverse settimane a diversi anni dall inizio del trattamento con Rebif. Il medico potrà decidere di sottoporla a controlli della pressione sanguigna, del sangue (conta piastrinica) e della funzione dei reni. Informi il medico in caso di malattie del midollo osseo, renali, del fegato, cardiache, della tiroide, se ha avuto episodi di depressione, se ha avuto episodi di attacchi epilettici, in modo che il medico possa monitorare strettamente il suo trattamento ed eventuali peggioramenti di queste condizioni. Altri medicinali e Rebif Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro medicinale. In particolare deve informare il medico se fa uso di antiepilettici o antidepressivi. Gravidanza e allattamento Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Non deve iniziare il trattamento con Rebif durante la gravidanza. Durante l assunzione di Rebif, se lei è una donna in età fertile, deve adottare opportune misure contraccettive. Se lei, durante il trattamento con Rebif, inizia una gravidanza o ha desiderio di avere figli, consulti il medico. Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta allattando. L uso di Rebif non è indicato in fase di allattamento. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari La capacità di guidare o di utilizzare macchinari può essere alterata dalla stessa malattia di base o dalla terapia. Questo aspetto deve essere discusso con il medico nel caso la riguardi. Rebif contiene alcool benzilico Rebif contiene 2,5 mg di alcool benzilico per dose. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e allergiche nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni. 3. Come usare Rebif Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico. Dose La dose abituale è 44 microgrammi (12 milioni UI) somministrati tre volte a settimana. Il medico le ha prescritto una dose inferiore, di 22 microgrammi (6 milioni UI), sempre tre volte a settimana. Questa dose inferiore è consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato. Rebif deve essere somministrato tre volte a settimana e, se possibile: negli stessi tre giorni di ciascuna settimana (almeno a distanza di 48 ore, ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì) alla stessa ora del giorno (preferibilmente la sera). 209

210 Uso nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) Non sono stati condotti studi clinici formali nei bambini o negli adolescenti. Tuttavia, sono disponibili alcuni dati clinici che suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati con Rebif 22 microgrammi o con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. Uso nei bambini (età inferiore a 2 anni) L uso di Rebif non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni. Modo di somministrazione Rebif va somministrato con una iniezione sotto la pelle (sottocutanea) utilizzando la penna preriempita chiamata RebiDose. Ogni RebiDose è monouso. La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, lei stesso, un parente, un amico o un assistente può somministrare il farmaco a casa usando la penna preriempita di Rebif. Prima dell uso leggere attentamente quanto riportato nelle Istruzioni per l uso di RebiDose fornite separatamente. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili di deterioramento. Se usa più Rebif di quanto deve In caso di sovradosaggio, contatti immediatamente il medico. Se dimentica di usare Rebif Se non somministra una dose, continui il trattamento a partire dal giorno in cui la successiva dose è prevista. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Se interrompe il trattamento con Rebif Gli effetti di Rebif possono non manifestarsi immediatamente. Pertanto non deve interrompere il trattamento con Rebif ma proseguire con regolarità per raggiungere i risultati desiderati. In caso di dubbi circa i benefici della terapia, consulti il medico. Non interrompa il trattamento senza avere prima contattato il medico. Se ha qualsiasi dubbio sull uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. 4. Possibili effetti indesiderati Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Informi immediatamente il medico e interrompa il trattamento con Rebif se manifesta uno qualsiasi dei seguenti gravi effetti indesiderati: Gravi reazioni allergiche (ipersensibilità). Qualora, subito dopo la somministrazione di Rebif, dovesse sentire un improvvisa difficoltà nel respirare, che potrebbe comparire in associazione a edema al viso, alle labbra, alla lingua o alla gola, manifestazioni cutanee, prurito su tutto il corpo, ed un senso di debolezza o mancamento, si rivolga immediatamente al medico o ad un centro di pronto soccorso medico. Queste reazioni sono rare (possono colpire fino a 1 persona su 1.000). 210

211 Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti possibili sintomi riferibili ad un problema di natura epatica: ittero (ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi), prurito diffuso, perdita dell appetito accompagnata da nausea e vomito facilità alla formazione di lividi sulla pelle. I problemi gravi di natura epatica possono essere associati a segni aggiuntivi, come difficoltà di concentrazione, sonnolenza e confusione. La depressione è comune (può colpire fino a 1 persona su 10) nei pazienti trattati affetti da sclerosi multipla. Se si sente depresso o se sviluppa ideazioni suicidarie, contatti immediatamente il medico. Si rivolga al medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati: Sintomi simil-influenzali, come mal di testa, febbre, brividi, dolori muscolari ed articolari, affaticamento e nausea sono molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10). Questi sintomi sono generalmente di lieve entità e sono più frequenti all inizio del trattamento e diminuiscono con il suo proseguimento. Per ridurre questi sintomi il medico può prescriverle un antipiretico prima della somministrazione di una dose di Rebif e 24 ore dopo ciascuna iniezione. Reazioni al sito di iniezione quali arrossamento, edema, depigmentazione, infiammazione, dolore e lesioni cutanee sono molto comuni. Il manifestarsi di reazioni al sito di iniezione solitamente diminuisce con il tempo. Distruzione tissutale (necrosi), ascesso e nodulo al sito di iniezione sono non comuni (possono colpire fino a 1 persona su 100). Per minimizzare il rischio di reazioni al sito di iniezione, legga le raccomandazioni in Avvertenze e precauzioni. Il sito di iniezione può infettarsi (non comune); la pelle può diventare rigonfia, sensibile e indurita e l intera area può essere molto dolorosa. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi, contatti il medico. Alcuni esami di laboratorio possono mostrare alterazioni. Questi cambiamenti generalmente non sono notati dal paziente (non ci sono sintomi), sono di solito reversibili e moderati e molto spesso non richiedono trattamenti particolari. Può diminuire il numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine, singolarmente (molto comune) o tutti i valori contemporaneamente (raro). Possibili sintomi dovuti a questi cambiamenti possono includere stanchezza, ridotta capacità di combattere infezioni, lividi o sanguinamento inspiegabile. La funzionalità epatica può essere alterata (molto comune). E stata anche riportata infiammazione del fegato (non comune). Tuttavia, se avverte sintomi che possono apparire riferibili a disturbi epatici, come perdita dell appetito associata ad altri sintomi quali nausea, vomito o ittero contatti immediatamente il medico (vedere Informi immediatamente il medico... ). La disfunzione tiroidea non è comune. La ghiandola tiroidea può funzionare in eccesso o in difetto. Queste modifiche dell attività tiroidea non vengono quasi mai avvertite dal paziente come sintomi, tuttavia il medico può raccomandare di effettuare delle analisi pertinenti. Pseudo recidive di sclerosi multipla (frequenza non nota). E possibile che all inizio del trattamento con Rebif lei possa manifestare sintomi simili a quelli di una recidiva di sclerosi multipla. Per esempio, i suoi muscoli possono essere molto tesi o molto deboli non permettendole di muoversi come desidera. Talvolta questi sintomi sono associati a febbre o sintomi simil-influenzali descritti sopra. Se nota uno qualsiasi di questi sintomi ne parli con il medico. Altri possibili effetti indesiderati: Molto comune (può colpire più di 1 persona su 10): Mal di testa 211

