DIPARTIMENTO DI MEDICINA RENALE

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3 DIPARTIMENTO DI MEDICINA RENALE PERSONALE Capo Dipartimento Piero RUGGENENTI, Dr.Med.Chir. Laboratorio di Biostatistica Capo Laboratorio Annalisa PERNA, Dr.Sci.Stat. Unità di Monitoraggio dei Farmaci Capo Unità Giulia GHERARDI, Dipl.Liceo Scientifico Laboratorio di Chimica Clinica Capo Laboratorio Flavio GASPARI, Dr.Chim. Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci nell Uomo Capo Laboratorio Norberto PERICO, Dr.Med.Chir. Unità di Farmacologia e Farmacogenetica Capo Unità Dario Cattaneo, Chem. Pharm., PH.D Unità di Fasi Precoci dell Utilizzo dei Farmaci nell Uomo Capo Unità Aneliya PARVANOVA, Dr.Med.Chir. 1

4 CURRICULA Piero Ruggenenti si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia presso l Università degli Studi di Milano nel Si è specializzato in Cardiologia (1985) e in Nefrologia Clinica (1989) presso l Università degli Studi di Milano, ha conseguito la specializzazione in Ricerca Farmacologica presso l IRFMN (1988). Attività formative: nel ricercatore presso "Centro di Fisiologia Clinica e Ipertensione, Clinica Medica IV", Università degli Studi di Milano; nel 1984 Ricercatore presso IRFMN; nel Assistente presso "Renal Unit" Division of Medicine (University of London) of Guy's and St. Thomas Hospitals", Londra; nel Assistente Supplente Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali Riuniti di Bergamo. Aree di interesse: Meccanismi di progressione delle nefropatie croniche; diabete e complicazioni del diabete; clinica del trapianto; microangiopatie trombotiche; complicazioni cardiovascolari delle malattie renali croniche; trial clinici; farmacologia clinica. Ruoli: dal 1990 Assistente di ruolo Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali Riuniti di Bergamo; nel Capo Unità di Fasi Avanzate dello sviluppo dei farmaci nell'uomo " presso Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, Ranica, Bergamo; da gennaio 2000 Capo Dipartimento di Medicina Renale, Centro Daccò. Principali pubblicazioni: P. Ruggenenti, A. Perna, L. Mosconi, M. Matalone, G. Garini, M. Salvadori, C. Zoccali, F. Scolari, Q. Maggiore, G. Tognoni, G. Remuzzi (for The GISEN Group). Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997;349: P. Ruggenenti, A. Perna, G. Gherardi, F. Gaspari, R. Benini, G. Remuzzi, on behalf of GISEN. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Lancet 1998;352: P. Ruggenenti, A. Perna, G. Gherardi, G. Garini, C. Zoccali, M. Salvadori, F. Scolari, F.P. Schena, G. Remuzzi. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet 1999;354: G. Remuzzi, C. Chiurchiu, M. Abbate, V. Brusegan, M. Bontempelli, P. Ruggenenti. Rituximab for idiopathic membranous nephropathy. Research Letter. Lancet 2002;360: P. Ruggenenti, A. Fassi, A. Parvanova, S. Bruno, I. Iliev, V. Brusegan, N. Rubis, G. Gherardi, F. Arnoldi, M. Ganeva, B. Ene-Iordache, F. Gaspari, A. Perna, A. Bossi, R. Trevisan, A.R. Dodesini, G. Remuzzi for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004;351: G. Remuzzi, P. Cravedi, A. Perna, B.D. Dimitrov, M. Turturro, G. Locatelli, P. Rigotti, N. Baldan, M. Beatini, U. Valente, M. Scalamogna, P. Ruggenenti Dual Kidney Transplant Group. Long-term outcome of renal transplantation from older donors. N Engl J Med 2006;354: Flavio Gaspari si è laureato in Chimica nel 1977 presso l Università Statale degli Studi di Milano e ha ottenuto l abilitazione all esercizio della professione nel 1979 presso la medesima Università. Attività formative: borsista e poi ricercatore dal 1981 al 1985 all IRFMN di Milano, dal 1985 al 1991 all IRFMN di Bergamo. Aree di interesse: studio della farmacocinetica e del metabolismo delle xantine in diverse specie