DIPARTIMENTO DI MEDICINA RENALE

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1 DIPARTIMENTO DI MEDICINA RENALE PERSONALE Capo Dipartimento Piero RUGGENENTI, Dr.Med.Chir. Laboratorio di Biostatistica Capo Laboratorio Annalisa PERNA, Dr.Sci.Stat., M.Sc. Laboratorio per il Coordinamento e Conduzione di Studi Clinici Controllati Capo Laboratorio Giulia GHERARDI, Inf. Ric. Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica Capo Laboratorio Flavio GASPARI, Dr.Chim. Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci nell Uomo Capo Laboratorio Norberto PERICO, Dr.Med.Chir. Unità di Fasi Precoci dell Utilizzo dei Farmaci nell Uomo Capo Unità Aneliya ILIEVA PARVANOVA, Dr.Med.Chir. Laboratorio di Fisiopatologia Clinica delle Malattie Renali e del Trapianto Capo Laboratorio Paoloa CRAVEDI, Dr.Med.Chir., Ph.D. Laboratorio per il Monitoraggio e la Farmacovigilanza delle Sperimentazioni Cliniche Capo Laboratorio Nadia RUBIS, Inf. Ric. Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici Capo Laboratorio Paola BOCCARDO, Dr.Sci.Biol.

2 CURRICULA VITÆ Piero Ruggenenti si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia presso l Università degli Studi di Milano nel Si è specializzato in Cardiologia (1985) e in Nefrologia Clinica (1989) presso l Università degli Studi di Milano, ha conseguito la specializzazione in Ricerca Farmacologica presso l IRFMN (1988). Attività formative: nel ricercatore presso "Centro di Fisiologia Clinica e Ipertensione, Clinica Medica IV", Università degli Studi di Milano; nel 1984 Ricercatore presso IRFMN; nel Assistente presso "Renal Unit" Division of Medicine (University of London) of Guy's and St. Thomas Hospitals", Londra; nel Assistente Supplente Divisione di Nefrologia e Dialisi Papa Giovanni XXIII di Bergamo. Aree di interesse: meccanismi di progressione delle nefropatie croniche; diabete e complicazioni del diabete; clinica del trapianto; microangiopatie trombotiche; complicazioni cardiovascolari delle malattie renali croniche; trial clinici; farmacologia clinica. Ruoli: dal 1990 Assistente di ruolo Divisione di Nefrologia e Dialisi Papa Giovanni XXIII di Bergamo; nel Capo Laboratorio di Fasi Avanzate dello sviluppo dei farmaci nell'uomo presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, Ranica, Bergamo; da gennaio 2000 Capo Dipartimento di Medicina Renale, Centro Daccò. Membro dell Editorial Board di Journal of Nephrology (dal Luglio 92), Current Diabetes Reviews (dal Luglio 2004) e del Clinical Journal of the American Society of Nephrology (dal Luglio 2005). Principali pubblicazioni: Trillini M, Cortinovis M, Ruggenenti P, Reyes Loaeza J, Courville K, Ferrer-Siles C, Prandini S, Gaspari F, Villa A, Perna A, Gotti E, Caruso M R, Martinetti D, Remuzzi G, Perico N. Paricalcitol for secondary hyperparathyroidism in renal transplantation. J Am Soc Nephrol E-pub: (2014). Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, Macor P, Banterla F, Bresin E, Tripodo C, Bettoni S, Donadelli R, Valoti E, Tedesco F, Amore A, Coppo R, Ruggenenti P, Gotti E, Remuzzi G. Dynamics of complement activation in ahus and how to monitor eculizumab therapy. Blood 124: (2014) Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, Vivarelli M, Massella L, Marasà M, Chianca A, Rubis N, Ene-Iordache B, Rudnicki M, Pollastro R M, Capasso G, Pisani A, Pennesi M, Emma F, Remuzzi G, Rituximab in Nephrotic Syndrome of Steroid-Dependent or Frequently Relapsing Minimal Change Disease Or Focal Segmental Glomerulosclerosis (NEMO) Study Group. Rituximab in steroid-dependent or frequently relapsing idiopathic nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 25: (2014). Ruggenenti P, Cravedi P, Remuzzi G. Mechanisms and treatment of CKD. J Am Soc Nephrol Dec; 23 (12): Ruggenenti P, Porrini E, Motterlini N, Perna A, Ilieva AP, Iliev IP, Dodesini AR, Trevisan R, Bossi A, Sampietro G, Capitoni E, Gaspari F, Rubis N, Ene-Iordache B, Remuzzi G; BENEDICT Study Investigators. Measurable urinary albumin predicts cardiovascular risk among normoalbuminuric patients with type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol Oct; 23 (10): Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A, Perna A, Ruggiero B, Gaspari F, Rambaldi A, Marasà M, Remuzzi G. Rituximab in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol Aug; 23 (8): Ruggenenti P, Porrini EL, Gaspari F, Motterlini N, Cannata A, Carrara F, Cella C, Ferrari S, Stucchi N, Parvanova A, Iliev I, Dodesini AR, Trevisan R, Bossi A, Zaletel J, Remuzzi G; GFR Study Investigators. Glomerular hyperfiltration and renal disease progression in type 2 diabetes. Diabetes Care Oct; 35 (10): Martinelli I, Ruggenenti P, Cetin I, Pardi G, Perna A, Vergani P, Acaia B, Facchinetti F, La Sala GB, Bozzo M, Rampello S, Marozio L, Diadei O, Gherardi G, Carminati S, Remuzzi G, Mannucci PM; HAPPY Study Group. Heparin in pregnant women with previous placentamediated pregnancy complications: a prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood Apr 5; 119 (14): Vegter S, Perna A, Postma MJ, Navis G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Sodium intake, ACE inhibition, and progression to ESRD. J Am Soc Nephrol Jan; 23 (1): Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Ilieva AP, Rota S, Chiurchiu C, Barlovic DP, Sghirlanzoni A, Lombardi R, Penza P, Cavaletti G, Piatti ML, Frigeni B, Filipponi M, Rubis N, Noris G, Motterlini N, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Zaletel J, Bossi A, Dodesini AR, Trevisan R, Remuzzi G, DEMAND Study investigators. Effects of manidipine and delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the delapril and manidipine for nephroprotection in diabetes (DEMAND) randomized clincal trial. Hypertension Set; 58: Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova Ilieva A, Petrov Iliev I, Chiurchiu C, Rubis R, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gaspari G, Perna A, Cravedi P, Bossi A, Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G, for the BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypert. 2011, 29: Ruggenenti P, Cattaneo D, Loriga G, Ledda F, Motterlini N, Gherardi G, Orisio S, Remuzzi G. Ameliorating hypertension and insulin resistance in subjects at increased cardiovascular risk: effects of acetyl-l-carnitine therapy. Hypertension, 2009 Sep; 54 (3): Rigotti P, Ekser B, Furian L, Baldan Nm Valente ML, Boschiero L, Motterlini N, Perna A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Outcome of renal transplantation from very old donors. New Engl J Med 2009, 360: Remuzzi G, Cravedi P, Perna A, Dimitrov BD, Turturro M, Locatelli G, Rigotti P, Baldan N, Beatini M, Valente U, Scalamogna M, Ruggenenti P, Dual Kidney Transplant Group. Long-term outcome of renal transplantation from older donors. N Engl J Med, 2006; 354: Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova A, Bruno S, Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004; 351: Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, Valente U, Segoloni G, Mourad G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Bosmans JL, Perico N, Ruggenenti P. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomised trial. Lancet, 2004 Aug 7-13; 364 (9433): Remuzzi G, Chiurchiu C, Abbate M, Brusegan V, Bontempelli M, Ruggenenti P. Rituximab for idiopathic membranous nephropathy. Research

3 Letter. Lancet, 2002; 360: Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Garini G, Zoccali C, Salvadori M, Scolari F, Schena FP, Remuzzi G. Renoprotective properties of ACEinhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet,1999; 354: Paola Boccardo ha conseguito la maturità classica nel 1979 e si è laureata in Scienze Biologiche presso l Università degli Studi di Pisa nel Nel 1987, superati gli esami di stato relativi all abilitazione all esercizio della libera professione, si è iscritta all Albo Nazionale dei Biologi. Attività di formazione: ha condotto la sua formazione dapprima presso l Istituto di Mutagenesi e Differenziamento del CNR di Pisa, quindi presso l Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri dove, nel 1990, ha conseguito il diploma di Specialista in Ricerche Farmacologiche. Dal 1987 collabora alle attività di ricerca dell Istituto Mario Negri, prima presso il Dipartimento di Medicina Molecolare e, dal 1995, presso il Dipartimento di Medicina Renale del Centro Daccò. Aree di interesse: dal 1995 è incaricata degli Affari Regolatori e si occupa della pianificazione, organizzazione e conduzione degli studi clinici nel rispetto dei requisiti richiesti dalle Norme di Buona Pratica clinica e della legislazione vigente in materia di sperimentazione clinica. Ruoli: da giugno 2006 a ottobre 2009 ha ricoperto il ruolo di Responsabile dell Ufficio per i Clinical Trials; da novembre 2009 è Capo del Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici. Referente interna per l applicazione delle normative di sicurezza (D.Lgs 626/94 e sgg.), da maggio 2008 ricopre l incarico di Responsabile del Servizio di Prevenzione e Protezione presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò. Principali pubblicazioni: Perico N, Delaini F, Lupini C, Benigni A, Galbusera M, Boccardo P, Remuzzi G. Blunted excretory response to atrial natriuretic peptide in experimental nephrosis. Kidney Int, 1989; 36: Benigni A, Perico N, Dadan J, Gabanelli M, Galbusera M, Boccardo P, Mennini T, Remuzzi G. Functional implications of decreased renal cortical ANP binding in experimental diabetes. Circ Res, 1990; 66: Benigni A, Boccardo P, Noris M, Remuzzi G, Siegler RL. Urinary excretion of platelet-activating factor in hemolytic uremic syndrome. Lancet, 1992; 339: Noris M, Benigni A, Boccardo P, Aiello S, Gaspari F, Todeschini M, Figliuzzi M, Remuzzi G. Enhanced nitric oxide synthesis in uremia: implications for platelet dysfunction and dialysis hypotension. Kidney Int, 1993; 44: Benigni A, Boccardo P, Galbusera M, Monteagudo J, De Marco L, Remuzzi G, Ruggeri ZM. Reversible activation defect of the platelet glycoprotein IIb-IIIa complex in patients with uremia. Am J Kidney Dis, 1993; 22: Boccardo P, Noris M, Remuzzi G. Prevention and therapeutic management of bleeding in dialysis patients. In: Dialysis Therapy, 3 rd edition. Edited by Nissenson A.R., Fine R.N. Hanley & Belfus, Inc., Philadelphia 2001; 3: Remuzzi G, Galbusera M, Boccardo P. Disorders of hemostasis in dialysis patients. In: Heinrich, W.L. Ed. Principles and Practice of Dialysis, 4 th ed. Philadelphia, PA: Lippincot W & W, Paolo Cravedi si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia presso l Università degli Studi di Milano nel Si è specializzato in Nefrologia Clinica con lode (2004) presso l Università degli Studi di Parma. Nel 2009 ha conseguito il titolo di PhD presso la Open University di Londra. Attività formative: nel 2005 ha frequentato Master di II livello in Medicina dei Trapianti d organo, Università degli Studi, Milano Bicocca. Nel è stato Research Fellow presso il Transplant Branch dei National Institutes of Health (Mentor Dr. Roslyn Mannon). Aree di interesse: meccanismi di progressione delle nefropatie croniche; clinica del trapianto renale e strategie per l induzione della tolleranza; terapia delle glomerulonefriti; trial clinici. Ruoli: dal 2009, ricercatore presso Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, Ranica, Bergamo. Dal 2014: Instructor presso l Icahn School of Medicine, Mount Sinai, New York. Principali pubblicazioni: Remuzzi G, Cravedi P, Perna A, Dimitrov BD, Turturro M, Locatelli G, Rigotti P, Baldan N, Beatini M, Valente U, Scalamogna M, Ruggenenti P Dual Kidney Transplant Group. Long-term outcome of renal transplantation from older donors. N Engl J Med, 2006; 354: Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi G. Sirolimus to replace calcineurin inhibitors? Too early yet. Lancet, 2009; 373: Ruggenenti P, Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Gagliardini E, Conti S, Gaspari F, Marchetti G, Abbate M, Remuzzi G. Effects of rituximab on morphofunctional abnormalities of membranous glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2008; 3: Cravedi P, Ruggenenti P, Sghirlanzoni MC, Remuzzi G. Titrating rituximab to circulating B cells to optimize lymphocytolytic therapy in idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2007; 2: Remuzzi G, Cravedi P, Costantini M, Lesti M, Ganeva M, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gotti E, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, Segoloni G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Ruggenenti P. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of chronic allograft dysfunction in renal transplantation: the MYSS follow-up randomized, controlled clinical trial. J Am Soc Nephrol, 2007; 18:

4 Flavio Gaspari si è laureato in Chimica nel 1977 presso l Università Statale degli Studi di Milano e ha ottenuto l abilitazione all esercizio della professione nel 1979 presso la medesima Università. Attività formative: borsista e poi ricercatore dal 1981 al 1985 all IRFMN di Milano, dal 1985 al 1991 all IRFMN di Bergamo. Aree di interesse: studio della farmacocinetica e del metabolismo delle xantine in diverse specie animali; farmacocinetica di numerosi composti in pazienti dializzati e con vari gradi di insufficienza renale; metodiche analitiche per la determinazione dei principali farmaci immunosoppressori per valutarne il profilo farmacocinetico in pazienti con trapianto di rene, cuore, fegato; tecniche di valutazione della funzionalità renale, dello studio della progressione del danno renale e del confronto tra diverse metodiche analitiche per la determinazione di albuminuria. Ruoli: è stato nominato Capo del Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica all inizio del 2000 dopo aver ricoperto il ruolo di Capo Unità dal Principali pubblicazioni: Gaspari F, Ruggenenti P, Porrini E, Motterlini N, Cannata A, Carrara F, Jiménez Sosa A, Cella C, Ferrari S, Stucchi N, Parvanova A, Iliev I, Trevisan R, Bossi A, Zaletel J, Remuzzi G. The GFR and GFR decline cannot be accurately estimated in type 2 diabetics. Kidney Int. 2013; 84: Ruggenenti P, Porrini E, Gaspari F, Motterlini N, Cannata A, Cella C, Ferrari S, Stucchi N, Parvanova A, Iliev I, Dodesini AR, Trevisan R, Bossi A, Zaletel J, Remuzzi G for the GFR Study Investigators. Glomerular Hyperfiltration and Renal Disease Progression in Type 2 Diabetes. Diabetes Care Oct;35(10): Sangalli F, Carrara F, Gaspari F, Corna D, Zoja C, Botti L, Remuzzi G, Remuzzi A. Effect of ACE inhibition on glomerular permselectivity and tubular albumin concentration in the renal ablation model. Am J Physiol Renal Physiol Jun;300(6): F Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Iliev IP, Chiurchiu C, Rubis N, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Cravedi P, Bossi A, Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G; BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypertens Feb; 29(2): Perico N, Antiga L, Caroli A, Ruggenenti P, Fasolini G, Cafaro M, Ondei P, Rubis N, Diadei O, Gherardi G, Prandini S, Panozo A, Flores Bravo R, Carminati S, Rodriguez De Leon F, Gaspari F, Cortinovis M, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi A, Remuzzi G. Sirolimus therapy to halt the progression of ADPKD. JASN 2010; 21: Gaspari F, Cravedi P, Mandalà M, Perico N, de Leon FR, Stucchi N, Ferrari S, Labianca, R, Remuzzi G, Ruggenenti P. Predicting Cisplatin- Induced Acute Kidney Injury by Urinary Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Excretion: A Pilot Prospective Case-Control Study. Nephron Clin Pract 2010; 115: c154-c160. Ruggenenti P, Perna A, Tonelli M, Loriga G, Motterlini N, Rubis N, Ledda F, Rota S Jr, Satta A, Granata A, Battaglia G, Cambareri F, David S, Gaspari F, Stucchi N, Carminati S, Ene-Iordache B, Cravedi P, Remuzzi G; for the ESPLANADE Study Group. Effects of Add-on Fluvastatin Therapy in Patients with Chronic Proteinuric Nephropathy on Dual Renin-Angiotensin System Blockade: The ESPLANADE Trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: Perico N, Zoja C, Corna D, Rottoli D, Gaspari F, Haskell L, Remuzzi G. V1/V2 Vasopressin receptor antagonism potentiates the renoprotection of renin-angiotensin system inhibition in rats with renal mass reduction. Kidney Int, 2009 Nov; 76(9): Ruggenenti P, Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Gagliardini E, Conti S, Gaspari F, Marchetti G, Abbate M, Remuzzi G. Effects of rituximab on morphofunctional abnormalities of membranous glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2008 Nov; 3(6): Gotti E, Perico N, Gaspari F, Cattaneo D, Lesti MD, Ruggenenti P, Segoloni G, Salvadori M, Rigotti P, Valente U, Donati D, Sandrini S, Federico S, Sparacino V, Mourad G, Bosmans JL, Dimitrov BD, Iordache BE, Remuzzi G. Blood cyclosporine level soon after kidney transplantation is a major determinant of rejection: insights from the Mycophenolate Steroid-Sparing Trial. Transplant Proc, 2005 Jun; 37 (5): Perico N, Gaspari F, Remuzzi G. Assessing renal function by GFR prediction equations in kidney transplantation. Am J Transplant, 2005 Jun; 5 (6): Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G; Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004 Nov 4; 351 (19): Giulia Gherardi ha conseguito la Maturità Scientifica nel 1989 presso il Liceo Scientifico Marie Curie di Zogno (Bergamo), il Diploma di Infermiere Professionale nel 1995 presso la Scuola per Infermieri Professionali dell'azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo e il Master di I livello in Ricerca Clinica nel 2008 presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell Università degli Studi di Milano. Attività formative: ha ottenuto l attestato di Infermiere Professionale di Ricerca Clinica (1997) presso l IRFMN svolgendo la sua attività presso il Centro Daccò. Aree di interesse: aspetti metodologici riferiti a studi clinici randomizzati a lungo termine in ambito nefrologico e diabetologico; coordinamento, conduzione e monitoraggio degli studi clinici controllati. Ruoli: dal l997 al 2003 co-organizzatrice, relatrice, correlatrice e tutor del Corso per Infermieri Professionali di Ricerca Clinica presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell IRFMN; dal 1997 al 1999 ha svolto le mansioni di Monitor di Ricerca Clinica presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell IRFMN; dal 2000 al 2008 è stata responsabile dell Unità di Monitoraggio dei Farmaci presso la sede di Ranica. Dal 2009 è capo del Laboratorio per il