212 Comune (può colpire fino a 1 persona su 10): Insonnia (difficoltà ad addormentarsi) Diarrea, nausea, vomito Prurito, rash (eruzione cutanea) Dolore muscolare e articolare Affaticamento, febbre, brividi Caduta dei capelli Non comune (può colpire fino a 1 persona su 100): Orticaria Crisi epilettiche Infiammazione del fegato (epatite) Difficoltà a respirare Coaguli di sangue come trombosi venosa profonda Disturbi della retina (fondo dell occhio) come infiammazione o coaguli di sangue, con conseguenti problemi alla vista (disturbi della vista, perdita della vista) Aumento della sudorazione Raro (può colpire fino a 1 persona su 1.000): Tentativo di suicidio Gravi reazioni della pelle, alcune con lesioni della mucosa Trombi (coaguli di sangue) all interno dei piccoli vasi sanguigni che possono avere un effetto sui reni (porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico uremica). I sintomi possono comprendere aumento di lividi, sanguinamento, febbre, estrema debolezza, mal di testa, capogiri o sensazione di testa vuota. È probabile che il medico trovi delle alterazioni nel suo sangue e nella funzione dei suoi reni. Lupus eritematoso iatrogeno: un effetto indesiderato dell uso a lungo termine di Rebif. I sintomi possono comprendere dolore muscolare, dolore e gonfiore articolare, eruzione cutanea. Inoltre possono manifestarsi altri segni come febbre, calo ponderale e affaticamento. Generalmente, i sintomi scompaiono entro una o due settimane dopo l interruzione del trattamento. Problemi ai reni, tra cui cicatrizzazione che possono ridurre la funzione renale. Se si manifestano qualcuno o tutti i seguenti sintomi: - urine schiumose - affaticamento - gonfiore, in particolare alle caviglie e alle palpebre, e aumento di peso informi il medico, perché questi possono essere segni di un possibile problema ai reni. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per l interferone beta (frequenza non nota) Capogiri Nervosismo Perdita di appetito Vasodilatazione e palpitazione Irregolarità e/o alterazioni del flusso mestruale. Ipertensione arteriosa polmonare - una malattia che causa un grave restringimento dei vasi sanguigni nei polmoni, provocando un aumento della pressione nei vasi che trasportano il sangue dal cuore ai polmoni. L ipertensione arteriosa polmonare è stata osservata in vari momenti durante il trattamento, anche diversi anni dopo l inizio del trattamento con Rebif. Non si deve interrompere o modificare la prescrizione senza aver consultato il medico. Bambini e adolescenti Gli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli osservati negli adulti. 212

213 Segnalazione degli effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale. 5. Come conservare Rebif Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull etichetta dopo Scad. Conservare in frigorifero (2 C 8 C). Non congelare. (Fare attenzione a non porre il prodotto vicino al comparto del freezer, per evitare il congelamento accidentale). E possibile conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non usi questo medicinale se nota qualsiasi segno visibile di deterioramento, ad esempio se la soluzione non è più limpida o se contiene particelle. Non getti alcun medicinale nell acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l ambiente. 6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Rebif Il principio attivo è l interferone beta-1a. Ogni penna preriempita contiene 22 microgrammi, corrispondenti a 6 milioni di Unità Internazionali (UI) di interferone beta-1a. Gli altri componenti sono: mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili. Descrizione dell aspetto di Rebif e contenuto della confezione Rebif è disponibile come soluzione iniettabile in penna preriempita per l auto somministrazione. La soluzione di Rebif è da limpida ad opalescente. La penna preriempita è pronta per l uso e contiene 0,5 ml di soluzione. Rebif è disponibile in confezione da 1, 3 o 12 penne preriempite (RebiDose). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Titolare dell autorizzazione all immissione in commercio Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi 213

214 Produttore Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I Modugno (Bari) Italia Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare dell autorizzazione all immissione in commercio: België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Tél/Tel: България Мерк България ЕАД Teл.: Česká republika Merck spol.s.r.o Tel Danmark Merck A/S Tlf: Deutschland Merck Serono GmbH Tel: Eesti Merck Serono OÜ Tel: Ελλάδα Merck A.E. T: España Merck S.L. Línea de Información: Tel: France Merck Serono s.a.s. Tél.: Numéro vert : Hrvatska Merck d.o.o, Tel: Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: Lietuva Merck Serono UAB Tel: Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: Magyarország Merck Kft. Tel: Malta Vivian Corporation Ltd Tel: Nederland Merck BV Tel: Norge Merck Serono Norge Tlf: Österreich Merck GesmbH. Tel: Polska Merck Sp. z o.o. Tel.: Portugal Merck, s.a. Tel: România Merck România SRL Tel: Slovenija MERCK d.o.o. Tel:

215 Ísland Icepharma hf Tel: Italia Merck Serono S.p.A. Tel: Κύπρος Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: Latvija Merck Serono SIA Tel: Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: Sverige Merck AB Tel: United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il Altre fonti d informazioni Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali, 215

216 Istruzioni per l uso di RebiDose COME USARE REBIF PENNA PRERIEMPITA (RebiDose) Questa sezione spiega come usare RebiDose. Rebif va somministrato con una iniezione sotto la pelle (sottocutanea). Ogni RebiDose è monouso. La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, lei stesso, un parente, un amico o un assistente può somministrare il farmaco a casa usando RebiDose. Se ha una qualsiasi domanda sull iniezione, chieda consiglio al medico, all infermiere o al farmacista. Leggere attentamente le istruzioni riportate di seguito prima di usare RebiDose. Materiali necessari Per effettuare l autoiniezione ha bisogno di: un nuovo RebiDose batuffoli imbevuti di alcool o simili un batuffolo di cotone asciutto o una garza. La figura seguente mostra i componenti di RebiDose. Prima dell iniezione Dopo l iniezione A. Cappuccio B. Finestra trasparente C. Stantuffo D. Etichetta E. Corpo principale F. Pulsante G. Cilindro protettivo H. Ago Prima di iniziare Si lavi le mani con acqua e sapone. Prenda RebiDose dalla confezione dopo aver tolto la copertura di plastica. 216