animali; farmacocinetica di numerosi composti in pazienti dializzati e con vari gradi di insufficienza renale; metodiche analitiche per la determinazione dei principali farmaci immunosoppressori per valutarne il profilo farmacocinetico in pazienti con trapianto di rene, cuore, fegato; tecniche di valutazione della funzionalità renale, dello studio della progressione del danno renale e del confronto tra diverse metodiche analitiche per la determinazione di albuminuria. Ruoli: è stato nominato Capo del Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica all inizio del 2000 dopo aver ricoperto il ruolo di Capo Unità dal Principali pubblicazioni: Gotti E, Perico N, Gaspari F, Cattaneo D, Lesti MD, Ruggenenti P, Segoloni G, Salvadori M, Rigotti P, Valente U, Donati D, Sandrini S, Federico S, Sparacino V, Mourad G, Bosmans JL, Dimitrov BD, Iordache BE, Remuzzi G. Blood cyclosporine level soon after kidney transplantation is a major determinant of rejection: insights from the Mycophenolate Steroid-Sparing Trial. Transplant Proc Jun;37(5): Perico N, Gaspari F, Remuzzi G. Assessing renal function by GFR prediction equations in kidney transplantation. 2

5 Am J Transplant Jun;5(6): D. Cattaneo, F. Gaspari, S. Zanoni, S. Baldelli, E.Gotti, A. Perna, N. Perico, G. Remuzzi. Two-hour post-dose cyclosporine monitoring does not fit all in kidney transplantation. Therapy 2005;2: Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene- Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G; Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med Nov 4;351(19): Epub 2004 Oct 31. Gaspari F, Ferrari S, Stucchi N, Centemeri E, Carrara F, Pellegrino M, Gherardi G, Gotti E, Segoloni G, Salvadori M, Rigotti P, Valente U, Donati D, Sandrini S, Sparacino V, Remuzzi G, Perico N; MY.S.S. Study Investigators. Performance of different prediction equations for estimating renal function in kidney transplantation. Am J Transplant Nov;4(11): Cattaneo D, Merlini S, Pellegrino M, Carrara F, Zenoni S, Murgia S, Baldelli S, Gaspari F, Remuzzi G, Perico N. Related Articles, Links Therapeutic drug monitoring of sirolimus: effect of concomitant immunosuppressive therapy and optimization of drug dosing. Am J Transplant Aug;4(8): Norberto Perico si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1983 presso l Università degli Studi di Milano. Si è specializzato in Ricerca Farmacologica nel 1986 presso l IRFMN di Bergamo e in Nefrologia Clinica nel 1989 presso l Università di Verona. Aree di interesse: terapie farmacologiche innovative nell ambito del trapianto d organo; studi su meccanismi di tolleranza immunologica nel trapianto d organo; meccanismi di progressione della nefropatia diabetica; prevenzione e terapie innovative nefropatia diabetica. Attività formative: nel 1982 titolare di una borsa di studio della Comunità Europea presso il Dipartimento di Farmacologia, New York Medical College, Valhalla, New York, USA; nel borsista presso l IRFMN, Laboratorio di Nefrologia, Bergamo; nel ricercatore presso lo stesso laboratorio. Ruoli: nel Capo Unità di Fisiologia Renale, Laboratorio di Nefrologia, IRFMN, Bergamo; nel Assistente presso la Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo; nel Capo del Laboratorio di Immunologia del Trapianto, IRFMN, Bergamo; da Gennaio 2000 Capo del Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci nell'uomo, Dipartimento di Medicina Renale, IRFMN, Bergamo; da settembre 2000 Direttore Sanitario, Centro di ricerche Cliniche per le Malattie Rare, IRFMN, Ranica, Bergamo. Principali pubblicazioni: E. Gotti, N. Perico, A. Perna, F. Gaspari, D. Cattaneo, R. Caruso, S. Ferrari, N. Stucchi, G. Marchetti, M. Abbate, G. Remuzzi. Renal transplantation: can we reduce calcineurin inhibitor/stop steroids? Evidence based on protocol biopsy findings. J Am Soc Nephrol 2003;14: N. Perico, P. Ruggenenti, G. Remuzzi. Losartan in diabetic nephropathy. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2004; 2(4): Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, Valente U, Segoloni G, Mourad G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Bosmans JL, Perico N, Ruggenenti P. mofetil versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomised trial. Lancet Aug 7;364(9433): Gaspari F, Ferrari S, Stucchi N, Centemeri E, Carrara F, Pellegrino M, Gherardi G, Gotti E, Segoloni G, Salvadori M, Rigotti P, Valente U, Donati D, Sandrini S, Sparacino V, Remuzzi G, Perico N; MY.S.S. Study Investigators. of different prediction equations for estimating renal function in kidney transplantation. Am J Transplant Nov;4(11): Perico N, Cattaneo D, Sayegh MH, Remuzzi G. Delayed graft function in kidney transplantation. Lancet Nov 13;364(9447): Cattaneo D, Merlini S, Zenoni S, Baldelli S, Gotti E, Remuzzi G, Perico N. Influence of co-medication with sirolimus or cyclosporine on mycophenolic acid pharmacokinetics in kidney transplantation. Am J Transplant Dec;5(12): Annalisa Perna si è laureata in Scienze Statistiche e Demografiche nel 1984 presso l Università di Bologna. Attività formative: ha completato la sua formazione presso l IRFMN di Bergamo e presso il Centro di Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò. Aree di interesse: aspetti metodologici riferiti a studi clinici randomizzati a lungo termine in ambito nefrologico; metodologia statistica per il calcolo della dimensione del campione; tecniche metaanalitiche. Esegue inoltre revisioni sistematiche nell ambito del gruppo di revisione renale della Collaborazione Cochrane. Ruoli: attualmente è capo del Laboratorio di Biostatistica del Dipartimento di Medicina Renale del Centro di Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò, IRFMN (sede di Ranica, Bergamo). 3

6 Principali pubblicazioni: Ruggenenti P, Perna A, Loriga G, Ganeva M, Ene-Iordache B, Turturro M, Lesti M, Perticucci E, Chakarski IN, Leonardis D, Garini G, Sessa A, Basile C, Alpa M, Scanziani R, Sorba G, Zoccali C, Remuzzi G for the REIN-2 Study group. Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): multicentre, randomised controlled trial. Lancet 365: , 2005 Schieppati A, Perna A, Zamora J, Giuliano AG, Braun N, Remuzzi G. Immunosuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. Oct 18(4):CD004293, 2004 Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene- Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 351(19) , 2004 Remuzzi G, Ruggenenti P, Perna A, Dimitrov BD, de Zeeuw D, Hille DA, Shahinfar S, Carides GW, Brenner BM for the RENAAL Study Group. Continuum of renoprotection with losartan at all stages of type 2 diabetic nephropathy: a post hoc analysis of the RENAAL trial results. J Am Soc Nephrol 15(12): , 2004 The BENEDICT Group. The Bergamo NEphrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT): design and baseline characteristics. Control Clin Trials 24(4): , 2003 Plata R, Cornejo A, Arratia C, Anabaja A, Perna A, Dimitrov BD, Remuzzi G, Ruggenenti P for the Commission on Global Advancement of Nephrology (COMGAN), Research Subcommittee of the International Society of Nephrology. Angiotensin-converting-enzyme inhibition therapy in altitude polycythaemia: a prospective randomised trial. Lancet 359: , 2002 Dario Cattaneo si è laureato in Farmacia nel 1996 presso l Università degli Studi di Milano e si è specializzato in Farmacologia nel 2001 presso la stessa Università. Nel 2000 ha conseguito il diploma di Specialista in Ricerca Farmacologica presso l Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (IRFMN). Nel 2005 ha