5 Coordinamento e la Conduzione degli Studi Clinici Controllati del Dipartimento di Medicina Renale del Centro di Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò dell IRFMN (sede di Ranica, Bergamo). Principali pubblicazioni: Martinelli I, Ruggenenti P, Cetin I, Pardi G, Perna A, Vergani P, Acaia B, Facchinetti F, La Sala G B, Bozzo M, Rampello S, Marozio L, Diadei O, Gherardi G, Carminati S, Remuzzi G, Mannucci P M, Happy Study Group. Heparin in pregnant women with previous placentamediated pregnancy complications: a prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood 119: (2012). Ruggenenti P, Cattaneo D, Loriga G, Ledda F, Motterlini N, Gherardi G, Orisio S, Remuzzi G. Ameliorating hypertension and insulin resistance in subjects at increased cardiovascular risk: effects of acetyl-l-carnitine therapy. Hypertension, 2009 Sep; 54 (3): Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G; Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004 Nov 4; 351 (19): Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, Valente U, Segoloni G, Mourad G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Bosmans JL, Perico N, Ruggenenti P. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomised trial. Lancet, 2004 Aug 7-13; 364 (9433): Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Gaspari F, Benini R, Remuzzi G. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia (GISEN). Ramipril Efficacy in Nephropathy. Lancet, 1998 Oct 17; 352 (9136): Norberto Perico si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1983 presso l Università degli Studi di Milano. Si è specializzato in Ricerca Farmacologica nel 1986 presso l IRFMN di Bergamo e in Nefrologia Clinica nel 1989 presso l Università di Verona. Aree di interesse: terapie farmacologiche innovative nell ambito del trapianto d organo; studi su meccanismi di tolleranza immunologica nel trapianto d organo; meccanismi di progressione delle nefropatie croniche e del rigetto; terapie innovative per la malattia policistica del rene. Attività formative: nel 1982 titolare di una borsa di studio della Comunità Europea presso il Dipartimento di Farmacologia, New York Medical College, Valhalla, New York, USA; nel borsista presso l IRFMN, Laboratorio di Nefrologia, Bergamo; nel ricercatore presso lo stesso laboratorio. Ruoli: nel Capo Unità di Fisiologia Renale, Laboratorio di Nefrologia, IRFMN, Bergamo; nel Assistente presso la Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo; nel Capo del Laboratorio di Immunologia del Trapianto, IRFMN, Bergamo; da Gennaio 2000 Capo del Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci nell'uomo, Dipartimento di Medicina Renale, IRFMN, Bergamo; da settembre 2000 Direttore Sanitario, Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, IRFMN, Ranica, Bergamo. Principali pubblicazioni: Garattini S, Perico N. Drug development: how academia, industry and authorities interact. Nat Rev Nephrol Oct;10(10): doi: /nrneph Epub 2014 Aug 5. Trillini M, Cortinovis M, Ruggenenti P, Reyes Loaeza J, Courville K, Ferrer-Siles C, Prandini S, Gaspari F, Cannata A, Villa A, Perna A, Gotti E, Caruso MR, Martinetti D, Remuzzi G, Perico N. Paricalcitol for Secondary Hyperparathyroidism in Renal Transplantation. J Am Soc Nephrol Sep 5. pii: ASN [Epub ahead of print] Sharma SK, Ghimire A, Carminati S, Remuzzi G, Perico N. Management of chronic kidney disease and its risk factors in eastern Nepal. Lancet Glob Health Sep;2(9):e doi: /S X(14) Epub 2014 Aug 27. Casiraghi F, Remuzzi G, Perico N. Mesenchymal stromal cells to promote kidney transplantation tolerance. Curr Opin Organ Transplant Feb;19(1): doi: /MOT Review.Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Perico N, Remuzzi G, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study Lancet Dec 15; 380 (9859): Cravedi P, Sharma SK, Bravo RF, Islam N, Tchokhonelidze I, Ghimire M, Pahari B, Thapa S, Basnet A, Tataradze A, Tinatin D, Beglarishvili L, Fwu CW, Kopp JB, Eggers P, Ene-Iordache B, Carminati S, Perna A, Chianca A, Couser WG, Remuzzi G, Perico N. Preventing renal and cardiovascular risk by renal function assessment: insights from a cross-sectional study in low-income countries and the USA. BMJ Open Sep 22; 2(5). Casiraghi F, Azzollini N, Todeschini M, Cavinato RA, Cassis P, Solini S, Rota C, Morigi M, Introna M, Maranta R, Perico N, Remuzzi G, Noris M. Localization of mesenchymal stromal cells dictates their immune or proinflammatory effects in kidney transplantation. Am J Transplant Sep;12 (9): Caroli A, Perico N, Perna A, Antiga L, Brambilla P, Pisani A, Visciano B, Imbriaco M, Messa P, Cerutti R, Dugo M, Cancian L, Buongiorno E, De Pascalis A, Gaspari F, Carrara F, Rubis N, Prandini S, Remuzzi A, Remuzzi G, Ruggenenti P, ALADIN Study Group. Effect of longacting somatostatin analogue on kidney and cyst growth in autosomal dominant polycystic kidney disease (ALADIN): a randomized, placebo-controlled, multicenter trial. Lancet 382: (2013). Todeschini M, Cortinovis M, Perico N, Poli F, Innocente A, Cavinato R A, Gotti E, Ruggenenti P, Gaspari F, Noris M, Remuzzi G, Casiraghi F. In kidney transplant patients, alemtuzumab but not basiliximab/low-dose rabbit anti-thymocyte globulin induces B cell depletion and regeneration, which associates with a high incidence of de novo donor-specific anti-hla antibody development. J Immunol 191: (2013). Perico N, Casiraghi F, Gotti E, Introna M, Todeschini M, Cavinato R A, Capelli C, Rambaldi A, Cassis P, Rizzo P, Cortinovis M, Noris M, Remuzzi G. Mesenchymal stromal cells and kidney transplantation: pretransplant infusion protects from graft dysfunction while fostering immunoregulation. Transplant Int 26: (2013). Remuzzi G, Benigni A, Finkelstein F O, Grunfeld J P, Joly D, Katz I, Liu Z, Miyata T, Perico N, Rodriguez-Iturbe B, Antiga L, Schaefer F, Schieppati A, Schrier R W, Tonelli M. Kidney failure: aims for the next 10 years and barriers to success. Lancet 382: (2013).

6 Annalisa Perna si è laureata in Scienze Statistiche e Demografiche presso l Università di Bologna e ha conseguito il Master of Science in Clinical Trials presso la London School of Hygiene & Tropical Medicine - Faculty of Epidemiology and Population Health, University of London (UK). Attività formative: ha completato la sua formazione presso l IRFMN di Bergamo e presso il Centro di Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò. Aree di interesse: ha curato gli aspetti metodologici e le analisi dei dati di numerosi progetti di ricerca riferiti a studi clinici randomizzati a lungo termine, soprattutto in ambito nefrologico e diabetologico. Ha esperienza nella pianificazione, disegno e analisi statistica dei dati provenienti da studi clinici, nei metodi per il calcolo della dimensione del campione, nella messa a punto di modelli predittivi e nelle principali tecniche meta-analitiche. Esegue inoltre revisioni sistematiche nell ambito del gruppo di revisione renale della Collaborazione Cochrane. Ruoli: attualmente è capo del Laboratorio di Biostatistica del Dipartimento di Medicina Renale del Centro di Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò, IRCCS-IRFMN (sede di Ranica, Bergamo). Il Laboratorio di Biostatistica, nato nel 2000, si dedica al disegno ed alla conduzione di sperimentazioni cliniche così come alla elaborazione dei dati degli studi suddetti. Pubblicazioni principali Trillini M, Cortinovis M, Ruggenenti P, Reyes Loaeza J, Courville K, Ferrer-Siles C, Prandini S, Gaspari F, Cannata A,Villa A, Perna A, Gotti E, Caruso MR, Martinetti D, Remuzzi G, Perico N. Paricalcitol for secondary hyperparathyroidism in renal transplantation - Controlled Clinical Trial. J Am Soc Nephrol 2014 Sep 5. pii: ASN [Epub ahead of print] Rodger MA, Carrier M, Le Gal G, Martinelli I, Perna A, Rey E, de Vries JI, Gris JC. Meta-analysis of low molecular weight heparin to prevent recurrent placenta-mediated pregnancy complications. Blood. 2014; 123(6):822-8 Chen Y, Schieppati A, Chen X, Cai G, Zamora J, Giuliano GA, Braun N, Perna A. Immunosuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev Oct 16;10:CD [Epub ahead of print] Rodger MA, Langlois NJ, de Vries JI, Rey E, Gris JC, Martinelli I, Schleussner E, Ramsay T, Mallick R, Skidmore B, Middeldorp S, Bates S, Petroff D, Bezemer D, van Hoorn ME, Abheiden CN, Perna A, de Jong P, Kaaja R. Low-molecular-weight heparin for prevention of placenta-mediated pregnancy complications: protocol for a systematic review and individual patient data meta-analysis (AFFIRM). Protocol Syst Rev Jun 26;3(1):69. Gentile G, Mastroluca D, Perna A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Glomerular hyperfiltration is a common risk factor for accelerated GFR decline in young adults with autosomal polycystic kidney disease (ADPKD). Kidney Week - American Society of Nephrology, Philadelphia, PA, November 11-16, 2014 Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, Vivarelli M, Massella L, Marasà M, Chianca A, Rubis N, Ene-Iordache B, Rudnicki M, Pollastro RM, Capasso G, Pisani A, Pennesi M, Emma F, Remuzzi G. Rituximab in Nephrotic Syndrome of Steroid-Dependent or Frequently Relapsing Minimal Change Disease Or Focal Segmental Glomerulosclerosis (NEMO) Study Group. J Am Soc Nephrol 2014 Apr;25(4): doi: /ASN Epub 2014 Jan 30. Aneliya Parvanova Ilieva si è laureata in Medicina nel 1988 presso la Facoltà di Medicina, Università di Tracia (prima Università di Medicina), Stara Zagora, Bulgaria, e si è specializzata in Farmacologia presso il Dipartimento di Farmacologia, Università di Medicina, Sofia, Bulgaria. La sua laurea in medicina è riconosciuta in Italia nel Nel 2013 ha conseguito il titolo di PhD presso la Università di Medicina, Sofia, Bulgaria. Attività formative: dal 1989 al 1998 si è dedicata all insegnamento e formazione degli studenti di medicina del 3, 4 e 5 anno e degli infermieri professionali in farmacologia generale e farmacologia clinica di 2 e 3 anno presso l Università di Tracia, Stara Zagora, Bulgaria. Esaminatore di questi studenti in esami teorici e pratici, orali e scritti ed Esame di stato. Nel 1993 ha partecipato al Corso di sperimentazione con organi isolati, Accademia Bulgara delle Scienze, Sofia. Nel 1998 visitatore scientifico, IRFMN, Bergamo. Nel 1998 ha sviluppato competenze nel metodo di misurazione dell insulino sensitività (tecnica di clamp iperinsulinemico euglicemico), nelle misurazioni emodinamiche della funzione renale - velocità di filtrazione glomerulare (clearance plasmatica dello iohexolo ed inulina), flusso plasmatico renale (clearance plasmatica dell acido para-aminoippurico), selettività glomerulare (clearance plasmatica dei destrami neutri); 24 ore di monitoraggio della pressione arteriosa. Aree di interesse: prevenzione e terapia delle complicanze micro- e macro-vascolari del diabete mellito di tipo 2; il ruolo del insulino-resistenza, ipertensione arteriosa, dislipidemia e iperomocisteinemia nelle complicanze micro- e macro-vascolari diabetiche; trial clinici. Ruoli: Ricercatrice presso Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, Ranica, Bergamo. Dal 2000, Capo Unità Fasi Precoci dell Utilizzo dei Farmaci nell Uomo presso il Centro Daccò. Membro dell Associazione dei Medici Bulgari (1989), dell Associazione dei Farmacologi Bulgari (1990), dell Associazione dei Ricercatori Bulgari (dal 1991), dell Ordine dei Medici chirurghi e degli Odontoiatri, Bergamo, Italy ( ).

