Programma di procreazione medico-assistita Istruzioni per la coppia

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1 FERTILITY CENTER Programma di procreazione medico-assistita Istruzioni per la coppia

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3 3 Indice 1. INTRODUZIONE 2. La PMA in Humanitas 3. PERCHÈ LA MEDICINA DELLA RIPRODUZIONE? 3.1 Le fasi del programma di assistenza medica alla procreazione in Humanitas 4. CasISTICA del PROGRAMMA DI RIPRODUZIONE assistita 5. LE PAROLE CHIAVE DELLA FERTILITÀ 6. LA MEDICINA DELLA RIPrODUZIONE IN ITALIA: STORIA E aspetti LEGISLATIVI

4 4 1. INTRODUZIONE Nel 1996, Humanitas ha aperto le porte alla Medicina della Riproduzione ed all applicazione delle tecniche di assistenza riproduttiva (ART Assisted Reproduction Techniques), termine tradotto nel nostro Paese in Procreazione Medicalmente Assistita (PMA). Nell ottobre di quell anno sono stati eseguiti i primi prelievi di ovociti e, nel luglio del 1997, è nata la prima bimba concepita in Humanitas. Da allora, le gravidanze sono state più di 5.000: ottenute solo per le tecniche di riproduzione assistita di I livello (in vivo) e II livello (in vitro), oltre alle centinaia di coppie che hanno ottenuto un risultato positivo grazie ad una terapia medica o chirurgica che creava ostacoli al concepimento o grazie solo al supporto dell équipe per superare un momento difficile per la donna o la coppia. Ogni anno più di nuove coppie (oltre 1400 nel 2012) si rivolgono al nostro Centro per una consulenza. La coppia al centro La struttura è stata organizzata per offrire un assistenza completa alle coppie, con un percorso pensato per garantire le più moderne tecnologie, ma anche serenità e riservatezza, grazie alla costante disponibilità di tutto il personale (medici, biologi, infermieri e personale amministrativo) in ogni fase del percorso diagnostico e di cura. Humanitas Fertility Center opera, infatti, a ciclo continuo, con sette giorni di apertura settimanale. Questo ci permette di essere pronti a fornire l assistenza necessaria al percorso di cura e di poter rispondere in ogni momento alle esigenze della coppia. Le strutture, come la nostra, che forniscono cure ad alto livello di complessità (III livello) sono tenute ad assicurare condizioni particolari, non previste per altre condizioni cliniche. Inoltre, lavorando in una grande struttura ospedaliera e grazie alla presenza di numerosi specialisti di altre discipline e strumenti diagnostici innovativi, possiamo offrire ogni consulenza, accertamento o intervento che si renda utile alla coppia. Infine possiamo garantire, attraverso il Nostro Dipartimento di Emergenza, la possibilità di affrontare e risolvere ogni complicanza o problematica che dovesse insorgere anche se non collegata al trattamento. Siamo consapevoli del fatto che la coppia con difficoltà riproduttive, quando decide di avere un figlio, ha bisogno di ricevere risposte chiare ed esaustive in ogni momento del percorso che intraprende, dal primo incontro con lo specialista fino al concepimento e alle prime fasi della gravidanza. Per questo, da molti anni abbiamo deciso di raccogliere in una guida tutte le informazioni utili a conoscere ed approfondire i temi della fertilità e della gravidanza, descrivere i percorsi terapeutici e le procedure, presentare l organizzazione del Centro, i servizi e le tecnologie disponibili. In questa guida sono descritte inoltre le modalità per effettuare controlli e visite necessari per accedere alle terapie in assoluta serenità. Nel nostro Centro prestiamo particolare attenzione alle coppie che provengono da altre Province o Regioni, al fine di concentrare ed ottimizzare la fase dei controlli e ridurre la permanenza a Milano: chi risiede in città lontane deve programmare poco più di una settimana di permanenza. Una sezione dedicata di questa guida contiene tutte le informazioni necessarie a questo proposito. Tel

5 5 La nostra Carta d Identità Da più di sedici anni Humanitas è al fianco delle coppie per sostenerle nel desiderio più grande, quello di avere un figlio. Offriamo agli aspiranti genitori una struttura creata intorno alle loro esigenze, assicurando personale altamente specializzato, tecnologie innovative ed ambienti confortevoli. A questo scopo abbiamo costituito un équipe composta da professionisti - ginecologi, andrologi, anestesisti, genetisti, psicologi, biologi, infermieri - che hanno assistito oltre coppie, hanno risposto alle loro domande ed hanno condiviso un unico obiettivo: costruire insieme un percorso fatto di competenza e serenità, consapevoli dell importanza e della complessità del traguardo da raggiungere. In casi particolari, o per problematiche specialistiche, allo staff di Humanitas Fertility Center si affiancano i professionisti di Humanitas, che è riconosciuto dal Ministero della Salute quale Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) ed è quindi un ospedale di eccellenza per la qualità delle cure e la validità delle tecnologie utilizzate. Nel 1996 viene creato un archivio di gestione dei dati delle coppie e dei cicli di terapia che ottiene, all interno di un progetto di Ospedale senza carta (Paperless Project), riconoscimenti Nazionali ed Internazionali per il suo carattere innovativo e di aumento dell efficienza organizzativa e della sicurezza dei dati clinici. Oggi, un sistema di archiviazione digitale integrato nel Sistema Informatico dell Istituto, implementato grazie ad un Grant di Regione Lombardia, è accessibile unicamente agli operatori del Fertility Center e monitora ogni passaggio e accesso della coppia alla struttura, consentendo allo staff di essere aggiornato in tempo reale sull andamento delle terapie. Il Centro si avvale di un sistema di monitoraggio continuo e di un programma di controllo qualità che garantiscono gli alti standard richiesti dalla normativa CEE e dalla certificazione Joint Commission International (JCI). Il team di Humanitas Fertility Center