217 Controlli l aspetto di Rebif attraverso la finestra trasparente. La soluzione deve essere da limpida ad opalescente, priva di particelle e di segni visibili di deterioramento. In presenza di particelle o di altri segni visibili di deterioramento, non usi la soluzione e chieda consiglio al medico, all infermiere o al farmacista. Controlli la data di scadenza riportata sull etichetta o sulla confezione di RebiDose (indicata con Scad. ). Non usi RebiDose se la data di scadenza è stata superata. Dove iniettare RebiDose Scelta del sito d iniezione. Il medico la informerà sulle possibili zone dove fare l iniezione (zone adatte sono la parte alta della coscia e la parte inferiore dell addome). Tenga nota e ruoti i siti di iniezione in modo tale che una stessa area non venga utilizzata per iniezioni troppo frequentemente, allo scopo di ridurre al minimo il danno alla cute (necrosi). NOTA: non scelga un area che presenti indurimenti, nodosità o sia dolente; per qualunque chiarimento consulti il medico o un operatore sanitario qualificato. Come iniettare RebiDose Non tolga il cappuccio finché non è pronto a effettuare l iniezione. Prima dell iniezione, usi un batuffolo imbevuto di alcool per pulire il sito di iniezione. Si assicuri che la pelle sia asciutta. Se un po di alcool rimane sulla pelle, può sentire una sensazione pungente. Tenga con una mano RebiDose impugnando il corpo principale e con l altra mano tolga il cappuccio. Appoggi RebiDose sul sito di iniezione formando un angolo retto (90 gradi). Spinga la penna sulla pelle finché sente resistenza. In questo modo si sblocca il pulsante. 217

218 Mantenendo una sufficiente pressione sulla pelle, prema il pulsante con il pollice. Sentirà uno scatto che indica l inizio dell iniezione e lo stantuffo comincerà a muoversi. Tenga RebiDose premuto sulla pelle per almeno 10 secondi, in modo da iniettare tutto il medicinale. Dopo l inizio dell iniezione non è più necessario tenere il pulsante premuto con il pollice. Allontani RebiDose dal sito di iniezione. Il cilindro protettivo copre automaticamente l ago e si blocca per proteggerla dall ago. Dopo l iniezione Controlli attraverso la finestra trasparente per essere sicuro che lo stantuffo si sia spostato verso il basso, come indicato nella figura. Controlli che non sia rimasto del liquido. Se vi è del liquido, non tutto il medicinale è stato iniettato; in questo caso, consulti il medico o l infermiere. Massaggi delicatamente il sito di iniezione con un batuffolo di cotone asciutto o con una garza. Non rimettere mai il cappuccio protettivo dell ago su RebiDose già utilizzata. Questo perchè l ago è coperto dal cilindro protettivo.non inserire mai le dita nel cilindro protettivo. RebiDose è monouso e non deve mai essere riutilizzato. Una volta finita l iniezione, smaltire immediatamente RebiDose. Chieda al suo farmacista come smaltire RebiDose. Per ulteriori informazioni si rivolga al medico, infermiere o farmacista. Le presenti Istruzioni per l uso sono state aggiornate nel: 218

219 Foglio illustrativo: informazioni per l utilizzatore Rebif 44 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita Interferone beta-1a Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. - Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso. - Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Vedere paragrafo 4. Contenuto di questo foglio 1. Cos è Rebif e a cosa serve 2. Cosa deve sapere prima di usare Rebif 3. Come usare Rebif 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Rebif 6. Contenuto della confezione e altre informazioni 1. Cos è Rebif e a cosa serve Rebif appartiene ad una classe di medicinali conosciuti come interferoni. Si tratta di sostanze naturali che trasmettono messaggi fra le cellule. Gli interferoni sono prodotti dall organismo e svolgono un ruolo essenziale nel sistema immunitario. Attraverso meccanismi che non sono completamente conosciuti, gli interferoni aiutano a limitare il danno del sistema nervoso centrale associato alla sclerosi multipla. Rebif è una proteina solubile altamente purificata che è simile all interferone beta naturale prodotto nel corpo umano. Rebif è indicato per il trattamento della sclerosi multipla. Il trattamento si è dimostrato efficace nel ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni, e nel rallentare la progressione della disabilità. Il suo uso è approvato anche nei pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico considerato un probabile primo segno di sclerosi multipla. 2. Cosa deve sapere prima di usare Rebif Non usi Rebif se è allergico all interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6), durante la gravidanza (vedere Gravidanza e allattamento ), se attualmente è gravemente depresso/a. Avvertenze e precauzioni Si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere prima di usare Rebif. Rebif deve essere utilizzato solo sotto la supervisione del medico. Prima del trattamento con Rebif, per ridurre il rischio di necrosi al sito di iniezione (lesioni della cute e distruzione del tessuto), riportato in pazienti in terapia con Rebif, legga attentamente e segua quanto descritto nelle Istruzioni per l uso di RebiDose fornite separatamente. Se ha avuto problemi con reazioni locali, contatti il medico. 219

220 Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Rebif nel caso lei sia allergico (ipersensibile) ad un qualunque altro medicinale. Durante il trattamento possono formarsi dei trombi (coaguli di sangue) all interno dei piccoli vasi sanguigni. Questi trombi potrebbero avere un effetto sui reni. La formazione dei trombi potrebbe avvenire da diverse settimane a diversi anni dall inizio del trattamento con Rebif. Il medico potrà decidere di sottoporla a controlli della pressione sanguigna, del sangue (conta piastrinica) e della funzione dei reni. Informi il medico in caso di malattie del midollo osseo, renali, del fegato, cardiache, della tiroide, se ha avuto episodi di depressione, se ha avuto episodi di attacchi epilettici, in modo che il medico possa monitorare strettamente il suo trattamento ed eventuali peggioramenti di queste condizioni. Altri medicinali e Rebif Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro medicinale. In particolare deve informare il medico se fa uso di antiepilettici o antidepressivi. Gravidanza e allattamento Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Non deve iniziare il trattamento con Rebif durante la gravidanza. Durante l assunzione di Rebif, se lei è una donna in età fertile, deve adottare opportune misure contraccettive. Se lei, durante il trattamento con Rebif, inizia una gravidanza o ha desiderio di avere figli, consulti il medico. Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta allattando. L uso di Rebif non è indicato in fase di allattamento. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari La capacità di guidare o di utilizzare macchinari può essere alterata dalla stessa malattia di base o dalla terapia. Questo aspetto deve essere discusso con il medico nel caso la riguardi. Rebif contiene alcool benzilico Rebif contiene 2,5 mg di alcool benzilico per dose. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e allergiche nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni. 3. Come usare Rebif Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico. Dose Pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico La dose abituale è 44 microgrammi (12 milioni UI) somministrati tre volte a settimana. Pazienti con sclerosi multipla La dose abituale è 44 microgrammi (12 milioni UI) somministrati tre volte a settimana. Una dose inferiore, di 22 microgrammi (6 milioni UI), sempre tre volte a settimana, è consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato. 220