7 Principali pubblicazioni: Parvanova A, van der Meer IM, Iliev I, Perna A, Gaspari F, Trevisan R, Bossi A, Remuzzi G. Benigni A, Ruggenenti P, for the daglutril in Diabetic Nephropathy Study Group. Effect on blood pressure of combined inhibitio of endothelin-converting enzyme and neutral endopeptidase with daglutril in patients with type 2 diabetes who have albuminuria: a rsandomised, crossover, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1: Ruggenenti P, Porrini E, Motterlini N, Perna A, Ilieva AP, Iliev IP, Dodesini AR, Trevisan R, Bossi A, Sampietro G, Capitoni E, Gaspari F, Rubis N, Ene-Iordache B, Remuzzi G, for the BENEDICT Study Investigators. Measurable urinary albumin predicts cardiovascuilar risk among normoalbuminuric patients with type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol Oct; 23(10): Epub 2012 Aug 30. Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Ilieva AP, Rota S, Chiurchiu C, Barlovic DP, Sghirlanzoni A, Lombardi R, Penza P, Cavaletti G, Piatti ML, Frigeni B, Filipponi M, Rubis N, Noris G, Motterlini N, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Zaletel J, Bossi A, Dodesini AR, Trevisan R, Remuzzi G; for the DEMAND Study Investigators. Effects of Manidipine and Delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus.the Delapril and Manidipine for Nephroprotection in Diabetes (DEMAND) Randomized Clinical Trial. Hypertension Set; 58: Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Iliev IP, Chiurchiu C, Rubis N, Ghepardi G, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Cravedi P, Bossi A, Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G. for the BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. Journal of Hypertension 2011 Feb; 29: Ruggenenti P, Cattaneo D, Rota S, Iliev I, Parvanova A, Diadei O, Ene-Iordache B, Ferrari S, Bossi AC, Trevisan R, Belviso A, Remuzzi G. Effects of combined ezetimibe and simvastatin therapy as compared with simvastatin alone in patients with type 2 diabetes: a prospective randomized double-blind clinical trial. Diabetes Care 2010 Sep; 33(9): Epub 2010 Jun 21. Ruggenenti P, Iliev I, Costa GM, Parvanova A, Perna A, Giuliano GA, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi G. Preventing left ventricular hypertrophy by ACE inhibition in hypertensive patients with type 2 diabetes: a perspecified analysis of the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT). Diabetes Care, 2008 Aug; 31 (8): Parvanova A, Trevisan R, Iliev I, Dimitrov BD, Vedovato M, Tiengo A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Insulin resistance and microalbuminuria, A Cross-sectional, case-control study of 158 patients with type 2 diabetes and different degrees of urinary albumin excretion. Diabetes, 2006; 55: Parvanova A, Chiurchiu C, Ruggenenti P, Remuzzi G. Inhibition of the renin-angiotensin system and cardio-renal protection: focus on losartan and angiotensin receptor blockade. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2005 Sep; 6 (11): Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova A, Bruno S, Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini A, Remuzzi G. Preventing Microalbuminuria in Type 2 Diabetes. NEJM, 2004;351 (19): Parvanova A, Iliev I, Filipponi M, Dimitrov BD, Vedovato M, Tiengo A, Trevisan R, Remuzzi G, Ruggenenti P. Insulin resistance and proliferative retinopathy: a cross-sectional, case-control study in 115 patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 2004 Sep; 89 (9): Parvanova A, Iliev I, Dimitrov BD, Arnoldi F, Zaletel J, Remuzzi G, Ruggenenti P. Hyperhomocysteinemia and increased risk of retinopathy: a cross-sectional, case-control study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002; 25 (12): Nadia Rubis ha conseguito il diploma di infermiere professionale nel 1995 presso la Scuola per Infermieri Professionali dell'azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo. Attività formative: ha ottenuto l attestato di Infermiere Professionale di Ricerca Clinica (1998) presso l IRFMN svolgendo la sua attività presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò. Aree di interesse: coordinamento, monitoraggio e farmacovigilanza degli studi clinici. Ruoli: dal 2003 co-organizzatrice, relatrice e tutor del Corso per Infermieri Professionali di Ricerca Clinica presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell IRFMN; dal gennaio 1998 all agosto 2008 ha svolto la mansione di Monitor di Ricerca Clinica presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell IRFMN; dal settembre 2008 all agosto 2011 è stata responsabile dell Unità di Monitoraggio dei Farmaci del Dipartimento di Medicina Renale presso il Centro di Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò dell IRFMN (Bergamo). Dal settembre 2012 è responsabile del Laboratorio per il Monitoraggio e la Farmacovigilanza delle Sperimentazioni Cliniche del Dipartimento di Medicina Renale presso il Centro di Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò dell IRFMN (Bergamo). Dal 2014 responsabile del Corso per Clinical Monitor presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell IRFMN. Principali pubblicazioni: Caroli A, Perico N, Perna A, Antiga L, Brambilla P, Pisani A, Visciano B, Imbriaco M, Messa P, Cerutti R, Dugo M, Cancian L, Buongiorno E, Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, Vivarelli M, Massella L, Marasà M, Chianca A, Rubis N, Ene-Iordache B, Rudnicki M, Pollastro RM, Capasso G, Pisani A, Pennesi M, Emma F, Remuzzi G. Rituximab in Nephrotic Syndrome of Steroid-Dependent or Frequently Relapsing Minimal Change Disease Or Focal Segmental Glomerulosclerosis (NEMO) Study Group. Rituximab in steroid-dependent or frequently relapsing idiopathic nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol Apr;25(4): doi: /ASN Epub 2014 Jan 30. Caroli A, Perico N, Perna A, Antiga L, Brambilla P, Pisani A, Visciano B, Imbriaco M, Messa P, Cerutti R, Dugo M, Cancian L, Buongiorno E, De Pascalis A, Gaspari F, Carrara F, Rubis N, Prandini S, Remuzzi A, Remuzzi G, Ruggenenti P; ALADIN study group. Effect of longacting somatostatin analogue on kidney and cyst growth in autosomal dominant polycystic kidney disease (ALADIN): a randomised, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet Nov 2;382(9903): doi: /S (13) Epub 2013 Aug 21. Ruggenenti P, Porrini E, Motterlini N, Perna A, Parvanova Ilieva A, Petrov Iliev I, Dodesini AR, Trevisan R, Bossi A, Sampietro G, Capitoni E, Gaspari F, Rubis N, Ene-Iordache B, Remuzzi G; Measurable urinary albumin predicts cardiovascular risk among normoalbuminuric patient with type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol Oct;23(10): Epub 2012 Aug 30.

8 Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Alieva AP, Rota S, Chiurchiu C, Barloovic DP, Sghirlanzoni A, Lombardi R, Penza P, Cavaletti G, Piatti ML, Frigeni B, Filipponi M, Rubis N, Noris G, Motterlini N, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Zaletel J, Bossi A, Dodesini AR, Trevisan R, Remuzzi GR; DEMAND Study Investigators. Effects of manidipine and delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the delapril and manidipine for nephroprotection in diabetes (DEMAND) randomized clinical trial. Hypertension Nov;58(5): Epub 2011 Sep 19. Piero Ruggenenti, Anna Fassi, Aneliya Parvanova Ilieva, Ilian Petrov Iliev, Carlos Chiurchiu, Nadia Rubis, Giulia Gherardi, Bogdan Ene- Iordache, Flavio Gaspari, Annalisa Perna, Paolo Cravedi, Antonio Bossi, Roberto Trevisan, Nicola Motterlini, Giuseppe Remuzzi, for the BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypertens 29: , Piero Ruggenenti, Annalisa Perna, Marcello Tonelli, Giacomina Loriga, Nicola Motterlini, Nadia Rubis, Franca Ledda, Stefano Rota Jr., Andrea Satta, Antonio Granata, Giovanni Battaglia, Francesco Cambareri, Salvatore David, Flavio Gaspari, Nadia Stucchi, Sergio Carminati, Bogdan Ene-Iordache, Paola Cravedi and Giuseppe Remuzzi for the ESPLANADE study group. Effects of Add-on Fluvastatin Therapy in Patients with Chronic Proteinuric Nephropathy on Dual Renin-Angiotensin System Blockade: The ESPLANADE Trial. Clin J Am Nephrol 5: , Ene-Iordache B, Carminati S, Antiga L, Rubis N, Ruggenenti P, Remuzzi G and Remuzzi A. Developing regulatory-compliant electronic case report forms for clinical trials: experience with the demand trial. J Am Med Inform Assoc, 2009 May-Jun;16 (3): Fassi A, Rubis N, Parvanova A, Iliev I, Zamora J, Giuliano GA, Ene-Iordache B, Perna A, Anabaya A, Motterlini N, Ruggenenti P, Remuzzi G for the BENEDICT Study Investigators. Randomized and non-randomized patients in the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT). Abstract. 29th Annual Meeting of the Society for Clinical Trials St Louis, Missouri, May 18-21, Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova Ilieva A, Bruno S, Petro Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi A, Ganeva M, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G, for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004; 351: Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Benini R, Rubis N, Gritti D, Ciocca I, Stucchi N and Remuzzi G for the GISEN Group. In chronic renal disease, hypertension and type 2 diabetes predict fast progression. Proteinuria < 2 g/24 hours, type 2 diabetes and polycystic kidneys are associated with poor response to ACE inhibition. ASN, November 5-8, 1999.