6 6 2. La PMA in Humanitas MISSION Quando nel 1996 abbiamo creato all interno di Humanitas un Centro completamente dedicato alla coppia, ai problemi della fertilità e della riproduzione, abbiamo ritenuto necessario guardare ai migliori modelli di assistenza esistenti al mondo. A misura di coppia Il nostro Centro garantisce ad ogni coppia di essere seguita in tutte le fasi del programma, dal primo contatto per una consulenza, alla diagnostica, ai trattamenti, alla gravidanza, ai controlli successivi e alla ricerca di un secondo o terzo bambino, con uno standard assistenziale avanzato, le migliori tecnologie e ambienti pensati per essere confortevoli, accoglienti e sicuri. Oggi, dopo l incontro con oltre coppie ogni anno (finora più di , che da allora hanno scelto la nostra struttura per una consulenza), più di coppie trattate, oltre gravidanze e tanti fiocchi rosa e azzurri con bambini diventati grandi e sani, questa struttura è come l avevamo immaginata sin dal principio. Humanitas ospita oggi uno dei più importanti servizi di assistenza alla coppia infertile in Italia e in Europa. Per numeri e qualità delle prestazioni - oltre ogni anno - il Centro è paragonabile alle più grandi strutture straniere, ha uno staff medico e sanitario con esperienze internazionali maturate nelle migliori Università italiane e straniere. La ricerca, punto di forza Il lavoro come polo didattico universitario ed i rapporti con molte prestigiose realtà di insegnamento e ricerca nazionali e internazionali supportano il nostro ruolo come Teaching Hospital, nella convinzione che, attraverso la formazione, la ricerca clinica e lo sviluppo di nuove tecnologie, si attui un corretto e continuo sforzo di miglioramento del processo di cura. Più Humanitas dalla nascita Il nostro impegno non si ferma al momento del concepimento: il nostro staff medico offre la possibilità di seguire, in collaborazione con i curanti, le strutture ostetriche di riferimento e gli altri specialisti di Humanitas, ogni fase della gravidanza, dalle prime settimane della gestazione, alla diagnosi prenatale, allo sviluppo e benessere della madre e del bambino. Quest assistenza continua dopo il parto: oltre alla gioia di conoscere i dati alla nascita e condividere l andamento dello sviluppo neonatale e postnatale di figli anche un po nostri, abbiamo creato nel 2004 un progetto di follow up denominato Humanitas for Couples and Children Care Project per monitorare nel tempo il benessere dei bambini e dei loro genitori. Questo progetto interamente finanziato dalla Fondazione Humanitas, ci consente di adempiere nel modo più corretto, agli obblighi Istituzionali previsti dalla Legge per chi si occupa di procedure di ART, come il flusso aggregato e anonimo dei dati verso il Registro Nazionale delle Procedure di PMA, tenuto presso l Istituto Superiore di Sanità e il Registro Tel

7 7 delle procedure di crioconservazione embrionaria, che monitora gli embrioni in attesa di trasferimento e gli embrioni considerati in stato di abbandono. Inoltre ci consente di condurre un prezioso lavoro di monitoraggio della salute non solo dei nati, ma delle donne e delle coppie che si sottopongono a terapie di assistenza medica per il raggiungimento della gravidanza. Questo lavoro difficile, ma prezioso, ci ha consentito negli anni di presentare e pubblicare in ambito nazionale e Internazionale dati importanti per le coppie e la comunità scientifica sul benessere e sull assenza di effetti collaterali o complicanze a distanza delle terapie eseguite e delle tecniche impiegate. Humanitas Fertility Center coordina un progetto pilota finanziato da Regione Lombardia per la creazione di un network di strutture di assistenza che effettuano procedure di procreazione medico assistita (Art Assisted Reproductive Technology Lombardia Network).

8 8 Aiutare la vita, l obiettivo più bello La storia di Humanitas Fertility Center inizia nel 1996, con la creazione del Comitato Etico che realizza le linee guida sulla patologia riproduttiva, regole che assicurano un percorso diagnostico e terapeutico rigoroso e uguale per tutte le coppie. Le tecniche di Procreazione assistita hanno subito un costante processo di perfezionamento nel corso degli ultimi anni e in Humanitas siamo convinti che la ricerca clinica e lo sviluppo di nuove tecnologie siano le sole condizioni in grado di assicurare ai pazienti le metodiche più attuali, permettendo la scelta del percorso adatto per ogni singolo caso, con le maggiori probabilità di successo in rapporto alla prognosi della coppia Nell ottobre 1996 si eseguono i primi prelievi di ovociti e, nel luglio del 1997, nasce la prima bimba concepita in Humanitas. Già dal luglio del 1997 inizia l attività di assistenza in convenzione con il Sistema Sanitario Nazionale anche per le procedure più complesse (ICSI e crioconservazione). Nel 2000 facciamo un passo ulteriore, dando vita ad un supporto specifico per la patologia maschile grazie alla presenza di andrologi che integrano l équipe di ginecologi e biologi. Negli anni successivi, l équipe si arricchisce di un gruppo di psicologhe che affianca i medici e sostiene le coppie che ne facciano richiesta. Nel gennaio 2008 si inaugura il nuovo centro dedicato all attività di PMA: una struttura di Day Surgery con due sale operatorie collegate ai laboratori di embriologia, seminologia e crioconservazione. La sentenza 151 della Corte Costituzionale del maggio 2009 modifica alcuni aspetti particolarmente restrittivi della normativa sulla procreazione assistita (legge 40 del 19/2/2004), consentendoci di offrire condizioni di efficienza ed efficacia, anche nelle patologie più complesse, paragonabili a quanto avviene nelle maggiori strutture internazionali. Nel 2010 viene inaugurato il Centro Donna, una struttura ambulatoriale interamente dedicata alla prevenzione, diagnosi precoce e assistenza della donna e della coppia, in cui vengono concentrate le attività del Dipartimento di Ginecologia. Nel giugno 2013 nasce Humanitas Fertility Center: un nuovo importante passo a supporto delle coppie con difficoltà riproduttive. Tel