221 Rebif deve essere somministrato tre volte a settimana e, se possibile: negli stessi tre giorni di ciascuna settimana (almeno a distanza di 48 ore, ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì) alla stessa ora del giorno (preferibilmente la sera). Uso nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) Non sono stati condotti studi clinici formali nei bambini o negli adolescenti. Tuttavia, sono disponibili alcuni dati clinici che suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati con Rebif 22 microgrammi o con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. Uso nei bambini (età inferiore a 2 anni) L uso di Rebif non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni. Modo di somministrazione Rebif va somministrato con una iniezione sotto la pelle (sottocutanea) utilizzando la penna preriempita chiamata RebiDose. Ogni RebiDose è monouso. La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, lei stesso, un parente, un amico o un assistente può somministrare il farmaco a casa usando la penna preriempita di Rebif. Prima dell uso leggere attentamente quanto riportato nelle Istruzioni per l uso di RebiDose fornite separatamente. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili di deterioramento. Se usa più Rebif di quanto deve In caso di sovradosaggio, contatti immediatamente il medico. Se dimentica di usare Rebif Se non somministra una dose, continui il trattamento a partire dal giorno in cui la successiva dose è prevista. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Se interrompe il trattamento con Rebif Gli effetti di Rebif possono non manifestarsi immediatamente. Pertanto non deve interrompere il trattamento con Rebif ma proseguire con regolarità per raggiungere i risultati desiderati. In caso di dubbi circa i benefici della terapia, consulti il medico. Non interrompa il trattamento senza avere prima contattato il medico. Se ha qualsiasi dubbio sull uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. 4. Possibili effetti indesiderati Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Informi immediatamente il medico e interrompa il trattamento con Rebif se manifesta uno qualsiasi dei seguenti gravi effetti indesiderati: Gravi reazioni allergiche (ipersensibilità). Qualora, subito dopo la somministrazione di Rebif, dovesse sentire un improvvisa difficoltà nel respirare, che potrebbe comparire in associazione a 221

222 edema al viso, alle labbra, alla lingua o alla gola, manifestazioni cutanee, prurito su tutto il corpo, ed un senso di debolezza o mancamento, si rivolga immediatamente al medico o ad un centro di pronto soccorso medico. Queste reazioni sono rare (possono colpire fino a 1 persona su 1.000). Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti possibili sintomi riferibili ad un problema di natura epatica: ittero (ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi), prurito diffuso, perdita dell appetito accompagnata da nausea e vomito facilità alla formazione di lividi sulla pelle. I problemi gravi di natura epatica possono essere associati a segni aggiuntivi, come difficoltà di concentrazione, sonnolenza e confusione. La depressione è comune (può colpire fino a 1 persona su 10) nei pazienti trattati affetti da sclerosi multipla. Se si sente depresso o se sviluppa ideazioni suicidarie, contatti immediatamente il medico. Si rivolga al medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati: Sintomi simil-influenzali, come mal di testa, febbre, brividi, dolori muscolari ed articolari, affaticamento e nausea sono molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10). Questi sintomi sono generalmente di lieve entità e sono più frequenti all inizio del trattamento e diminuiscono con il suo proseguimento. Per ridurre questi sintomi il medico può prescriverle un antipiretico prima della somministrazione di una dose di Rebif e 24 ore dopo ciascuna iniezione. Reazioni al sito di iniezione quali arrossamento, edema, depigmentazione, infiammazione, dolore e lesioni cutanee sono molto comuni. Il manifestarsi di reazioni al sito di iniezione solitamente diminuisce con il tempo. Distruzione tissutale (necrosi), ascesso e nodulo al sito di iniezione sono non comuni (possono colpire fino a 1 persona su 100). Per minimizzare il rischio di reazioni al sito di iniezione, legga le raccomandazioni in Avvertenze e precauzioni. Il sito di iniezione può infettarsi (non comune); la pelle può diventare rigonfia, sensibile e indurita e l intera area può essere molto dolorosa. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi, contatti il medico. Alcuni esami di laboratorio possono mostrare alterazioni. Questi cambiamenti generalmente non sono notati dal paziente (non ci sono sintomi), sono di solito reversibili e moderati e molto spesso non richiedono trattamenti particolari. Può diminuire il numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine, singolarmente (molto comune) o tutti i valori contemporaneamente (raro). Possibili sintomi dovuti a questi cambiamenti possono includere stanchezza, ridotta capacità di combattere infezioni, lividi o sanguinamento inspiegabile. La funzionalità epatica può essere alterata (molto comune). E stata anche riportata infiammazione del fegato (non comune). Tuttavia, se avverte sintomi che possono apparire riferibili a disturbi epatici, come perdita dell appetito associata ad altri sintomi quali nausea, vomito o ittero contatti immediatamente il medico (vedere Informi immediatamente il medico... ). La disfunzione tiroidea non è comune. La ghiandola tiroidea può funzionare in eccesso o in difetto. Queste modifiche dell attività tiroidea non vengono quasi mai avvertite dal paziente come sintomi, tuttavia il medico può raccomandare di effettuare delle analisi pertinenti. Pseudo recidive di sclerosi multipla (frequenza non nota). E possibile che all inizio del trattamento con Rebif lei possa manifestare sintomi simili a quelli di una recidiva di sclerosi multipla. Per esempio, i suoi muscoli possono essere molto tesi o molto deboli non permettendole di muoversi come desidera. Talvolta questi sintomi sono associati a febbre o sintomi simil-influenzali descritti sopra. Se nota uno qualsiasi di questi sintomi ne parli con il medico. 222

223 Altri possibili effetti indesiderati: Molto comune (può colpire più di 1 persona su 10): Mal di testa Comune (può colpire fino a 1 persona su 10): Insonnia (difficoltà ad addormentarsi) Diarrea, nausea, vomito Prurito, rash (eruzione cutanea) Dolore muscolare e articolare Affaticamento, febbre, brividi Caduta dei capelli Non comune (può colpire fino a 1 persona su 100): Orticaria Crisi epilettiche Infiammazione del fegato (epatite) Difficoltà a respirare Coaguli di sangue come trombosi venosa profonda Disturbi della retina (fondo dell occhio) come infiammazione o coaguli di sangue, con conseguenti problemi alla vista (disturbi della vista, perdita della vista) Aumento della sudorazione Raro (può colpire fino a 1 persona su 1.000): Tentativo di suicidio Gravi reazioni della pelle, alcune con lesioni della mucosa Trombi (coaguli di sangue) all interno dei piccoli vasi sanguigni che possono avere un effetto sui reni (porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico uremica). I sintomi possono comprendere aumento di lividi, sanguinamento, febbre, estrema debolezza, mal di testa, capogiri o sensazione di testa vuota. È probabile che il medico trovi delle alterazioni nel suo sangue e nella funzione dei suoi reni. Lupus eritematoso iatrogeno: un effetto indesiderato dell uso a lungo termine di Rebif. I sintomi possono comprendere dolore muscolare, dolore e gonfiore articolare, eruzione cutanea. Inoltre possono manifestarsi altri segni come febbre, calo ponderale e affaticamento. Generalmente, i sintomi scompaiono entro una o due settimane dopo l interruzione del trattamento. Problemi ai reni, tra cui cicatrizzazione che possono ridurre la funzione renale. Se si manifestano qualcuno o tutti i seguenti sintomi: - urine schiumose - affaticamento - gonfiore, in particolare alle caviglie e alle palpebre, e aumento di peso informi il medico, perché questi possono essere segni di un possibile problema ai reni. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per l interferone beta (frequenza non nota) Capogiri Nervosismo Perdita di appetito Vasodilatazione e palpitazione Irregolarità e/o alterazioni del flusso mestruale. Ipertensione arteriosa polmonare - una malattia che causa un grave restringimento dei vasi sanguigni nei polmoni, provocando un aumento della pressione nei vasi che trasportano il sangue dal cuore ai polmoni. L ipertensione arteriosa polmonare è stata osservata in vari momenti durante il trattamento, anche diversi anni dopo l inizio del trattamento con Rebif. Non si deve interrompere o modificare la prescrizione senza aver consultato il medico. 223