9 ATTIVITÀ DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Medicina Renale è stato istituito nel 1999 presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò Villa Camozzi, Ranica (Bergamo) per coordinare le attività di sei laboratori e due unità. Il Dipartimento si dedica in principal modo allo studio dei meccanismi di progressione delle nefropatie croniche e alla definizione di nuove strategie di prevenzione/trattamento della nefropatia diabetica, delle nefropatie croniche non diabetiche, della nefropatia cronica del trapianto, delle complicanze cardiovascolari del paziente diabetico, nefropatico, dializzato o trapiantato e delle microangiopatie trombotiche. Gli obiettivi principali di queste attività sono: 1. identificare strategie di screening e intervento atte a prevenire l insorgenza della nefropatia e di altre complicanze croniche nel paziente diabetico e/o iperteso e nella popolazione generale; 2. definire strategie di intervento per prevenire o rallentare la progressione delle nefropatie croniche ed eventualmente ottenere una remissione/regressione del danno renale; 3. ottimizzare i protocolli di terapia immunosoppressiva nel trapianto con il fine ultimo di ottenere la tolleranza dell organo trapiantato e identificare nuovi criteri di selezione dei donatori per aumentare il pool di organi disponibili; 4. Identificazione di terapie innovative per glomerulopatie primitive quali nefropatia membranosa idiopatica, glomerulosclerosi focale segmentaria e nefropatia a lesioni minime. Questi obiettivi vengono perseguiti attraverso le seguenti modalità operative principali: 1. studi pilota di fisiopatologia e farmacologia clinica realizzati interamente presso il Centro di Ricerche Cliniche per testare nuove ipotesi patogenetiche e nuove modalità di intervento; 2. realizzazione di network e coordinamento di trial multicentrici nazionali e internazionali per verificare l efficacia di nuovi trattamenti identificati nelle fasi di cui in 1; 3. metanalisi e sviluppo di modelli probabilistici per testare fattori di rischio e trattamenti su grandi campioni di pazienti e verificarne il valore predittivo e l efficacia a livello individuale. Molte di queste attività si avvalgono di una stretta collaborazione con il Dipartimento di Medicina Molecolare e il Dipartimento di Bioingegneria (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo) e il Dipartimento Pubblico-Privato di Immunologia e Clinica dei Trapianti (Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII di Bergamo e Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo) con il fine ultimo di programmare le attività di ricerca clinica del Dipartimento alla luce delle conoscenze che derivano dalla ricerca di base e delle problematiche che emergono dall attività clinica di routine. PRINCIPALI RISULTATI Definizione e validazione di trattamenti specifici atti a prevenire l'insorgenza delle nefropatie in pazienti affetti da diabete di tipo 2. Avvio di programmi di screening nella popolazione generale per l identificazione ed il trattamento precoce di soggetti a rischio di eventi renali e cardiovascolari Definizione e validazione di nuovi protocolli integrati di trattamento atti a rallentare la progressione e/o ottenere la remissione/regressione delle nefropatie croniche diabetiche e non diabetiche. Definizione di un protocollo informatizzato (Remission Clinic) da utilizzarsi in rete nell ambito di un Network multicentrico finalizzato alla regressione/remissione delle nefropatie proteinuriche progressive nella pratica clinica ospedaliera. Caratterizzazione dell effetto antiproteinurico, nefroprotettivo e cardioprotettivo dell inibizione massimale e polifarmacologica del sistema renina angiotensina. Identificazione di fattori di rischio acquisiti o congeniti per lo sviluppo di complicanze croniche del diabete. Definizione e validazione di trattamenti specifici per porpora trombotico trombocitopenica e la sindrome emolitico uremica atipica

10 Identificazione di nuove terapie per il trattamento di glomerulopatie primitive quali nefropatia membranosa idiopatica, glomerulosclerosi focale e segmentaria, e nefropatia a lesioni minime Definizione di sicurezza ed efficacia di nuovi trattamenti per la malattia autosomica dominante del rene policistico. Definizione e validazione di nuove metodiche di laboratorio e di modelli predittivi per il monitoraggio e ottimizzazione della terapia immunosoppressiva nel trapianto. Definizione e validazione di nuovi criteri di selezione ed allocazione di reni da donatori marginali per aumentare il pool di donatori e l attività di trapianto. Ottimizzazione di procedure di diagnostica e monitoraggio ecodoppler delle complicanze vascolari del paziente trapiantato ed emodializzato. Pianificazione, progettazione e conduzione di trials clinici multicentrici finalizzati alla prevenzione della nefropatia diabetica, della progressione delle nefropatie croniche proteinuriche, della malattia policistica del rene e del rigetto acuto e cronico del trapianto e alla identificazione di fattori di rischio e promotori di danno d organo. Informatizzazione delle procedure di acquisizione e monitoraggio dei dati nella conduzione di trials clinici controllati. COLLABORAZIONI NAZIONALI - AO Bolognini Seriate, Ospedale Bolognini, Seriate (BG) - AO Papa Giovanni XXIII, Bergamo - AO Treviglio, Ospedale di Treviglio, Treviglio (BG) - AO Treviglio, Ospedale SS. Trinità, Romano di Lombardia (BG) - AO Treviglio, Poliambulatorio extra-ospedaliero, Brembate (BG) - ASL Bergamo, Bergamo - Istituto Humanitas Gavazzeni, Bergamo - Policlinico San Pietro di Istituti Ospedalieri Bergamaschi, Gruppo Ospedaliero San Donato, Ponte San Pietro (BG) - AO Spedali Civili di Brescia, Presidio Ospedaliero di Montichiari, Montichiari (BS) - AO Spedali Civili, Spedali Civili, Brescia - AO Ospedale Sant Anna, Presidio Ospedaliero Sant Anna, Como - Azienda Ospedaliera Istituti Ospedalieri di Cremona, Cremona - AO Provincia di Lodi, Presidio Ospedaliero di Lodi, Lodi - AO di Desio e Vimercate, Vimercate (MB) - AO Ospedale San Carlo Borromeo, Milano - AO Polo Universitario, Ospedale Luigi Sacco, Milano - AO San Gerardo, Ospedale Bassini, Cinisello Balsamo (MI) - AO San Gerardo, Ospedale San Gerardo, Monza (MI) - AO San Paolo Polo Universitario, Milano - ASL Provincia di Milano 2, Ospedale A. Uboldo, Cernusco sul Naviglio (MI) - Fondazione IRCCS Cà Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano - Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano - IRCCS Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor, Milano - IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (MI) - IRCCS Multimedica di Sesto San Giovanni, Sesto San Giovanni (MI) - AO Guido Salvini, Ospedale Caduti Bollatesi, Bollate (MI) - AO Ospedale Civile di Legnano, Ospedale Legnano, Legnano (MI) - AO Ospedale Civile di Legnano, Ospedale G. Fornaroli di Magenta, Magenta (MI) - AO Pavia, Ospedale Civile di Voghera, Voghera (PV)

11 - AO Valtellina e Valchiavenna, Ospedale di Sondrio, Sondrio - AO Universitaria, Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi, Varese - ASO Santa Croce e Carle, Ospedale Santa Croce, Cuneo - AO Ospedale Infantile Regina Margherita-Sant Anna di Torino, Ospedale Infantile Regina Margherita, Torino - AO Ordine Mauriziano, Ospedale Mauriziano Umberto I, Torino - ASL TO2, Ospedale San Giovanni Bosco, Torino - AULSS 17 Este, Ospedale di Monselice, Monselice (PD) - AULSS 9 di Treviso, Ospedale Santa Maria di Cà Foncello, Treviso - AO Universistaria degli Ospedali Riuniti di Trieste, Ospedale di Cattinara, Trieste - IRCCS Materno-Infantile Burlo Garofalo, Trieste - AO Universitaria di Bologna, Policlinico Sant Orsola-Malpighi, Bologna - AUSL Forlì, Ospedale G. B. Morgagni - L. Pierantoni, Forlì - AO Universitaria di Parma, Ospedale di Parma, Parma - AUSL Ravenna, Ospedale Santa Maria delle Croci, Ravenna - AO Reggio Emilia, Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia - AUSL Rimini, Ospedale Infermi, Rimini - AO Universitaria Careggi, Firenze - Università degli Studi, Firenze - AUSL 2 Lucca, Ospedale Campo di Marte, Lucca - AO Universitaria Pisana, Ospedale Santa Chiara, Pisa - AUSL 3 di Pistoia, Ospedale SS. Cosma e Damiano di Pescia, Pescia (PT) - ASUR Zona Territoriale 13, Ospedale Mazzoni, Ascoli Piceno - IRCCS Pediatrico Bambino Gesù, Roma - ASL Roma G, Ospedale San Giovanni Evangelista, Tivoli (RM) - AUSL Rieti, Rieti - AO Ospedale San Giuseppe Moscati, Avellino - AO Antonio Cardarelli, Napoli - AO Pediatrica Santobono-Pausilipon, Ospedale Santobono, Napoli - Università Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II, Napoli - Università Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II, Policlinico Nuovo, Napoli - ASL Salerno, Ospedale Maria SS. Addolorata, Eboli (SA) - ASL Teramo, Presidio Ospedaliero Giuseppe Mazzini, Teramo - Centro Nazionale Ricerche, Reggio Calabria - AS 3 Rossano, Ospedale Civile Nicola Giannettasio, Rossano (CS) - ASP Agrigento, Ospedale San Giovanni di Dio, Agrigento - AO Ospedale Cannizzaro, Catania - AO Ospedale Garibaldi, Nesima (CT) - AO Universitaria Policlinico-Vittorio Emanuele, Presidio Ospedaliero Vittorio Emanuele, Catania - AUSL 3 Catania, Presidio Ospedaliero di Acireale, Acireale (CT) - ASP 5 Messina, Ospedale di Milazzo, Milazzo (ME) - AO Civico-Di Cristina-Benfratelli, Presidio Ospedaliero Civico e Benfratelli, Palermo - AO Universitaria Policlinico Paolo Giaccone, Università degli Studi, Palermo - Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione (IsMeTT), Palermo - Fondazione Istituto San Raffaele G. Giglio di Cefalù, Cefalù (PA) - Azienda Ospedaliera, Ospedale Umberto I, Siracusa - IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (FG) - AUSL Le/1, Ospedale Vito Fazzi, Lecce - ASL Taranto 1, Presidio Ospedaliero Valle D Itria di Martina Franca, Martina Franca (TA) - AO Brotzu, Ospedale San Michele, Cagliari - ASL Sanluri, Presidio Ospedaliero Nostra Signora di Bonaria, San Gavino Monreale (VS) - ASL 8, Cagliari - ASL Olbia, Ospedale San Giovanni di Dio, Olbia (OT) - ASL Sassari, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Sassari, Sassari

12 COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI - University Medical Center, Ljubljana (Slovenia) - Service de Pharmacologie Clinique, Faculté de Médecine, Lyon (France) - Hospital Universitario de Canarias, La Laguna, Tenerife (Spain) - Drug Prescribing Unit Navarre Regional Health Service, Pamplona (Spain) - Department of Primary Health Care, University of Oxford, Oxford (UK) - The George Institute for Global Health Nuffield Department for Population Health, Oxford Martin School, University of Oxford, Oxford (UK) - The Ottawa Hospital, Centre for Practice-Changing Research, Ottawa (Canada) - Department of Clinical Sciences/Diabetes & Endocrinology Lund University, Skåne University Hospital, Malmö (Sweden) - University Medical Center Groningen, Groningen, (The Netherlands) - Department of Clinical Pharmacology, Groningen (The Netherlands) - Leiden University Medical Center, Leiden (The Netherlands) - University Medical Center, Groningen (The Netherlands) - Department of Gastroenterology & Hepatology, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen (The Netherlands) - Department of Nephrology, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen (The Netherlands) - Mariinskaya Hospital, Saint-Petersburg (Russia) - Moscow State University of Medicine and Dentistry, Mosca (Russia) - Chişinău Hospital, Chişinău (Moldova) - Damanhour Medical National Institute, Damanhour, Beheira (Egypt) - Health Sciences University, Ulaanbaator (Mongolia) - BP Kerala Institute of Health, Dharan (Nepal) - Division of Cardiology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA (USA) - National Kidney Foundation, New York, NY (USA) - New England Medical Center, Boston, MA (USA) - Complejo Hosp Metropolitano de la Caja de Seguro Social, Panama City (Panama) - Hospital Juan XXIII, La Paz (Bolivia) - Hospital Maciel, Montevideo (Uruguay) - Cochrane Collaboration, Cochrane Renal Group, Centre for Kidney Research, NHMRC Centre for Clinical Research Excellence in Renal Medicine, The Children's Hospital at Westmead, Westmead, (Australia). PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI Current Diabetes Reviews (Piero Ruggenenti) Journal of Nephrology (Piero Ruggenenti) The Open Hypertension Journal (Paolo Cravedi) World Journal of Nephrology (Paolo Cravedi) ATTIVITÀ DI REVISIONE Acta Diabetologica Acta Pharmacologica Sinica American Journal of Hypertension American Journal of Kidney Diseases American Journal of Pathology American Journal of Transplantation