9 9 Perché Humanitas Fertility Center Perché possiamo personalizzare il trasferimento embrionario attraverso l uso intensivo della selezione embrionaria con l utilizzo del time lapse imaging (embryoscope) e di altri strumenti innovativi di osservazione dello sviluppo embrionario. Perché attraverso l utilizzo di nuovi incubatori (trigas) possiamo favorire lo sviluppo embrionario, anche per colture prolungate, con un aumento della sicurezza (un incubatore per paziente). Perché possiamo ipotizzare un ulteriore sviluppo del congelamento per aumentare il numero di gravidanze per singolo prelievo degli ovociti. Perché possiamo personalizzare le terapie attraverso strumenti prognostici in grado di meglio determinare la risposta della paziente. Perché possiamo ridurre il numero di embrioni trasferiti aumentando le probabilità di trasferire embrioni ad alto potenziale di sviluppo. Perché possiamo aumentare le probabilità di gravidanza, riducendo ulteriormente il numero di gravidanze multiple che rappresentano un grave rischio per la madre e il nascituro (Humanitas 2012: 15% bigemine e 0% trigemine) e ridurre il rischio di iperstimolazione ovarica, che seppur modesto, rappresenta un rischio elevato per la salute della donna. Perché siamo orgogliosi della nostra storia e, dopo anni di migrazione delle coppie Italiane, sappiamo di poter offrire oggi (quando non è prevista una donazione di gameti), non solo alle coppie italiane ma a quelle di molti altri paesi Europei ed extra Europei, livelli di assistenza, tecnologia e risultati certamente non inferiori e spesso superiori a quelli che possono ottenere nei loro Paesi di origine. Perché con noi, in questo Centro, dovete e potete trovare supporto e umanità, anche quando la medicina fallisce e la natura si accanisce contro i vostri desideri. Perché l Italia è oggi il paese Europeo con l età media più alta delle donne che partoriscono e il minor numero di bambini. Pur non potendo essere noi a risolvere un tema sociale così grande, faremo la nostra parte. Paolo Emanuele Levi Setti, Direttore Humanitas Fertility Center

10 10 I professionisti del centro Direttore di Humanitas Fertility Center è il professor Paolo Emanuele Levi Setti. In Humanitas dal 1996, precedentemente è stato responsabile del settore Infertilità e Riproduzione Assistita della Clinica Ostetrica e Ginecologica dell Ospedale S. Paolo di Milano. Da anni insegna nell ambito del Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia e di specializzazione in Ginecologia e Ostetricia dell Università degli Studi di Milano ed è docente in Scuole di Specializzazione e Master di Università italiane e straniere. Nel 2011 è stato insignito del ruolo di adjunct professor presso il Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Science della Yale University, School of Medicine (New Heaven, USA). Agli inizi della sua carriera si è occupato della diagnosi prenatale delle malattie congenite e delle malformazioni fetali e allo sviluppo delle tecniche ecografiche in Ostetricia e Ginecologia. Dal 1977 i suoi campi di studio sono stati la microchirurgia e l endoscopia ginecologica, con particolare applicazione alla terapia dell infertilità femminile. Pioniere nello sviluppo dell endoscopia ginecologica, laparoscopica e isteroscopica, delle tecniche di riproduzione assistita e preservazione della fertilità, ha avuto in oltre venti anni numerosi allievi che operano con successo in centri per la fertilità e strutture di ricerca in tutto il mondo. La sua attività si è concentrata negli anni sui meccanismi alla base dell impianto e del trasferimento intrauterino embrionale che rappresentano momenti cruciali per le tecniche di fecondazione assistita. I suoi interessi scientifici e accademici spaziano dalle malattie sessualmente trasmesse allo studio della cavità uterina nell età riproduttiva, fino ai processi di crioconservazione di gameti o embrioni. Membro di numerose istituzioni internazionali, tra cui l American Fertility Society (AFS), l European Society for Human Reproduction (ESHRE), è stato Presidente della Società Italiana di Fertilità e Sterilità (SIFES) nel periodo , di cui è ora past President. È autore di oltre 100 pubblicazioni scientifiche, capitoli di libri, reviews e prosegue nonostante un rilevante impegno clinico, nell attività di coordinamento di programmi di studio Nazionali e Internazionali, di didattica, ricerca, organizzazione di eventi formativi e scientifici. Tel

11 11 Responsabile del Laboratorio di Embriologia e Seminologia è la dottoressa Elena Albani. Dal 1985 lavora con successo nella diagnostica dell infertilità maschile, nelle tecniche di coltura dei gameti maschili e femminili, nell embriologia clinica e nelle tecniche di crioconservazione. Dopo aver lavorato in una delle prime strutture dedicate alla procreazione assistita, ha seguito il prof. Levi Setti, prima come responsabile del Laboratorio di Embriologia dell Ospedale S. Paolo e quindi in Humanitas dove, dal 1996, dirige le attività che integrano in modo imprescindibile il lavoro dei clinici della fertilità. È Senior Embriologyst dell European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE), uno dei titoli più prestigiosi riconosciuti a livello Europeo per gli specialisti del settore. Responsabile delle attività embriologiche e del percorso clinico-scientifico di uno degli ambiti di maggior fascino e innovazione delle scienze della riproduzione, è stata tutor e ha formato gran parte degli embriologi più noti e apprezzati non solo nel nostro Paese. È autrice di numerose pubblicazioni che spaziano dalle tecniche di riduzione della carica virale nel liquido seminale, alla crioconservazione degli ovociti, allo sviluppo di nuovi sistemi di coltura in vitro degli embrioni, alle tecniche più avanzate di preservazione della fertilità. È impegnata in un importante attività scientifica, formativa e didattica presso numerose Università e Convegni Nazionali e Internazionali.

12 12 Il team Nel nostro Centro abbiamo voluto creare un team composto non solo da professionisti, ma da donne e uomini che sappiano parlare con competenza e chiarezza di ogni argomento, accompagnando la coppia in tutti i momenti della propria esperienza. Equipe Medica (ginecologia) Paolo Emanuele Levi Setti Annamaria Baggiani Elena Zannoni Raffaella De Cesare Alessia De Mita Alessandra Drovanti Valeria Liprandi Laura Sacchi Cristina Specchia Maria Parisen Toldin Irene Zerbetto Equipe Medica (andrologia) Luciano Negri Renzo Benaglia Equipe Biologica Elena Albani Amalia Cesana Shanti Levi Alessandra Marras Francesca Menduni Giovanna Morreale Valentina Parini Benedetta Pisano Antonella Smeraldi Equipe Anestesiologica Donatella Girardello (coordinatrice) Equipe Infermieristica Riccardo Feriotto (caposala blocco PMA) Gianluca Solitro (coordinatore strumentisti blocco PMA) Assistenza psicologica Dott.ssa Elisa Cesaratto Servizio pazienti Debora Bonvini (coordinatrice) Tatiana Todisco (Segreteria di Reparto) Laura Fiume Nives Eleonora Luisi Pia Marchesi Debora Molino Paola Parisi Tel