224 Bambini e adolescenti Gli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli osservati negli adulti. Segnalazione degli effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale. 5. Come conservare Rebif Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull etichetta dopo Scad. Conservare in frigorifero (2 C 8 C). Non congelare. (Fare attenzione a non porre il prodotto vicino al comparto del freezer, per evitare il congelamento accidentale). E possibile conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non usi questo medicinale se nota qualsiasi segno visibile di deterioramento, ad esempio se la soluzione non è più limpida o se contiene particelle. Non getti alcun medicinale nell acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l ambiente. 6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Rebif Il principio attivo è l interferone beta-1a. Ogni penna preriempita contiene 44 microgrammi, corrispondenti a 12 milioni di Unità Internazionali (UI) di interferone beta-1a. Gli altri componenti sono: mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili. Descrizione dell aspetto di Rebif e contenuto della confezione Rebif è disponibile come soluzione iniettabile in penna preriempita per l auto somministrazione. La soluzione di Rebif è da limpida ad opalescente. La penna preriempita è pronta per l uso e contiene 0,5 ml di soluzione. Rebif è disponibile in confezione da 1, 3 o 12 penne preriempite (RebiDose). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Titolare dell autorizzazione all immissione in commercio Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi 224

225 Produttore Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I Modugno (Bari) Italia Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare dell autorizzazione all immissione in commercio: België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Tél/Tel: България Мерк България ЕАД Teл.: Česká republika Merck spol.s.r.o Tel Danmark Merck A/S Tlf: Deutschland Merck Serono GmbH Tel: Eesti Merck Serono OÜ Tel: Ελλάδα Merck A.E. T: España Merck S.L. Línea de Información: Tel: France Merck Serono s.a.s. Tél.: Numéro vert : Hrvatska Merck d.o.o, Tel: Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: Lietuva Merck Serono UAB Tel: Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: Magyarország Merck Kft. Tel: Malta Vivian Corporation Ltd Tel: Nederland Merck BV Tel: Norge Merck Serono Norge Tlf: Österreich Merck GesmbH. Tel: Polska Merck Sp. z o.o. Tel.: Portugal Merck, s.a. Tel: România Merck România SRL Tel: Slovenija MERCK d.o.o. Tel:

226 Ísland Icepharma hf Tel: Italia Merck Serono S.p.A. Tel: Κύπρος Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: Latvija Merck Serono SIA Tel: Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: Sverige Merck AB Tel: United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il Altre fonti d informazioni Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali, 226

227 Istruzioni per l uso di RebiDose COME USARE REBIF PENNA PRERIEMPITA (RebiDose) Questa sezione spiega come usare RebiDose. Rebif va somministrato con una iniezione sotto la pelle (sottocutanea). Ogni RebiDose è monouso. La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, lei stesso, un parente, un amico o un assistente può somministrare il farmaco a casa usando RebiDose. Se ha una qualsiasi domanda sull iniezione, chieda consiglio al medico, all infermiere o al farmacista. Leggere attentamente le istruzioni riportate di seguito prima di usare RebiDose. Materiali necessari Per effettuare l autoiniezione ha bisogno di: un nuovo RebiDose batuffoli imbevuti di alcool o simili un batuffolo di cotone asciutto o una garza. La figura seguente mostra i componenti di RebiDose. Prima dell iniezione Dopo l iniezione A. Cappuccio B. Finestra trasparente C. Stantuffo D. Etichetta E. Corpo principale F. Pulsante G. Cilindro protettivo H. Ago Prima di iniziare Si lavi le mani con acqua e sapone. Prenda RebiDose dalla confezione dopo aver tolto la copertura di plastica. 227

228 Controlli l aspetto di Rebif attraverso la finestra trasparente. La soluzione deve essere da limpida ad opalescente, priva di particelle e di segni visibili di deterioramento. In presenza di particelle o di altri segni visibili di deterioramento, non usi la soluzione e chieda consiglio al medico, all infermiere o al farmacista. Controlli la data di scadenza riportata sull etichetta o sulla confezione di RebiDose (indicata con Scad. ). Non usi RebiDose se la data di scadenza è stata superata. Dove iniettare RebiDose Scelta del sito d iniezione. Il medico la informerà sulle possibili zone dove fare l iniezione (zone adatte sono la parte alta della coscia e la parte inferiore dell addome). Tenga nota e ruoti i siti di iniezione in modo tale che una stessa area non venga utilizzata per iniezioni troppo frequentemente, allo scopo di ridurre al minimo il danno alla cute (necrosi). NOTA: non scelga un area che presenti indurimenti, nodosità o sia dolente; per qualunque chiarimento consulti il medico o un operatore sanitario qualificato. Come iniettare RebiDose Non tolga il cappuccio finché non è pronto a effettuare l iniezione. Prima dell iniezione, usi un batuffolo imbevuto di alcool per pulire il sito di iniezione. Si assicuri che la pelle sia asciutta. Se un po di alcool rimane sulla pelle, può sentire una sensazione pungente. Tenga con una mano RebiDose impugnando il corpo principale e con l altra mano tolga il cappuccio. Appoggi RebiDose sul sito di iniezione formando un angolo retto (90 gradi). Spinga la penna sulla pelle finché sente resistenza. In questo modo si sblocca il pulsante. 228

229 Mantenendo una sufficiente pressione sulla pelle, prema il pulsante con il pollice. Sentirà uno scatto che indica l inizio dell iniezione e lo stantuffo comincerà a muoversi. Tenga RebiDose premuto sulla pelle per almeno 10 secondi, in modo da iniettare tutto il medicinale. Dopo l inizio dell iniezione non è più necessario tenere il pulsante premuto con il pollice. Allontani RebiDose dal sito di iniezione. Il cilindro protettivo copre automaticamente l ago e si blocca per proteggerla dall ago. Dopo l iniezione Controlli attraverso la finestra trasparente per essere sicuro che lo stantuffo si sia spostato verso il basso, come indicato nella figura. Controlli che non sia rimasto del liquido. Se vi è del liquido, non tutto il medicinale è stato iniettato; in questo caso, consulti il medico o l infermiere. Massaggi delicatamente il sito di iniezione con un batuffolo di cotone asciutto o con una garza. Non rimettere mai il cappuccio protettivo dell ago su RebiDose già utilizzata. Questo perchè l ago è coperto dal cilindro protettivo.non inserire mai le dita nel cilindro protettivo. RebiDose è monouso e non deve mai essere riutilizzato. Una volta finita l iniezione, smaltire immediatamente RebiDose. Chieda al suo farmacista come smaltire RebiDose. Per ulteriori informazioni si rivolga al medico, infermiere o farmacista. Le presenti Istruzioni per l uso sono state aggiornate nel: 229