13 Archives of Medical Science Bentham Science Blood Purification British Medical Journal (BMJ) Circulation American Hearth Association (AHA) Clinical Journal of the American Society of Nephrology (CJASN) Clinical Nephrology EMBO Molecular Medicine Expert Opinion on Pharmacotherapy Expert review of Clinical Immunology Heart Failure Reviews Indian Journal of Nephrology Internal Urology and Nephrology International Journal of Clinical Practice Islets Journal of the American Society of Nephrology (JASN) Journal of Hypertension Journal of Nephrology Kidney International Mediterranean Journal of Hematology And Infection Diseases Nature Communications Nature Reviews Nephrology Nephrology Dialysis Transplantation Nephron New England Journal of Medicine PloS Medicine PloS One The International Journal of Artificial Organs The Lancet Translational research Transplant International Transplantation PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL DIPARTIMENTO Estimated vs measured GFR for disease progression. International Society of Nephrology Nexus Symposium. Bergamo (Italia), 3-6 aprile HUS updated for the transplant nephrologist. Hot topics in renal transplantation: endothelial injury. Genova (Italia), 12 aprile Therapies for ADPKD: somatostatin therapy. 51 ERA-EDTA Congress. Amsterdam (Olanda), 2 giugno MSCs in transplantation: immunoregulatory or pro-inflammatory. Clinical Scientist Summer Symposium on Translational Medicine. Berlin (Germania), 19 giugno Long-acting somatostatin analogue and renal function in ADPKD patients: the ALADIN trial. Science Research Conferences of the Federation of American Societies for Experimental Biology. Lucca (Italia), 5 agosto La malattia renale policistica autosomica dominante. Il rene nelle malattie rare (e dintorni ). Piacenza (Italia), 26 settembre 2014.

14 L eculizumab contrasta la microangiopatia trombotica complemento-mediata e migliora la prognosi in pazienti adulti con sindrome emolitico-uremica atipica (SEUa). 55 Congresso Nazionale della Società Italiana di Nefrologia. Catania (Italia), 8-11 ottobre Early diastolic left ventricular function in autosomal dominant polycystic kidney disease: a matched-cohort, speckle-tracking echocardiographic study. 55 Congresso Nazionale della Società Italiana di Nefrologia.Catania (Italia), 8-11 ottobre New biomarkers in kidney transplantation. 55 th Congress of the Italian Society of Nephrology. Catania, (Italia), 10 ottobre Il rene nel paziente diabetico: il punto di vista del nefrologo. Corso della Società Italiana di Diabetologia Ruolo degli inibitori del cotrasportatore SGLT2 nel paziente con diabete mellito di tipo 2: dalla fisiopatologia alla pratica clinica. Milano (Italia), 10 ottobre Pathogenesis of and novel treatments for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD). ISN- SRC Program. Mosca (Federazione Russa), 14 ottobre The ISN 0 by 25 initiative to tackle preventable and treatable acute renal failure in resource-por settings. ISN-SRC Program. Mosca (Federazione Russa), 14 ottobre Mesenchymal stromal cells: can they make the difference?. ESOT-AST Joint Meeting. Madrid (Spagna), 19 ottobre Glomerular hyperfiltration in renal disease, 30 years of debate. Continuing Medical Education Course DIABESITY: Diabetes and Obesity in Renal Disease. Tenerife (Spagna), 1-2 novembre Calorie restriction in renal disease. Continuing Medical Education Course DIABESITY: Diabetes and Obesity in Renal Disease. Tenerife (Spagna), 1-2 novembre Estimation of GFR in diabetes and obesity: is it reliable?. Continuing Medical Education Course DIABESITY: Diabetes and Obesity in Renal Disease. Tenerife (Spagna), 1-2 novembre Future directions in Diabesity and renal disease. Continuing Medical Education Course DIABESITY: Diabetes and Obesity in Renal Disease. Tenerife (Spagna), 1-2 novembre Hypertension associated with CKD. American Society of Nephrology Kidney Week. Philadelphia (Pennsylvania, Stati Uniti d America), novembre Rituximab for primary glomerular disease: an update. Nephrologisches Forum Munchen. Monaco (Germania), 9 dicembre CONTRIBUTI E CONTRATTI AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) European Commission Innovative Medicine Initiative Joint Undertaking (IMI JU) International Society of Nephrology (ISN) Regione Lombardia AbbVie Srl Alexion Pharmaceuticals Bayer AG Baxter SpA Bio3 Research Srl

15 Bracco Imaging SpA Genzyme Europe BV Sanofi-Aventis SpA SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2014) Trillini M, Cortinovis M, Ruggenenti P, Reyes Loaeza J, Courville K, Ferrer-Siles C, Prandini S, Gaspari F, Villa A, Perna A, Gotti E, Caruso M R, Martinetti D, Remuzzi G, Perico N. Paricalcitol for secondary hyperparathyroidism in renal transplantation. J Am Soc Nephrol E-pub. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, Macor P, Banterla F, Bresin E, Tripodo C, Bettoni S, Donadelli R, Valoti E, Tedesco F, Amore A, Coppo R, Ruggenenti P, Gotti E, Remuzzi G. Dynamics of complement activation in ahus and how to monitor eculizumab therapy. Blood 124: Mescia F, Piras R, Noris M, Marchetti F, Rossini G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Kidney transplantation from a donor with acute kidney injury: an unexpected outcome. Am J Transplant 14: Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, Vivarelli M, Massella L, Marasà M, Chianca A, Rubis N, Ene- Iordache B, Rudnicki M, Pollastro R M, Capasso G, Pisani A, Pennesi M, Emma F, Remuzzi G, Rituximab in Nephrotic Syndrome of Steroid-Dependent or Frequently Relapsing Minimal Change Disease Or Focal Segmental Glomerulosclerosis (NEMO) Study Group. Rituximab in steroid-dependent or frequently relapsing idiopathic nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 25: Marasà M, Cravedi P, Ruggiero B, Ruggenenti P. Refractory focal segmental glomerulosclerosis in the adult: complete and sustained remissions of two episodes of nephrotic syndrome after a single dose of rituximab. BMJ Case Rep 2014: bcr Inker L A, Levey A S, Pandya K, Stoycheff N, Okparavero A, Greene T, Remuzzi G, Ruggenenti P, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Early change in proteinuria as a surrogate end point for kidney disease progression: an individual patient meta-analysis. Am J Kidney Dis 64: Siwy J, Schanstra J P, Argiles A, Bakker S J L, Beige J, Boucek P, Brand K, Delles C, Duranton F, Fernandez-Fernandez B, Jankowski M - L, Al Khatib M, Kunt T, Lajer M, Lichtinghagen R, Lindhardt M, Maahs D M, Mischak H, Mullen W, Navis G, Noutsou M, Ortiz A, Persson F, Petrie J R, Roob J M, Rossing P, Ruggenenti P, Rychlik I, Serra A L, Snell-Bergeon J, Spasovski G, Stojceva-Taneva O, Trillini M, von der Leyen H, Winklhofer-Roob B M, Zurbig P, Jankowski J. Multicentre prospective validation of a urinary peptidome-based classifier for the diagnosis of type 2 diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 29: Bikbov B, Perico N, Remuzzi G. Mortality landscape in the global burden of diseases, ijuries and risk factors study. Eur J Intern Med 25: 1-5. Casiraghi F, Remuzzi G, Perico N. Mesenchymal stromal cells to promote kidney transplantation tolerance Curr Opin Organ Transplant 19: Garattini S, Perico N. Drug development: how academia, industry and authorities interact. Nat Rev Nephrol 10: Gentile G, Mastroluca D, Ruggenenti P, Remuzzi G. Novel effective drugs for diabetic kidney disease? or not?. Expert Opin Emerg Drugs 19: De Vries A P J, Ruggenenti P, Ruan X Z, Praga M, Cruzado J M, Bajema I M, D'Agati V, Lamb H J, Pongrac Barlovic D, Hojs R, Abbate M, Rodriquez R, Mogensen C E, Porrini E, ERA-EDTA Working Group Diabesity. Fatty kidney: emerging role of ectopic lipid in obesity-related renal disease. Lancet Diabetes Endocrinol 2:

16 Schieppati A, Perico N, Remuzzi G. Eliminating treatable deaths due to acute kidney injury in resourcepoor settings. Semin Dial E-pub. Cravedi P, Remuzzi G, Ruggenenti P. Rituximab in primary membranous nephropathy: first-line therapy, why not?. Nephron Clin Pract E-pub. Gentile G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Dual renin-angiotensin-system blockade for nephroprotection: still under scrutiny. Nephron Clin Pract E-pub. Bikbov B, Perico N, Remuzzi G, Global Burden of Disease Study Genitourinary Disease Expert Group. High serum cholesterol: a missed risk factor for chronic kidney disease mortality. Lancet Diabetes Endocrinol 2: Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi A, Remuzzi G. Current status of islet transplantation. Elsevier, London Ruggenenti P, Remuzzi G. Dreaming of normoglycaemia with fewer diet restrictions. Lancet Diabetes Endocrinol 2: Perico N, Remuzzi G. Chronic kidney disease in sub-saharan Africa: a public health priority. Lancet Glob Health 2: e124-e125. Birmingham D J, Shidham G, Perna A, Fine D M, Bissell M, Rodby R, Remuzzi G, Petri M, Hebert P, Rovin B H, Hebert L A. Spot PC ratio estimates of 24-hour proteinuria are more unreliable in lupus nephritis than in other forms of chronic glomerular disease. Ann Rheum Dis 73: Sharma S K, Ghimire A, Carminati S, Remuzzi G, Perico N. Management of chronic kidney disease and its risk facotrs in Eastern Nepal. Lancet Glob Health 2: e506-e507. Luis-Lima S, Gaspari F, Porrini E, Garcia-Gonzalez M, Batista N, Bosa-Ojeda F, Oramas J, Carrara F, Gonzalez-Posada J M, Salido E, Torres A, Jimenez-Sosa A. Measurement of glomerular filtration rate: internal and external validations of the iohexol plasma clearance technique by HPLC. Clin Chim Acta 430: Laboratorio di Biostatistica ATTIVITÀ DI RICERCA Effetti a lungo termine di un analogo sintetico della somatostatina, l'octreotide LAR, in pazienti con rene policistico autosomico dominante con fegato policistico. Un sottostudio pianificato a priori della sperimentazione clinica ALADIN Studi a breve termine suggeriscono che analogi sintetici della somatostatina possono avere effetti positivi in pazienti con malattia epatica policistica (PLD) associata a rene policistico autosomico dominante (ADPKD). Se e in che misura tale classe di farmaci è efficace e ben tollerata nel lungo termine è finora non noto. Nel presente sottostudio 27 pazienti con ADPKD e PLD sono stati randomizzati ad una somministrazione mensile di 40 mg di Octreotide-LAR (n=14) oppure placebo (n=13) nell'ambito della sperimentazione clinica eseguita in singolo cieco, per gruppi paralleli A Long-Acting somatostatin analogue on Disease progression In Nephropathy due to autosomal dominant polycystic kidney disease (ALADIN). Le variabili principali di efficacia sono le variazioni assolute e percentuali nel volume totale del fegato, valutate mediante risonanza magnetica dopo tre anni di trattamento e dopo due anni dalla fine dello studio rispetto alla randomizzazione. Le analisi sono state eseguite secondo il principio dell'intention-to-treat. Lo studio è stato registrato su ClinicalTrials.gov, NCT Il reclutamento è stato eseguito tra l'aprile 2006 ed il maggio Nel 2014 sono state eseguite le analisi del sottostudio ALADIN-liver.

17 Iperfiltrazione glomerulare come fattore di rischio di un'accelerata perdita del filtrato glomerulare in giovani adulti con rene policistico autosomico dominante (ADPKD) L'iperfiltrazione glomerulare è un fattore di rischio indipendente di un'accelerata perdita del filtrato glomerualre in bambini con rene policistico autosomico dominante. Nel presente studio si è voluto valutare se ed in che misura tale risultato può essere esteso a giovani adulti con ADPKD e con meno di 35 anni. Tra circa 900 pazienti con ADPKD dell'ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo, sono stati identificati tutti i giovani adulti con clearance della creatinina (CrCl) >140 ml/min/1.73m 2, seguiti per almeno un anno, con un minimo di tre misurazioni di CrCl. Sono stati identificati 91 pazienti (45 maschi, 49.5%) con meno di 35 anni e con una CrCl di baseline pari a 110 (IQR: ) ml/min/1.73 m 2. Sono stati identificati undici pazienti (12.1%) iperfiltranti. Nel 2014 sono state eseguite le analisi statistiche del presente studio. Anti PLA2R antibody titer predicts post-rituximab outcome of membranous nephropathy Il Rituximab porta a remissione della sindrome nefrosica (NS) in nei due terzi dei pazienti con nefropatia membranosa primaria, anche quando altri trattamenti sono risultati inefficaci. Per valutare la relazione tra effetti del trattamento, anticorpi anti PLA2R e polimorfismi genetici che predispongono alla produzione di anticorpi, sono stati monitorati proteinuria delle 24 ore ed anticorpi in pazienti con nefropatia membranosa primaria e sindrome nefrosica da lungo periodo che sono stati trattati con rituximab (365-mg/m 2 ) e che hanno eseguito analisi genetiche. Lungo un follow-up mediano di mesi (range: mesi) 84 di 132 pazienti trattati con rituximab riuscivano a raggiungere una remissione completa o parziale (endpoint primario) e 25 avevano avuto un relapse dopo la remissione. Nel 2014 sono state eseguite le analisi statistiche del presente studio. Sperimentazione clinica controllata, randomizzata, multicentrica, open-label, blinded-endpoint, sulla prevenzione dell insufficienza renale terminale in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica conclamata (VALID study): report per l Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) VALID è uno studio clinico randomizzato in aperto, con analisi dei risultati in cieco (PROBE) per valutare se, a livelli equivalenti di pressione arteriosa, la terapia combinata con l ACE inibitore benazepril e l antagonista del recettore dell angiotensina II valsartan riduce più efficacemente la progressione verso l insufficienza renale terminale rispetto alla terapia con solo benazepril o solo valsartan in pazienti affetti da diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata. Nel 2014 è stata eseguita la prima analisi ad interim. Sperimentazione clinica controllata, randomizzata, multicentrica, open-label, blinded-endpoint, per confrontare l'effetto del micofenolato mofetile (MMF) e azatioprina (AZA) nella prevenzione del rigetto renale cronico in pazienti con trapianto di rene (ATHENA). Prima analisi ad interim Obiettivo primario dello studio ATHENA è quello di confrontare l'incidenza di nefropatia cronica (CAN) a tre anni dal trapianto di rene in due bracci di pazienti che, previa induzione con basiliximab a basse dosi RATG, sono riusciti a sospendere steroide e CsA rimanendo in monoterapia con MMF o AZA. Secondariamente lo studio compara i rigetti acuti dopo la sospensione di CsA, la sopravvivenza renale e del paziente, la funzionalità renale, così come la percentuale e la severità dei rigetti cronici alla fine dello studio. Complessivamente sono stati randomizzati 224 pazienti che avevano avuto un trapianto renale da cadavere. Durante il 2014 è stata eseguita la prima analisi ad interim. Sperimentazione clinica controllata, randomizzata, multicentrica, open-label, blinded-endpoint, per valutare se, a livelli comparabili di pressione arteriosa, la terapia con Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)inibitori riduce più efficacemente la morbidità e mortalità cardiovascolare rispetto ad una terapia senza ACE inibitori in pazienti in dialisi cronica con ipertrofia ventricolare sinistra e/o ipertensione arteriosa (ARCADIA). Report per l' Agenzia Italiana del Farmaco Gli ACE inibitori hanno uno specifico effetto cardioprotettivo e, rispetto ad un trattamento che non interferisce direttamente con il sistema renina-angiontensina (RAS), riducono significativamente la mortalità e morbidità cardiovascolare (CV) in soggetti con funzione renale normale. Pazienti con end stage renal

18 disease (ESRD) hanno un rischio cardiovascolare da 10 a 20 volte più elevato rispetto a soggetti con funzione renale normale ed il rischio è ancora più elevato in pazienti con LVH. Nonostante gli eventi CV siano la causa principale di mortalità per questo tipo di pazienti non è stata eseguita nessuna sperimentazione clinica con una dimensione campionaria adeguata per valutare gli effetti cardioprotettivi degli ACE inibitori in questa popolazione di pazienti. La sperimentazione clinica controllata, randomizzata, multicentrica, openlabel, blinded-endpoint ARCADIA mira a valutare se una terapia con ACE inibitori, rispetto ad una senza questa classe di farmaci, riduce significativamente l'incidenza dell'endpoint composito mortalità cardiovascolare (inclusa la morte improvvisa), infarto del miocardio non fatale o stroke in 624 pazienti con ipertensione arteriosa (pre-dialisi sistolica/diastolica BP >140/90 mmhg o post-dialisi sistolica/diastolica BP >130/80 mmhg o terapia antipertensiva) e/o prova ecocardiografica di LVH (cardiac mass index >130 g/m 2 per gli uomini e 100 g/m 2 per le donne) che erano in terapia dialitica da almeo sei mesi. Secondariamente lo studio è volto a confrontare l'incidenza delle singole componenti dell'outcome primario, così come l'incidenza di nuovi casi di fibrillazione atriale persistente, trombosi della fistola arterio-venosa, progressione e regressione di LVH, modifiche nelle componenti della sindrome metabolica, oltre al profilo di sicurezza e di csot-effectiveness dei due regimi terapeutici in studio. Durante il 2014 è stato completato il report dello studio ARCADIA per l' Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Terapia con Rituximab rispetto a Cyclophosphamide nella nefropatia membranosa idiopatica: un confronto guidato dal propensity score La nefropatia membranosa idiopatica (imn) è la causa più comune di sindrome nefrosica nell'adulto. La terapia iniziale dei pazienti con imn consiste in faramci antipertensivi ed anti-proteinurici come ACE inibitori o sartani. Inoltre in pazienti ad alto rischio di progressione della malattia renale le linee guida KDIGO raccomandano un trattamnto con ciclofosfamide, che riduce il rischio di ESRD in pazienti con imn. Tuttavia l'uso della ciclofosfamide è associato a gravi effetti collaterali. IL Rituximab è un anticorpo monoclonale contro i CD20 che può essere trovato nei linfociti B. Si è recentemente riportata l'efficacia del Rituximab in una coorte di 100 pazienti con imn. Dati preliminari suggeriscono che il Rituximab è efficace come la ciclofosfamide, ma con un più favorevole profilo di sicurezza. Tuttavia nessun confronto testa-atesta tra Rituximab e ciclofosfamide è stato riportato ad oggi. Sperimentazioni cliniche sono difficili da eseguire nella imn a causa della relativa rarità della patologia e del follow up particolarmente lungo, necessario per osservare gli endpoint clinici d'interesse, come la dialisi o la mortalità. Come conseguenza sperimentazioni cliniche sono molto rare nella imn. Pertanto molte linee guida per orientare il trattamento si basano su dati osservazionali. Purtroppo gli usuali modelli statistici di regressione sono poco adatti al tipo di dati a disposizione, spesso scarsi e sparsi e come conseguenza si possono verificare problemi di over-fitting o di confounding residuo. Metodi basati sul propensity score, che utilizzano un approccio a due stadi possono raggiungere un bilanciamento nei fattori di confondimento nei pazienti trattati e non trattati. TAli metodi sono concettualmente vicini alla randomzzazione e possono offrire la soluzione più vicina ad una sperimentazione clinica nel confrontare i trattamenti. Nel presente studio si sono uniti dati di pazienti con imn provenienti da due centri diversi, che hanno utilizzato Rituximab o ciclofosfamide. E' stato utilizzato il metodo del propensity score per pseudo-randomizzare i pazienti e confrontare direttamente il profilo di sicurezza dei due trattamenti della imn. Nel 2014 sono state eseguite le analisi statistiche del presente studio. La variante del gene Glu936Asp CFH ed gli eventi renali e cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2. BENEDICT Study Group Nonostante un controllo pressorio e metabolico ottimale ed un trattamento precoce con ACE inibitori, circa un terzo dei pazienti con diabete di tipo 2 sviluppa microalbuminuria (i.e., urinary albumin excretion [UAE] rate pari a µg/min). Tali pazienti possono progredire verso la macroalbuminuria, considerata come marker precoce della nefropatia diabetica, subendo un progressivo deterioramento della funzione renale e un rischio in eccesso di eventi cardiovascolari. Infarti dal 40 al 50% dei pazienti con diabete di tipo 2 con microalbuminuria possono morire per cause cardiovascolari, triplicando il rischio di morte per motivi cardiologici rispetto a pazienti che non hanno nessun segno di malattia renale. D'altro canto gli ACE inibitori possono indurre una regressione alla normoalbuminuria nel 50% dei pazienti con diabete di tipo 2 e microalbuminurici e tale regressione si può associare ad un dimezzamento del rischio cardiovascolare. Vi è prova che un'infiammazione mediata dal complemento è implicata nella patogenesi e nella progressione di complicanze renali ed extra-renali del diabete di tipo 2. In un'ampia coorte omogenea di pazienti con diabete di tipo 2, normoalbuminurici, seguiti prospetticamente nell'ambito di una sperimentazione clinica