13 13 Il centro Humanitas Fertility Center comprende ambulatori e laboratori in grado di assicurare il monitoraggio ecografico e ormonale quotidiano dell ovulazione, l esecuzione di test di funzionalità spermatica - in vivo e in vitro - e le eventuali preparazioni specifiche del liquido seminale. Si avvale inoltre di una struttura di Day Surgery con 2 sale operatorie dedicate, direttamente collegate ai laboratori di embriologia, seminologia e crioconservazione. Le consulenze e i controlli degli esami vengono eseguiti presso ambulatori dedicati su prenotazione telefonica. Sono attivi un laboratorio di seminologia per l esecuzione degli esami di I e II livello, un servizio di ecografia di II livello ed un servizio di isteroscopia ambulatoriale. È attivo un servizio di ecografia transvaginale con conta dei follicoli antrali cui è possibile associare un prelievo per il dosaggio ormonale (FSH, Ormone antimulleriano) in fase mestruale, che sono uno standard importante e di sempre maggior ausilio per la valutazione della riserva ovarica. Tecnologie e ambienti alll avanguardia, certificati JCI Gli esami complementari non eseguibili in ambulatorio e di interventi chirurgici in analgesia o sedazione profonda (biopsie endometriali, biopsie testicolari, isteroscopie operative etc.) sono eseguiti in Day Hospital. Presso le sale operatorie del Fertility Center, si eseguono inoltre gli interventi laparoscopici e operativi in anestesia generale. LE TECNOLOGIE Humanitas Fertility Center fornisce alle coppie la possibilità di eseguire un percorso diagnostico completo per accertare le cause dell infertilità, con accesso alla terapia medica e chirurgica ritenuta necessaria sia per il partner femminile sia per il partner maschile. Il Centro si avvale delle migliori tecnologie per le indagini diagnostiche. È possibile eseguire ecografie bi e tridimensionali (con sonde transaddominali, transvaginali e transrettali), doppler pulsato con color flow imaging, sonoisterografie per la valutazione della pervietà tubarica e della cavità endometriale, isteroscopie diagnostiche e operative, laparoscopie diagnostiche con cromo salpingografia e salpingoscopia, laparoscopie operative.

14 14 3. PERCHÈ LA MEDICINA DELLA RIPRODUZIONE? LA PROCREAZIONE NATURALE La riproduzione femminile Alla nascita, ogni donna possiede circa 1-2 milioni di ovociti. Al momento dello sviluppo (pubertà), questo numero è già ridotto a mila e questo patrimonio di uova (riserva ovarica) andrà via via impoverendosi sino alla menopausa. Le cellule uovo sono immagazzinate nelle due ovaie all interno di piccole strutture dette follicoli ovarici primordiali. Ad ogni ciclo mestruale in genere un ovocita solo giunge a maturazione (ovulazione) e contemporaneamente molti altri (50-100), che erano stati preparati per partecipare alla competizione che ha scelto il vincitore, vanno in atresia (ossia scompaiono), sino a che l intera riserva ovarica si annulla o quasi. A questo punto la donna entra in menopausa (assenza di mestruazione da almeno sei mesi), sebbene sia uscita dall età fertile circa sette anni prima di questo fenomeno. Negli anni che precedono la menopausa, infatti, la donna, pur avendo un ciclo mestruale regolare o abbastanza regolare, ha scarsissime possibilità di concepire a causa di un ridotto numero e qualità degli ovociti residui. Il fenomeno del consumo mensile degli ovociti è il vero fenomeno limitante della fertilità femminile e appare un elemento inarrestabile. Non si ferma infatti nel periodo della gravidanza, o per l assunzione di estroprogestinici (pillola contraccettiva) o altri farmaci. Il numero iniziale di ovociti è determinato nel corso della vita intrauterina (attorno alla ventesima settimana di gravidanza) ed è diverso alla nascita da donna a donna. Condizioni genetiche, familiari o altri fattori come alcune sostanze tossiche ambientali o farmacologiche possono ridurre, modificare o accelerare il consumo di questa riserva di ovociti giustificando quindi un epoca diversa per ogni donna sull insorgere della menopausa. Durante la fase fertile della vita di una donna, il rilascio dell ovocita maturo (ovulazione) avviene all incirca ogni quattro settimane. Avvenuta l ovulazione, l ovocita viene catturato da strutture simili a dita localizzate sulla parte terminale delle tube di Faloppio, denominate fimbrie. È proprio all interno delle fimbrie tubariche che gli ovociti possono essere fecondati dagli spermatozoi. Dopo la fecondazione, l ovocita fecondato (zigote) percorre le tube, grazie a ciglia vibratili che ne permettono il movimento e lo sospingono verso l utero. Nel corso di questo percorso l ovocita fecondato si sviluppa in modo progressivo dalle due cellule (blastomeri) che compongono l embrione nelle fasi iniziali della divisione cellulare (embrione allo stadio di clivaggio), sino alle oltre 100 cellule raggiunte dopo cinque giorni di sviluppo. A questo stadio avviene la divisione tra cellule che daranno origine all embrione e cellule che daranno origine alla placenta (embrione allo stadio di blastocisti). È a questo grado di sviluppo che l embrione entra nella cavità uterina, dove il rivestimento interno dell utero (endometrio) si ispessisce e acquisisce le caratteristiche adatte all impianto dell embrione stesso. Tel