230 Foglio illustrativo: informazioni per l utilizzatore Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita Interferone beta-1a Confezione di inizio trattamento Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. - Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso. - Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Vedere paragrafo 4. Contenuto di questo foglio 1. Cos è Rebif e a cosa serve 2. Cosa deve sapere prima di usare Rebif 3. Come usare Rebif 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Rebif 6. Contenuto della confezione e altre informazioni 1. Cos è Rebif e a cosa serve Rebif appartiene ad una classe di medicinali conosciuti come interferoni. Si tratta di sostanze naturali che trasmettono messaggi fra le cellule. Gli interferoni sono prodotti dall organismo e svolgono un ruolo essenziale nel sistema immunitario. Attraverso meccanismi che non sono completamente conosciuti, gli interferoni aiutano a limitare il danno del sistema nervoso centrale associato alla sclerosi multipla. Rebif è una proteina solubile altamente purificata che è simile all interferone beta naturale prodotto nel corpo umano. Rebif è indicato per il trattamento della sclerosi multipla. Il trattamento si è dimostrato efficace nel ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni, e nel rallentare la progressione della disabilità. Il suo uso è approvato anche nei pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico considerato un probabile primo segno di sclerosi multipla. 2. Cosa deve sapere prima di usare Rebif Non usi Rebif se è allergico all interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6), durante la gravidanza (vedere Gravidanza e allattamento ), se attualmente è gravemente depresso/a. Avvertenze e precauzioni Si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere prima di usare Rebif. Rebif deve essere utilizzato solo sotto la supervisione del medico. Prima del trattamento con Rebif, per ridurre il rischio di necrosi al sito di iniezione (lesioni della cute e distruzione del tessuto), riportato in pazienti in terapia con Rebif, legga attentamente e 230

231 segua quanto descritto nelle Istruzioni per l uso di RebiDose fornite separatamente. Se ha avuto problemi con reazioni locali, contatti il medico. Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Rebif nel caso lei sia allergico (ipersensibile) ad un qualunque altro medicinale. Durante il trattamento possono formarsi dei trombi (coaguli di sangue) all interno dei piccoli vasi sanguigni. Questi trombi potrebbero avere un effetto sui reni. La formazione dei trombi potrebbe avvenire da diverse settimane a diversi anni dall inizio del trattamento con Rebif. Il medico potrà decidere di sottoporla a controlli della pressione sanguigna, del sangue (conta piastrinica) e della funzione dei reni. Informi il medico in caso di malattie del midollo osseo, renali, del fegato, cardiache, della tiroide, se ha avuto episodi di depressione, se ha avuto episodi di attacchi epilettici, in modo che il medico possa monitorare strettamente il suo trattamento ed eventuali peggioramenti di queste condizioni. Altri medicinali e Rebif Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro medicinale. In particolare deve informare il medico se fa uso di antiepilettici o antidepressivi. Gravidanza e allattamento Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Non deve iniziare il trattamento con Rebif durante la gravidanza. Durante l assunzione di Rebif, se lei è una donna in età fertile, deve adottare opportune misure contraccettive. Se lei, durante il trattamento con Rebif, inizia una gravidanza o ha desiderio di avere figli, consulti il medico. Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta allattando. L uso di Rebif non è indicato in fase di allattamento. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari La capacità di guidare o di utilizzare macchinari può essere alterata dalla stessa malattia di base o dalla terapia. Questo aspetto deve essere discusso con il medico nel caso la riguardi. Rebif contiene alcool benzilico Rebif contiene 1,0 mg di alcool benzilico per la dose da 0,2 ml e 2,5 mg di alcool benzilico per la dose da 0,5 ml. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e allergiche nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni. 3. Come usare Rebif Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico. Inizio del trattamento Il trattamento inizia con un aumento graduale della dose (la cosiddetta titolazione della dose ) nell arco di 4 settimane, al fine di ridurre alcuni effetti indesiderati, si raccomanda: Durante le settimane uno e due, Rebif 8,8 microgrammi deve essere iniettato tre volte a settimana. 231

232 Durante le settimane tre e quattro, Rebif 22 microgrammi deve essere iniettato tre volte a settimana. Dalla quinta settimana in poi, dopo aver completato la fase iniziale, dovrà seguire il regime posologico abituale. Dose La dose abituale è di 44 microgrammi (12 milioni UI) tre volte a settimana. Una dose inferiore, di 22 microgrammi (6 milioni UI), tre volte a settimana è consigliabile per i pazienti affetti da sclerosi multipla che non tollerano il dosaggio più elevato. Rebif deve essere somministrato tre volte a settimana e, se possibile: negli stessi tre giorni di ciascuna settimana (almeno a distanza di 48 ore, ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì) alla stessa ora del giorno (preferibilmente la sera). Uso nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) Non sono stati condotti studi clinici formali nei bambini o negli adolescenti. Tuttavia, sono disponibili alcuni dati clinici che suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati con Rebif 22 microgrammi o con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti. Uso nei bambini (età inferiore a 2 anni) L uso di Rebif non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni. Modo di somministrazione Rebif va somministrato con una iniezione sotto la pelle (sottocutanea) utilizzando la penna preriempita chiamata RebiDose. Ogni RebiDose è monouso. La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, lei stesso, un parente, un amico o un assistente può somministrare il farmaco a casa usando la penna preriempita di Rebif. Prima dell uso leggere attentamente quanto riportato nelle Istruzioni per l uso di RebiDose fornite separatamente. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili di deterioramento. Se usa più Rebif di quanto deve In caso di sovradosaggio, contatti immediatamente il medico. Se dimentica di usare Rebif Se non somministra una dose, continui il trattamento a partire dal giorno in cui la successiva dose è prevista. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Se interrompe il trattamento con Rebif Gli effetti di Rebif possono non manifestarsi immediatamente. Pertanto non deve interrompere il trattamento con Rebif ma proseguire con regolarità per raggiungere i risultati desiderati. In caso di dubbi circa i benefici della terapia, consulti il medico. Non interrompa il trattamento senza avere prima contattato il medico. Se ha qualsiasi dubbio sull uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. 232