19 randomizzata si è valutata l'associazione tra portatori del genotipo Asp/Asp del polimorfismo Glu936Asp FH ed il rischio di progressione verso la microalbuminuria rispetto ai portatori di uno o due alleli Glu wid-type. Nel 2014 sono state eseguite le analisi statistiche del presente studio. Laboratorio per il Coordinamento e la Conduzione di Studi Clinici Controllati Il laboratorio si pone l obiettivo di implementare e coordinare tutte le attività finalizzate alla realizzazione degli studi clinici pianificati nell'ambito del Dipartimento di Medicina Renale conformemente al protocollo di ricerca e nel rispetto della Good Clinical Practice. A tal fine i ricercatori del Laboratorio collaborano con tutti i Laboratori/Unità dell Istituto Mario Negri coinvolti negli studi clinici coordinati dal Dipartimento di Medicina Renale. Inoltre, il Laboratorio collabora con i Centri partecipanti a studi clinici di fase I nell attivazione e aggiornamento delle informazioni nella Banca Dati per il monitoraggio dei pazienti trattati in Italia con prodotti per terapia genica (PTG) e cellulare somatica (PTC) presso l Istituto Superiore di Sanità. In relazione all accreditamento della struttura sanitaria del Centro Daccò e in collaborazione con tutti i Laboratori del Dipartimento di Medicina Renale e con il Laboratorio Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare, il Laboratorio segue tutti gli aspetti relativi al mantenimento dei requisiti sanitari strutturali, informativi e formativi. Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica Effetti sulla funzione renale residua di L-cisteina rispetto a placebo in pazienti in dialisi peritoneale La dialisi peritoneale negli ultimi decenni si è diffusa in tutto il mondo fino a diventare una delle modalità più comuni di trattamento sostitutivo della funzionalità renale, soprattutto nei paesi in via di sviluppo e di recente industrializzazione. I pazienti in dialisi peritoneale beneficiano inizialmente di un vantaggio in termini di sopravvivenza, rispetto a quelli trattati con l emodialisi. Tuttavia questo beneficio diviene meno evidente con il passare del tempo, verosimilmente per la perdita graduale della funzione renale residua e per lo sviluppo di alterazioni patologiche del peritoneo. Recentemente è stato mostrato che una terapia con un N- acetilcisteina, un antiossidante, poteva migliorare la funzione renale residua in pazienti in dialisi peritoneale. Questa osservazione ha generato l ipotesi che tale tipo di trattamento potrebbe preservare la funzione renale residua ed, in ultima analisi, aumentare la sopravvivenza dei pazienti. Per verificare tale ipostesi, abbiamo disegnato uno studio randomizzato in doppio cieco con disegno in crossover con l obbiettivo di valutare l effetto del trattamento (un L-enantiometro della cisteina) alla dose media di 1000 mg/die, paragonato al placebo, sulla funzione renale residua, espressa come diuresi residua e velocità di filtrazione glomerulare (GFR), in 10 pazienti in dialisi peritoneale con diuresi residua 100 ml. Al fine di valutare nel modo più accurato possibile la funzione renale, abbiamo scelto di usare come marker di velocità di filtrazione glomerulare lo ioexolo. Il modello che abbiamo ottimizzato prevedeva la somministrazione per via endovenosa 20 ml della soluzione di ioexolo e l esecuzione di 12 prelievi ematici tra 15 e 480 minuti per determinare la clearance plasmatica mediante l interpolazione delle concentrazioni plasmatiche con un modello farmacocinetico a due compartimenti, l effettuazione contemporanea di una raccolta urinaria al fine di determinare la clearance renale del marker. La clearance dialitica dello ioexolo comportava determinazione della concentrazione di ioexolo nel dialisato raccolto dal paziente durante la sessione di dialisi effettuata durante la notte nella propria abitazione. In aggiunta, per avere un quadro più completo del possibile effetto della somministrazione di N-acetilcisteina abbiamo raccolto campioni ematici e di liquido dialitico fine di valutare diversi makers di infiammazione e stress ossidativo, ed abbiamo effettuato il test di equilibrazione peritoneale (PET). Lo studio è ancora in corso e finora sono stati arruolati 6 pazienti, 4 dei quali hanno terminato le 4 visite previste.

20 Valutazione della risposta sistemica e renale all angiotensina II umana di suini ingegnerizzati GAL -/- Il trapianto è la terapia d elezione disponibile come trattamento per molte malattie quali l insufficienza renale, il diabete e le malattie cardiovascolari. La scarsità dei donatori e degli organi da trapiantare limita sensibilmente il numero di pazienti che possono accedere al trapianto. L utilizzo di animali potrebbe rappresentare una fonte di organi disponibili per lo xenotrapianto. Nonostante gli aspetti immunologici del trapianto tra diverse specie siano stati estensivamente studiati negli ultimi anni, è stata data meno enfasi allo studio della fisiologia di organi di maiali ingengerizzati. Nella prospettiva di una possibile applicazione clinica di xenotrapianto renale, sono stati generati dei suini knock-out (KO) per α1,3-galactosyl transferasi (GAL) e transgenici per l espressione di CD55 e CD59 umani.. Abbiamo quindi pianificato di studiare la risposta di reni di questi maiali transgenici alla somministrazione di ormoni vasoattivi che possono regolare la funzionalità renale. Per questo scopo abbiamo ottimizzato un modello sperimentale per la determinazione in vivo della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) in maiali ingegnerizzati in condizioni basali e dopo la somministrazione di dosi crescenti di angiotensina II umana (hang II). Abbiamo determinato il GFR in tre maiali Gal-/- (con peso tra 60 e 165 kg) in condizioni di leggera anestesia mediante l utilizzo dello ioexolo come marker di funzionalità renale. Lo ioexolo è stato somministrato in una vena periferica come bolo endovenoso in dose fissa di 1294 mg a cui è immediatamente seguita un infusione continua mantenuta da una pompa volumetrica alla velocità di 9.61 mg/min. Dopo un periodo di 2 ore di stabilizzazione, abbiamo eseguito dei prelievi ematici e raccolto le urine ogni 20 minuti al fine di determinare le concentrazioni plasmatiche e urinarie di ioexolo, mediante metodica in cromatografia liquida ad alte prestazioni sviluppata nel nostro laboratorio. Sugli stessi campioni sono state inoltre determinate le concentrazioni di creatinina, sodio, potassio, cloruri, calcio, fosforo, magnesio. In aggiunta nelle urine è stato determinato il rapporto proteine/creatinina (P/C). Il valore basale medio di GFR, determinato su tre periodi di 20 minuti ciascuno, è risultato essere pari a 151±19 ml/min/100 kg. Dopo la somministrazione come bolo endovenoso della prima dose di 5 g/kg hang II il GFR è sensibilmente diminuito fino a 79 ± 19 ml/min/100 kg. In seguito Ang II è stata somministrata ad intervalli di 40 minuti alla dose di 10 g/kg e di 35 g/kg con conseguente diminuzione di GFR a 78 ± 21 e 69 ± 27 ml/min/100 kg. In tutti i casi la caduta del valore di GFR dovuta, come atteso, a vasocostrizione intrarenale, è risultata essere statisticamente significativa (p<0.05 rispetto al basale). L analisi delle concentrazioni di elettroliti nel plasma e nelle urine ha messo in evidenza un importante diminuzione (p<0.05 rispetto al basale) dell escrezione urinaria di sodio dal valore basale di 1.2 ± 0.6 meq/min a 0.9 ± 0.6, 0.9 ± 0.5 e 0.9 ± 0.5 meq/min dopo le tre dosi crescenti di hang II. Il nostro modello sperimentale ci ha permesso inoltre di documentare anche in questi maiali ingegnerizzati l effetto conosciuto di Ang II sulla permselettività glomerulare alle macromolecole. Infatti il rapporto P/C è significativamente aumentato fino a: 742 ± 245, 948 ± 307 e 969 ± 109 mg/g (P/C al basale: 456 ± 49 mg/g, p<0.05). Questi risultati ci hanno portato a concludere che l Ang II somministrata per via endovenosa a maiali transgenici Gal-/- provoca una risposta funzionale dei reni acuta e transitoria come dimostrato sia dalla riduzione di escrezione di sodio che dall aumento del rapporto P/C. I nostri dati suggeriscono inoltre che esiste un accettabile compatibilità tra l ormone di origine umana Ang II e i reni di questi maiali ingegnerizzati. Iperfiltrazione glomerulare e progressione della malattia renale in pazienti con diabete di tipo 2 L iperfiltrazione glomerulare (velocità di filtrazione glomerulare, GFR, 120 ml/min/1.73m 2 ) è un determinante di danno renale nel diabete sperimentale. Tuttavia il suo ruolo nell uomo non era stato definito con chiarezza in quanto i risultati di studi precedentemente pubblicati nella letteratura scientifica erano inconclusivi e contraddittori per il numero troppo piccolo di pazienti studiati e l impiego di metodiche non ottimali, incluso l uso di formule per la stima indiretta del filtrato glomerulare. Per questo scopo abbiamo studiato longitudinalmente 600 pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e albuminuria <200µg/min arruolati in due trials clinici randomizzati (lo studio BENEDICT e lo studio DEMAND) volti a valutare l effetto renale della somministrazione di trandolapril e delapril. L obiettivo del nostro studio è stato descrivere la prevalenza e i fattori determinanti dell iperfiltrazione, il declino del GFR, e l inizio o la progressione della nefropatia nei pazienti con diabete di tipo 2 con normo o microalbuminuria.