15 14 15 Se l ovocita non viene fecondato, oppure l embrione ha subito un arresto nel suo sviluppo o non riesce ad impiantarsi nella cavità uterina, l endometrio si sfalda, staccandosi dalle pareti uterine e provocando quindi la mestruazione. Il ciclo mestruale Nella maggior parte delle donne, un ciclo mestruale dura 28 giorni, ma ci possono essere variazioni da donna a donna e, talvolta, da ciclo a ciclo anche nella stessa persona. La prima parte del ciclo prende il nome di fase follicolare e inizia quando nel sangue si abbassano i livelli di ormoni femminili (estrogeni e progesterone). Il giorno di arrivo della mestruazione è convenzionalmente indicato come 1 giorno del ciclo. Questa diminuzione degli estrogeni che avviene nella fase mestruale e premestruale fa sì che l ipotalamo, una ghiandola localizzata alla base del cervello, rilasci una molecola ormonale chiamata GnRH che, a sua volta, stimola l ipofisi (una seconda piccola ghiandola localizzata nel cervello) a produrre altri due ormoni (gonadotropine), detti FSH (ormone follicolo stimolante) ed LH (ormone luteinizzante), responsabili dello sviluppo e maturazione degli ovociti. L FSH stimola lo sviluppo di molti follicoli ovarici che, dopo un lungo percorso durato mesi, giungono a essere sensibili a questa sostanza (follicoli antrali). Le cellule dei follicoli antrali (cellule della granulosa) producono gli estrogeni necessari affinché l endometrio cresca per accogliere l embrione nella cavità dell utero, una volta raggiunto il corretto grado di sviluppo e il giusto momento di maturazione endometriale (finestra di impianto). Grazie ad un sistema di feedback, l aumento degli estrogeni è un segnale per il cervello, che riduce la produzione di GnRH e, di conseguenza, quella di FSH. A questo punto lo sviluppo dei follicoli si arresta e tutti si fermano, tranne uno, in genere, il follicolo dominante. Questi meccanismi che regolano l attività dell ipotalamo, ipofisi e ovaio (follicologenesi) sono straordinariamente complessi e regolati da numerose altre molecole e condizioni e sono tuttora oggetto di studi e ricerche per il loro meraviglioso interesse non solo in campo riproduttivo. Quando i livelli di estrogeni sono sufficientemente elevati per un numero minimo di giorni, questo fenomeno induce l ipofisi ad un aumento improvviso dei livelli di LH (picco di LH) che induce la maturazione finale dell ovocita e il suo rilascio. Nelle ore successive ha luogo l ovulazione, che non è altro che la rottura del follicolo e il rilascio del liquido in esso contenuto e dell ovocita nella cavità addominale. Dato che il picco di LH si realizza intorno al 12 giorno di un ciclo mestruale tipico, il giorno dell ovulazione è all incirca il 14. Con l ovulazione ha inizio la 2 parte del ciclo mestruale (fase luteale), che prosegue fino alla comparsa della mestruazione. In questa fase, mentre l ovocita o l embrione percorrono una delle due tube di Falloppio per raggiungere l utero, ma anche in assenza di questo fenomeno, il follicolo ovarico, rimasto vuoto, si trasforma in corpo luteo (formazione cistica chiamata così per il colore giallastro) che, oltre a continuare la produzione di estrogeni, è responsabile dell aumento del

16 16 progesterone. Questi due ormoni (estrogeni e progesterone) conducono alle modifiche dell endometrio per renderlo adatto a un eventuale impianto di gravidanza e, contemporaneamente (attraverso un meccanismo di feedback) sopprimono la sintesi di gonadotropine da parte dell ipofisi. Se l ovocita non viene fecondato, dopo circa 10 giorni il corpo luteo inizia a regredire. Di conseguenza, i livelli di estrogeni e di progesterone diminuiscono drasticamente, portando al progressivo sfaldamento dell endometrio, con comparsa della mestruazione. In una donna con cicli regolari, ogni mestruazione avviene 28 giorni dopo la precedente. Con l arrivo del flusso mestruale, ricomincia la produzione di GnRH da parte dell ipotalamo e un altro ciclo ha inizio. Il sistema riproduttivo maschile Come abbiamo visto, la donna, dopo la nascita, non può più aumentare la sua riserva ovarica; per l uomo, invece, le cose vanno in modo diverso. La produzione degli spermatozoi inizia, infatti, con la pubertà e continua per tutto il resto della vita. A controllarla sono gli stessi ormoni che regolano il ciclo mestruale femminile: GnRH, LH e FSH. La successiva maturazione delle cellule spermatiche è resa possibile dal testosterone, l ormone prodotto dagli organi sessuali maschili, responsabile del passaggio verso la pubertà e l età fertile matura nel sesso maschile. I suoi livelli sono attentamente controllati dal cervello: quando sono sufficienti, la produzione di GnRH e, di conseguenza, di LH e FSH diminuisce, ma se i testicoli producono poco testosterone, il cervello riceve un segnale per aumentare la produzione di GnRH e, quindi, di gonadotropine. La sintesi del testosterone inizia durante la pubertà e raggiunge un picco tra i 30 e i 35 anni, dopo i quali inizia a diminuire. Il viaggio degli spermatozoi Gli spermatozoi sono prodotti da sottili strutture tubulari presenti all interno dei testicoli (a loro volta contenuti nello scroto) attraverso una serie di divisioni e differenziazioni cellulari che richiedono 2-3 mesi per essere portate a termine. Dato che questo processo inizia in momenti diversi all interno di migliaia di tubuli, ogni uomo ha sempre a disposizione una riserva di spermatozoi maturi. Gli spermatozoi sono convogliati all esterno dei testicoli attraverso una rete di tubuli che giunge all epididimo, (un groviglio di sottili tubi che raggiungono la lunghezza complessiva di 6-7 metri) che collega il testicolo col dotto deferente. L epididimo ospita gli spermatozoi per almeno una settimana, periodo durante il quale il loro processo di maturazione continua ed essi acquistano una maggiore capacità di movimento. Al momento dell eiaculazione gli spermatozoi, passando attraverso il dotto deferente, si uniscono al prodotto di ghiandole accessorie (prostata, vescicole seminali) formando lo sperma. Il destino finale dello sperma è di essere espulso durante l eiaculazione attraverso l uretra, canale che percorre il pene. Un uomo normospermico eiacula tra 1,5 e 6 millilitri di sperma, contenente da 20 a 200 milioni di spermatozoi per ogni millilitro. Tel