233 4. Possibili effetti indesiderati Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Informi immediatamente il medico e interrompa il trattamento con Rebif se manifesta uno qualsiasi dei seguenti gravi effetti indesiderati: Gravi reazioni allergiche (ipersensibilità). Qualora, subito dopo la somministrazione di Rebif, dovesse sentire un improvvisa difficoltà nel respirare, che potrebbe comparire in associazione a edema al viso, alle labbra, alla lingua o alla gola, manifestazioni cutanee, prurito su tutto il corpo, ed un senso di debolezza o mancamento, si rivolga immediatamente al medico o ad un centro di pronto soccorso medico. Queste reazioni sono rare (possono colpire fino a 1 persona su 1.000). Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti possibili sintomi riferibili ad un problema di natura epatica: ittero (ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi), prurito diffuso, perdita dell appetito accompagnata da nausea e vomito facilità alla formazione di lividi sulla pelle. I problemi gravi di natura epatica possono essere associati a segni aggiuntivi, come difficoltà di concentrazione, sonnolenza e confusione. La depressione è comune (può colpire fino a 1 persona su 10) nei pazienti trattati affetti da sclerosi multipla. Se si sente depresso o se sviluppa ideazioni suicidarie, contatti immediatamente il medico. Si rivolga al medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati: Sintomi simil-influenzali, come mal di testa, febbre, brividi, dolori muscolari ed articolari, affaticamento e nausea sono molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10). Questi sintomi sono generalmente di lieve entità e sono più frequenti all inizio del trattamento e diminuiscono con il suo proseguimento. Per ridurre questi sintomi il medico può prescriverle un antipiretico prima della somministrazione di una dose di Rebif e 24 ore dopo ciascuna iniezione. Reazioni al sito di iniezione quali arrossamento, edema, depigmentazione, infiammazione, dolore e lesioni cutanee sono molto comuni. Il manifestarsi di reazioni al sito di iniezione solitamente diminuisce con il tempo. Distruzione tissutale (necrosi), ascesso e nodulo al sito di iniezione sono non comuni (possono colpire fino a 1 persona su 100). Per minimizzare il rischio di reazioni al sito di iniezione, legga le raccomandazioni in Avvertenze e precauzioni. Il sito di iniezione può infettarsi (non comune); la pelle può diventare rigonfia, sensibile e indurita e l intera area può essere molto dolorosa. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi, contatti il medico. Alcuni esami di laboratorio possono mostrare alterazioni. Questi cambiamenti generalmente non sono notati dal paziente (non ci sono sintomi), sono di solito reversibili e moderati e molto spesso non richiedono trattamenti particolari. Può diminuire il numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine, singolarmente (molto comune) o tutti i valori contemporaneamente (raro). Possibili sintomi dovuti a questi cambiamenti possono includere stanchezza, ridotta capacità di combattere infezioni, lividi o sanguinamento inspiegabile. La funzionalità epatica può essere alterata (molto comune). E stata anche riportata infiammazione del fegato (non comune). Tuttavia, se avverte sintomi che possono apparire riferibili a disturbi epatici, come perdita dell appetito associata ad altri sintomi quali nausea, vomito o ittero contatti immediatamente il medico (vedere Informi immediatamente il medico... ). 233

234 La disfunzione tiroidea non è comune. La ghiandola tiroidea può funzionare in eccesso o in difetto. Queste modifiche dell attività tiroidea non vengono quasi mai avvertite dal paziente come sintomi, tuttavia il medico può raccomandare di effettuare delle analisi pertinenti. Pseudo recidive di sclerosi multipla (frequenza non nota). E possibile che all inizio del trattamento con Rebif lei possa manifestare sintomi simili a quelli di una recidiva di sclerosi multipla. Per esempio, i suoi muscoli possono essere molto tesi o molto deboli non permettendole di muoversi come desidera. Talvolta questi sintomi sono associati a febbre o sintomi simil-influenzali descritti sopra. Se nota uno qualsiasi di questi sintomi ne parli con il medico. Altri possibili effetti indesiderati: Molto comune (può colpire più di 1 persona su 10): Mal di testa Comune (può colpire fino a 1 persona su 10): Insonnia (difficoltà ad addormentarsi) Diarrea, nausea, vomito Prurito, rash (eruzione cutanea) Dolore muscolare e articolare Affaticamento, febbre, brividi Caduta dei capelli Non comune (può colpire fino a 1 persona su 100): Orticaria Crisi epilettiche Infiammazione del fegato (epatite) Difficoltà a respirare Coaguli di sangue come trombosi venosa profonda Disturbi della retina (fondo dell occhio) come infiammazione o coaguli di sangue, con conseguenti problemi alla vista (disturbi della vista, perdita della vista) Aumento della sudorazione Raro (può colpire fino a 1 persona su 1.000): Tentativo di suicidio Gravi reazioni della pelle, alcune con lesioni della mucosa Trombi (coaguli di sangue) all interno dei piccoli vasi sanguigni che possono avere un effetto sui reni (porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico uremica). I sintomi possono comprendere aumento di lividi, sanguinamento, febbre, estrema debolezza, mal di testa, capogiri o sensazione di testa vuota. È probabile che il medico trovi delle alterazioni nel suo sangue e nella funzione dei suoi reni. Lupus eritematoso iatrogeno: un effetto indesiderato dell uso a lungo termine di Rebif. I sintomi possono comprendere dolore muscolare, dolore e gonfiore articolare, eruzione cutanea. Inoltre possono manifestarsi altri segni come febbre, calo ponderale e affaticamento. Generalmente, i sintomi scompaiono entro una o due settimane dopo l interruzione del trattamento. Problemi ai reni, tra cui cicatrizzazione che possono ridurre la funzione renale. Se si manifestano qualcuno o tutti i seguenti sintomi: - urine schiumose - affaticamento - gonfiore, in particolare alle caviglie e alle palpebre, e aumento di peso informi il medico, perché questi possono essere segni di un possibile problema ai reni. 234

235 I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per l interferone beta (frequenza non nota) Capogiri Nervosismo Perdita di appetito Vasodilatazione e palpitazione Irregolarità e/o alterazioni del flusso mestruale. Ipertensione arteriosa polmonare - una malattia che causa un grave restringimento dei vasi sanguigni nei polmoni, provocando un aumento della pressione nei vasi che trasportano il sangue dal cuore ai polmoni. L ipertensione arteriosa polmonare è stata osservata in vari momenti durante il trattamento, anche diversi anni dopo l inizio del trattamento con Rebif. Non si deve interrompere o modificare la prescrizione senza aver consultato il medico. Bambini e adolescenti Gli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli osservati negli adulti. Segnalazione degli effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale. 5. Come conservare Rebif Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull etichetta dopo Scad. Conservare in frigorifero (2 C 8 C). Non congelare. (Fare attenzione a non porre il prodotto vicino al comparto del freezer, per evitare il congelamento accidentale). E possibile conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25 C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non usi questo medicinale se nota qualsiasi segno visibile di deterioramento, ad esempio se la soluzione non è più limpida o se contiene particelle. Non getti alcun medicinale nell acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l ambiente. 6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Rebif Il principio attivo è l interferone beta-1a. - Ogni penna preriempita da 8,8 microgrammi contiene 8,8 microgrammi di Interferone beta-1a (2,4 millioni UI). - Ogni penna preriempita da 22 microgrammi contiene 22 microgrammi di Interferone beta-1a (6 millioni UI). 235