17 17 La fecondazione Dopo circa mezz ora dalla sua deposizione, lo sperma denso e viscoso eiaculato in vagina subisce una trasformazione che lo rende più fluido. La maggior parte degli spermatozoi fisiologicamente non riesce a risalire il canale cervicale, l organo che collega la vagina alla cavità uterina. Infatti, solo durante il periodo periovulatorio della donna, il muco cervicale favorisce la sopravvivenza degli spermatozoi e importanti modificazioni degli stessi, rendendoli capaci di superare l ambiente cervicale e di iniziare la corsa che li porterà a poter fertilizzare la cellula uovo. A questo punto, solo alcune migliaia di spermatozoi giunti in cavità uterina sono in grado di proseguire il loro percorso attraverso le tube di Falloppio, e circa 200 arrivano a poter incontrare l ovocita pronto per essere fecondato. Dopo l ovulazione e durante la sua permanenza nella tuba l ovocita ha circa 24 ore di tempo per essere fecondato. Lo spermatozoo, invece, può mantenere le sue capacità fecondanti fino a 3-4 giorni dopo l eiaculazione. Ciò significa che, ogni mese, una donna ha al massimo 3-4 giorni per rimanere incinta. In questo lasso di tempo lo spermatozoo deve raggiungere la parte terminale della tuba ed entrare nell ovocita (fecondazione), promuovendone la definitiva maturazione. La cellula risultante da questa fusione (zigote) inizia il suo transito verso l utero (della durata di 5-6 giorni). Durante questo cammino all interno della tuba, la cellula uovo fecondata compie una serie di divisioni cellulari, che la porta a diventare una blastocisti. Quest ultima s impianta nella mucosa uterina e inizia a secernere un ormone, l hcg (gonadotropina corionica umana) la cui presenza nelle urine o nel sangue della donna consente di scoprire lo stato di gravidanza. Durante il primo trimestre di gravidanza, l hcg stimola il corpo luteo a continuare a produrre estrogeni e progesterone, ormoni che consentono un corretto sviluppo dell embrione. Il corpo luteo smette di funzionare dopo il terzo mese di gravidanza, quando cioè inizia l attività della placenta, l organo che consente gli scambi di sostanze nutrienti tra la madre e il feto e che sostituisce l attività dell ovaio per tutto il resto della gravidanza. PERCHÉ NON SEMPRE FUNZIONA (CAUSE DI INFERTILITÀ) L infertilità nella donna La specie umana non è molto fertile. Si calcola che, per la donna, la possibilità di essere fecondata, se ha un rapporto nel periodo fertile, non superi il 25% e questa probabilità decresce con l età dei partner. È classificata come infertile o subfertile la coppia che non ottiene un concepimento dopo 12 mesi di rapporti liberi e non protetti. È quindi evidente che una coppia debba concedersi un certo periodo di prova prima di definirsi infertile o subfertile. Secondo le linee guida dell American Society for Reproductive Medicine, è giustificato iniziare accertamenti per determinare la presenza di uno o più ostacoli al concepimento solo dopo almeno 12 mesi di rapporti liberi e non protetti. Questo limite si abbassa a 6 mesi per le donne di età oltre 35 anni ed in presenza di fattori di rischio (pregressi interventi sugli organi pelvici, pregresse gravi infezioni utero ovariche, endometriosi etc.).

18 18 Esistono varie cause d infertilità o sub-fertilità, che possono essere classificate in poche grandi categorie, frequentemente coesistenti tra loro. Una quota molto piccola di coppie viene definita sterile o affetta da sterilità assoluta (meno del 10%) quando sussistono condizioni che rendono impossibile l ottenimento di una gravidanza. Cause di Infertilità, subfertilità o sterilità assoluta Tubariche/pelviche: ostruzione o chiusura delle tube di Falloppio, aderenze pelviche Endometriosi: la presenza o la recidiva di una malattia spesso invalidante per la donna, ma talora asintomatica, che riduce in modo severo le probabilità di concepimento Ovulatorie/ormonali: mancanza o irregolarità dell ovulazione, cicli irregolari, iperprolattinemia, sindrome dell ovaio micropolicistico, ridotta o assente riserva ovarica Cervicali: il muco presente nella cervice uterina è ostile al passaggio degli spermatozoi per una carenza di estrogeni, per la presenza di fattori infettivi o per pregressi interventi chirurgici che hanno danneggiato le ghiandole cervicali o molto raramente perché la donna produce degli anticorpi diretti contro gli spermatozoi stessi Uterine: presenza di malformazioni congenite dell utero, miomi o aderenze all interno della cavità uterina oppure presenza di fattori infiammatori a carico dell endometrio (la mucosa di rivestimento della cavità uterina) Sconosciute: Gli accertamenti non sono stati in grado di evidenziare una o più cause specifiche. Tale situazione va sotto il nome d infertilità idiopatica. È spesso una diagnosi che dovrebbe essere correttamente definita come insufficientemente indagata, ma a cui si giunge per il lungo periodo di ricerca o l età dei partner, che non consentono un completamento delle indagini. L infertilità nell uomo L infertilità maschile corrisponde a una ridotta capacità riproduttiva dell uomo, per una insufficiente produzione di spermatozoi o per anomalie nella qualità degli spermatozoi prodotti. Essa si divide in primaria quando l uomo non ha mai indotto una gravidanza, secondaria quando l uomo ha già indotto una gravidanza precedentemente. Interessa il 7% degli uomini e sempre di più i giovani. Rispetto al passato, oggi si ritiene che in 1 caso su 2 la difficoltà ad ottenere una gravidanza dipenda da problemi riproduttivi maschili. Può avere diverse cause e la ricerca scientifica sta ancora indagando su alcune ancora oscure, come quelle genetiche. Cause genetiche: una ridotta produzione degli spermatozoi generalmente è da imputare ad uno sviluppo imperfetto dei testicoli Criptorchidismo: è la mancata discesa dei testicoli nella loro sede entro il primo anno di vita Infezioni uro-seminali: gli stati infiammatori e infettivi delle vie seminali possono danneggiare gli spermatozoi, i canali seminali, la prostata e le vescicole seminali per la presenza di germi e di globuli bianchi Febbre: un episodio febbrile sopra i 39 C può interferire con la capacità riproduttiva per giorni Tel

19 19 Fonti di calore: pantaloni troppo stretti o di tessuto sintetico termoisolante possono aumentare la temperatura nell area dei genitali e influenzare la fertilità Epididimite: è un infiammazione acuta o cronica dell epididimo, un tubicino posto dietro al testicolo, importante per la maturazione e il transito degli spermatozoi Varicocele: è una dilatazione delle vene testicolari. Nella maggior parte dei casi coinvolge il testicolo sinistro. Può ridurre la produzione degli spermatozoi e danneggiare il loro DNA Anticorpi antispermatozoi: la loro presenza riduce la capacità fecondante degli spermatozoi e può ostacolarne il transito nelle vie genitali femminili Disfunzione erettile: le disfunzioni legate all erezione sono legate al 5% dei casi di infertilità Malattie sessualmente trasmesse: il Papillomavirus, Sifilide, Gonorrea, Clamidia possono provocare infertilità Farmaci: oltre agli antitumorali, molti farmaci di uso comune come gli antiipertensivi, gli antibiotici, gli antimicotici e la finasteride (usata nei giovani contro la caduta dei capelli) possono ridurre la fertilità Chirurgia: i trattamenti chirurgici dell apparato genito-urinario, delle ernie inguinali oppure quelli demolitivi in seguito a neoplasie possono modificare, anche in maniera irreversibile, la capacità riproduttiva maschile Traumi: traumi e torsioni testicolari possono incidere sulla loro funzionalità Stili di vita: il fumo di tabacco o cannabis danneggia l integrità del Dna degli spermatozoi e ne riduce numero e motilità. Altri fattori di rischio sono sedentarietà, sovrappeso, obesità, cattiva alimentazione, assunzione di alcolici e droghe Rischi ambientali: pesticidi, solventi, materie plastiche, vernici e radiazioni elettromagnetiche possono ridurre la fertilità. In circa il 30% dei casi di infertilità maschile non è possibile individuare la causa dell infertilità e quindi non è possibile adoperare una terapia specifica. Le terapie mediche sono particolarmente efficaci nelle infezioni sintomatiche o asintomatiche dell apparato riproduttivo (15% delle coppie con difficoltà riproduttiva) e si basano sull assunzione di antibiotici e antiinfiammatori. COSA SI PUÒ FARE QUANDO SI HANNO PROBLEMI DI INFERTILITÀ Con il termine PMA (procreazione medicalmente assistita) si definiscono le procedure mediche che supportano o vicariano uno o più aspetti della funzione procreativa al fine di consentire o di aumentare le probabilità di concepimento e d impianto di una gravidanza. La PMA cerca quindi di offrire una soluzione al problema dell infertilità di coppia, quando il tempo di ricerca, gli accertamenti e la ricerca di alternative di cura hanno dato esito negativo o non sono percorribili. Esistono due livelli di PMA: 1 livello: comprende le metodiche che hanno come obiettivo quello di aumentare la probabilità di concepire cercando di ottenere una fecondazione

20 20 in vivo, ossia all interno del corpo femminile. Ne fanno parte: l induzione dell ovulazione per rapporti mirati l inseminazione intrauterina (IUI o Intrauterine Insemination), metodica nella quale, dopo aver stimolato l ovulazione con farmaci contenenti ormone follicolo-stimolante e aver monitorato ecograficamente e a volte con prelievi ormonali lo sviluppo dei follicoli, si deposita lo sperma del partner (opportunamente trattato e capacitato ) direttamente in cavità uterina, al fine di favorire l incontro con i gameti femminili (ovociti). È una procedura totalmente ambulatoriale. 2-3 livello: si tratta della fecondazione in vitro. Con questa procedura, l incontro tra ovocita e spermatozoo, e quindi la fecondazione, avviene al di fuori del corpo umano, in laboratorio. Richiede ricoveri in una struttura di Day Hospital per prelevare gli ovociti e per il successivo trasferimento in utero degli embrioni. Dopo aver indotto un ovulazione multipla attraverso la stimolazione delle ovaie, si procede al prelievo degli ovociti (pick-up ovocitario). Lo stesso giorno del prelievo degli ovociti il partner maschile procede alla raccolta del liquido seminale. Una volta ottenuti i gameti femminili e maschili, ci sono due possibilità di fecondazione: FIVET (fecondazione in vitro embryo transfer IVF - In vitro Fertilization - è il termine con cui è nota nel mondo): con questa metodica ovociti e spermatozoi vengono posti insieme in una piastra con terreno di coltura adatto e si lascia che gli spermatozoi penetrino l ovocita in modo naturale. ICSI (iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo): è la microiniezione di un singolo spermatozoo direttamente all interno della cellula uovo. È riservata ai casi in cui si teme che, con la semplice inseminazione dell ovocita, ci possano essere problemi nell ottenere la fecondazione. È considerata metodica di PMA di III livello, quando è necessario l utilizzo di spermatozoi prelevati chirurgicamente dal testicolo. Dopo la fecondazione, gli ovociti sono tenuti in coltura nel laboratorio di embriologia. Dopo 2-6 giorni dalla fecondazione sono trasferiti nell utero della donna, mediante un intervento denominato embriotransfer. Il congelamento degli ovociti Gli ovociti maturi non utilizzati vengono congelati. Dopo scongelamento e ICSI gli embrioni vengono trasferiti in utero. Questa metodica è stata sviluppata e ha trovato i maggiori campi di applicazione nel nostro Paese. Inizialmente pensata per la preservazione della fertilità in pazienti oncologiche, ha trovato applicazione nelle coppie infertili che avessero ostacoli etici al congelamento embrionario e per il lungo periodo ( ) di divieto del congelamento embrionario. Oggi viene utilizzata per ridurre il numero di embrioni crioconservati. È la nuova frontiera per la preservazione di una possibile fertilità futura nelle donne che devono o scelgono di procrastinare la ricerca di una gravidanza. Il congelamento degli embrioni Il congelamento degli embrioni non trasferiti dopo il prelievo degli ovociti è la chiave per ridurre il numero delle gravidanze multiple, consentendo alla donna una possibilità di successo in caso di esito negativo del trattamento o di ottenere una nuova gravidanza anche in caso di esito positivo del ciclo di induzione. Tel