236 Gli altri componenti sono: mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili. Descrizione dell aspetto di Rebif e contenuto della confezione Rebif 8,8 microgrammi è disponibile come soluzione iniettabile in penna preriempita per l auto somministrazione. La penna preriempita è pronta per l uso e contiene 0,2 ml di soluzione. Rebif 22 microgrammi è disponibile come soluzione iniettabile in penna preriempita per l auto somministrazione. La penna preriempita è pronta per l uso e contiene 0,5 ml di soluzione. La soluzione di Rebif è da limpida ad opalescente. Rebif 8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi sono forniti in una confezione di inizio trattamento, che è concepita per l uso durante le 4 settimane iniziali del trattamento, durante le quali è raccomandato un incremento graduale della dose di Rebif. La confezione mensile di inizio trattamento contiene sei penne preriempite di Rebif 8,8 microgrammi e sei penne preriempite di Rebif 22 microgrammi. Titolare dell autorizzazione all immissione in commercio Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein MA Amsterdam Paesi Bassi Produttore Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I Modugno (Bari) Italia Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare dell autorizzazione all immissione in commercio: België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Tél/Tel: България Мерк България ЕАД Teл.: Česká republika Merck spol.s.r.o Tel Danmark Merck A/S Tlf: Deutschland Merck Serono GmbH Tel: Lietuva Merck Serono UAB Tel: Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: Magyarország Merck Kft. Tel: Malta Vivian Corporation Ltd Tel: Nederland Merck BV Tel:

237 Eesti Merck Serono OÜ Tel: Ελλάδα Merck A.E. T: España Merck S.L. Línea de Información: Tel: France Merck Serono s.a.s. Tél.: Numéro vert : Hrvatska Merck d.o.o, Tel: Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: Ísland Icepharma hf Tel: Italia Merck Serono S.p.A. Tel: Κύπρος Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: Latvija Merck Serono SIA Tel: Norge Merck Serono Norge Tlf: Österreich Merck GesmbH. Tel: Polska Merck Sp. z o.o. Tel.: Portugal Merck, s.a. Tel: România Merck România SRL Tel: Slovenija MERCK d.o.o. Tel: Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: Sverige Merck AB Tel: United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il Altre fonti d informazioni Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali, 237

238 Istruzioni per l uso di RebiDose COME USARE REBIF PENNA PRERIEMPITA (RebiDose) Questa sezione spiega come usare RebiDose. Rebif va somministrato con una iniezione sotto la pelle (sottocutanea). Ogni RebiDose è monouso. La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, lei stesso, un parente, un amico o un assistente può somministrare il farmaco a casa usando RebiDose. Se ha una qualsiasi domanda sull iniezione, chieda consiglio al medico, all infermiere o al farmacista. Leggere attentamente le istruzioni riportate di seguito prima di usare RebiDose. Materiali necessari Per effettuare l autoiniezione ha bisogno di: un nuovo RebiDose batuffoli imbevuti di alcool o simili un batuffolo di cotone asciutto o una garza. La figura seguente mostra i componenti di RebiDose. Prima dell iniezione Dopo l iniezione A. Cappuccio B. Finestra trasparente C. Stantuffo D. Etichetta E. Corpo principale F. Pulsante G. Cilindro protettivo H. Ago Prima di iniziare Si lavi le mani con acqua e sapone. Prenda RebiDose dalla confezione dopo aver tolto la copertura di plastica. 238

239 Controlli l aspetto di Rebif attraverso la finestra trasparente. La soluzione deve essere da limpida ad opalescente, priva di particelle e di segni visibili di deterioramento. In presenza di particelle o di altri segni visibili di deterioramento, non usi la soluzione e chieda consiglio al medico, all infermiere o al farmacista. Controlli la data di scadenza riportata sull etichetta o sulla confezione di RebiDose (indicata con Scad. ). Non usi RebiDose se la data di scadenza è stata superata. Dove iniettare RebiDose Scelta del sito d iniezione. Il medico la informerà sulle possibili zone dove fare l iniezione (zone adatte sono la parte alta della coscia e la parte inferiore dell addome). Tenga nota e ruoti i siti di iniezione in modo tale che una stessa area non venga utilizzata per iniezioni troppo frequentemente, allo scopo di ridurre al minimo il danno alla cute (necrosi). NOTA: non scelga un area che presenti indurimenti, nodosità o sia dolente; per qualunque chiarimento consulti il medico o un operatore sanitario qualificato. Come iniettare RebiDose Non tolga il cappuccio finché non è pronto a effettuare l iniezione. Prima dell iniezione, usi un batuffolo imbevuto di alcool per pulire il sito di iniezione. Si assicuri che la pelle sia asciutta. Se un po di alcool rimane sulla pelle, può sentire una sensazione pungente. Tenga con una mano RebiDose impugnando il corpo principale e con l altra mano tolga il cappuccio. Appoggi RebiDose sul sito di iniezione formando un angolo retto (90 gradi). Spinga la penna sulla pelle finché sente resistenza. In questo modo si sblocca il pulsante. 239

240 Mantenendo una sufficiente pressione sulla pelle, prema il pulsante con il pollice. Sentirà uno scatto che indica l inizio dell iniezione e lo stantuffo comincerà a muoversi. Tenga RebiDose premuto sulla pelle per almeno 10 secondi, in modo da iniettare tutto il medicinale. Dopo l inizio dell iniezione non è più necessario tenere il pulsante premuto con il pollice. Allontani RebiDose dal sito di iniezione. Il cilindro protettivo copre automaticamente l ago e si blocca per proteggerla dall ago. Dopo l iniezione Controlli attraverso la finestra trasparente per essere sicuro che lo stantuffo si sia spostato verso il basso, come indicato nella figura. Controlli che non sia rimasto del liquido. Se vi è del liquido, non tutto il medicinale è stato iniettato; in questo caso, consulti il medico o l infermiere. Massaggi delicatamente il sito di iniezione con un batuffolo di cotone asciutto o con una garza. Non rimettere mai il cappuccio protettivo dell ago su RebiDose già utilizzata. Questo perchè l ago è coperto dal cilindro protettivo.non inserire mai le dita nel cilindro protettivo. RebiDose è monouso e non deve mai essere riutilizzato. Una volta finita l iniezione, smaltire immediatamente RebiDose. Chieda al suo farmacista come smaltire RebiDose. Per ulteriori informazioni si rivolga al medico, infermiere o farmacista. Le presenti Istruzioni per l uso sono state aggiornate nel: 240