21 21 Nessun dolore Siamo consci che il percorso della procreazione medicalmente assistita non sia semplice. Il monitoraggio dell ovulazione è sicuramente impegnativo per la coppia, e in particolare per la partner femminile, richiedendo un controllo ogni 1-3 giorni per un periodo di giorni. I farmaci utilizzati per l induzione della multiovulazione non sono privi di effetti collaterali, ma l attento monitoraggio da parte del Centro è in grado di minimizzarli. Le procedure chirurgiche necessarie prevedono interventi minimamente invasivi e poco dolorosi e sono considerate a basso rischio chirurgico (le complicanze gravi sono, infatti, molto rare). Le cose sono un po diverse se sono osservate dal punto di vista psicologico. Infatti, il trattamento prevede procedure che richiedono qualche cambiamento nel proprio stile di vita ed è inevitabile che chi si sottoponga a questo iter si senta esposto a un alto livello di stress emotivo e debba confrontarsi con nuove e impreviste insicurezze e preoccupazioni. Fondamentalmente, l ansia nasce tutta dalle stesse domande: andrà tutto bene? Riuscirò ad avere una gravidanza? Un bambino? Purtroppo è difficile stabilire a priori le probabilità che un trattamento vada a buon fine. La percentuale di successo dipende in modo importante dall età della donna, ma altri fattori possono entrare in gioco e a volte è necessario ripetere lo stesso trattamento alcune volte prima di riuscire ad ottenere una gravidanza. La nostra esperienza ci indica che la probabilità cumulativa di ottenere una gravidanza per le tecniche di II e III livello è superiore al 50% con un numero medio d induzioni di 2 e potrebbe essere superiore se le coppie non fossero scoraggiate dagli esiti negativi e dallo stress emotivo che è implicito in queste terapie. La probabilità di gravidanza potrebbe essere tuttavia molto inferiore nelle coppie con prognosi non favorevole e di età più avanzata. Il compito di un Centro di Fertilità è non creare false aspettative ma, anche, non spegnere giustificate speranze. Riteniamo che, laddove si sia fatta una diagnosi d infertilità, valga la pena di tentare la strada della procreazione medicalmente assistita, ma non è detto che tutte le coppie riescano così ad avere un bambino. Il nostro compito come medici è di supportare e curare la donna e la coppia, anche perché curare non significa proporre nuovi tentativi o strategie inutili, ma aiutare a comprendere e a volte ad accettare che la medicina onnipotente è una visione deviata della medicina moderna.

22 LE FASI DEL PROGRAMMA DI assistenza MEDICA ALLA PROCREAZIONE IN HUMANITAS* 1 1 Incontro Ascolto e sostegno. Decidere insieme il percorso Raccolta anamnesi (la storia della coppia) Visione esami pregressi Richiesta nuovi esami 4 2 La coppia esegue gli accertamenti richiesti Impostazione della terapia e discussione dei consensi 3 2 Incontro visione e valutazione degli esami richiesti Diagnosi o richiesta di accertamenti supplementari Se accertamenti completi: impostazione di un programma terapeutico 4a 1 LIVELLO: Inseminazione intrauterina Definizione ed istruzioni sulla terapia di stimolo Monitoraggio ecografico e induzione ovulazione Inseminazione intrauterina ambulatoriale 4b 2 LIVELLO: FIVET-ICSI Monitoraggio ecografico ed ormonale ed induzione della multiovulazione Prelievo ovociti (pick-up) Embriotransfer Crioconservazione dei gameti e degli embrioni Conclusione del primo ciclo Esito Positivo: gravidanza Prosecuzione della terapia di supporto Ecografia dopo 2-3 settimane per valutare l evoluzione della gravidanza *Per coppie con indicazione alla PMA Esito negativo: non gravidanza Sospensione della terapia di supporto ed attesa del flusso mestruale Programmazione di eventuale trasferimento da scongelamento embrionario od ovocitario Programmazione di un nuovo tentativo terapeutico a fresco Tel

23 23 1. Primo incontro: ascolto e sostegno. Decidere insieme il percorso Il primo incontro è fondamentale per pianificare l intero percorso del programma, comprendere quali sono le sue fasi, esaminare tutta la documentazione, pianificare i tempi e definire la necessità e le modalità di accesso ai trattamenti. È un momento importante per stabilire un legame tra la coppia e i medici di Humanitas Fertility Center che ne seguiranno passo dopo passo l esperienza: per questo è utile, anche se non indispensabile, che siano presenti entrambi i partner ed è fondamentale portare con sé tutti gli accertamenti, le cartelle cliniche e gli esami eseguiti. Durante il primo contatto, infatti, si raccoglie una dettagliata anamnesi della coppia, si controllano attentamente gli esami già effettuati e le eventuali terapie o procedure eseguite in precedenza. Vengono inoltre richiesti accertamenti supplementari, laddove necessario. Successivamente, alla luce di questi dati e confermata o indicata la necessità di accedere ad un percorso di PMA, vengono discussi con la coppia i passaggi necessari per accedere al programma, le implicazioni etiche e gli obblighi di legge. Sin dal primo incontro è possibile avvalersi di consulenze da parte di altri specialisti che affiancano l équipe di Humanitas Fertility Center e, se necessario, di un supporto psicologico. In questa fase viene anche illustrata l indicazione che ha condotto alla necessità di una terapia di procreazione assistita. Per l accesso alle tecniche di riproduzione assistita di II livello, uno degli specialisti dell équipe, deve certificare, ai sensi dell art.4 della legge 40 e delle linee guida del Ministero della Salute del 16/8/2004, lo stato di infertilità e l accettazione all interno del programma. 2. La coppia esegue gli accertamenti richiesti Gli accertamenti permettono di stabilire la metodica di PMA più opportuna e, quindi, di ottimizzare le probabilità di un esito positivo per la coppia. Potrebbe, infatti, essere necessario cambiare tecnica, ad esempio preferendo una ICSI rispetto alla fertilizzazione in vitro, nel caso in cui gli esami evidenziassero un peggioramento delle condizioni del liquido seminale rispetto ai controlli precedenti o altri accertamenti o procedure nelle coppie con numerosi precedenti fallimenti in altre strutture. La coppia deve eseguire alcuni accertamenti per poter essere ammessa al programma. Alcune di queste indagini sono richieste dalla normativa nazionale a tutela della coppia e del nascituro (Ministero della Sanità circolari n.19 del 27/4/87 e n.17 del 10/4/92) e dalle Linee Guida della legge 40/2004. Gli accertamenti consigliati sono stati rivisti nel corso della Consensus Conference dei Responsabili delle strutture Lombarde che erogano servizi di assistenza medica alla procreazione nel febbraio Gli accertamenti previsti tendono, in accordo con la normativa, ad assimilare la gravidanza da concepimento assistito alla gravidanza spontanea e a ridurre e semplificare gli esami richiesti in sede preconcezionale. Oltre a questi esami che tutte le coppie devono eseguire, potranno essere richieste altre indagini indicate in base all esito di questi accertamenti o in relazione all anamnesi della coppia (cariotipo, microdelezioni del cromosoma y, screening fibrosi cistica della partner femminile, una consulenza genetica, accertamenti per un aumentato rischio di trombosi). Una conoscenza esatta inoltre delle condizioni anatomiche del canale cervicale e della cavità ci consente di ottimizzare il trasferimento dei gameti fecondati e a questo scopo, in base ai precedenti e alle esigenze specifiche