ottenuto il titolo di Ph.D. presso la Open University di Londra, Inghilterra. Attività formative: nel 1997 Post Doctoral Fellow, IRFMN, Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica; nel 2000 titolare della borsa di studio Girola ; dal 2001 al 2005 titolare della borsa di studio Monzino presso l IRFMN. Aree di interesse: farmacologia (farmacocinetica, farmacodinamica e farmacogenetica) di farmaci immunosoppressori, antivirali e ipolipidemizzanti; studio delle dislipidemie secondarie; valutazione di approcci polifarmacologici per il trattamento delle nefropatie croniche progressive; valutazione della risposta umorale come predittore di rigetto acuto e cronico dell organo trapiantato. Ruoli: nel 1997 Ricercatore IRFMN, Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica; dal 2006 Capo Unità di Farmacologia e Farmacogenetica, IRFMN Ranica, Bergamo. Membro del Comitato Etico Indipendente dell Ospedale Bolognini di Seriate (dal 2003) e del Comitato di Bioetica dell Ospedale E. Medea di Lecco (dal 2006). Dal 2005 è membro dell editorial board della rivista Current Clinical Pharmacology e dell International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (IATDMCT). Principali pubblicazioni Cattaneo D, Merlini S, Zenoni S, Baldelli S, Gotti E, Remuzzi G, Perico N. Influence of co-medication with sirolimus or cyclosporine on mycophenolic acid pharmacokinetics in kidney transplantation. Am J Transplant Dec;5(12): Cattaneo D, Gotti E, Perico N, Bertolini G, Kainer G, Remuzzi G. Cyclosporine formulation and Kaposi's sarcoma after renal transplantation. Transplantation Sep 27;80(6): Perico N, Cattaneo D, Sayegh MH, Remuzzi G. Delayed graft function in kidney transplantation. Lancet Nov 13-19;364(9447): Cattaneo D, Merlini S, Pellegrino M, Carrara F, Zenoni S, Murgia S, Baldelli S, Gaspari F, Remuzzi G, Perico N. Therapeutic drug monitoring of sirolimus: effect of concomitant immunosuppressive therapy and optimization of drug dosing. Am J Transplant Aug;4(8): Cattaneo D, Perico N, Gaspari F, Gotti E, Remuzzi G. Glucocorticoids interfere with mycophenolate mofetil bioavailability in kidney transplantation. Kidney Int Sep;62(3): Giulia Gherardi ha conseguito la Maturità Scientifica nel 1989 presso il Liceo Scientifico Marie Curie di Zogno (Bergamo) e il Diploma di Infermiere Professionale nel 1995 presso la Scuola per Infermieri Professionali dell'azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo. Attività formative: ha ottenuto l attestato di Infermiere Professionale di Ricerca Clinica (1997) presso l IRFMN svolgendo la sua attività presso il Centro Daccò. Aree di interesse: aspetti metodologici riferiti a studi clinici randomizzati a lungo termine in ambito nefrologico e diabetologico; organizzazione e monitoraggio dei trial. Ruoli: dal l997 al 2003 co-organizzatrice, relatrice, correlatrice e tutor del Corso per Infermieri Professionali di Ricerca Clinica presso l IRFMN; dal 1997 al 1999 ha svolto le mansioni di Monitor di 4

7 Ricerca Clinica presso l IRFMN - Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò); dal 2000 è responsabile dell Unità di Monitoraggio dei Farmaci presso la sede di Ranica. Principali pubblicazioni: Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Garini G, Zoccali C, Salvadori M, Scolari F, Schena FP, Remuzzi G. Renoprotective properties of ACE-inhiition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet Jul 31; 354 (9176): Ruggenenti P, Perna A, Zoccali C, Gherardi G, Benini R, Testa A, Remuzzi G. Chronic proteinuric nephropathies. II. Outcomes and response to treatment in a prospective cohort of 352 patients: differences between women and men in relation to the ACE polymorphism. Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia. J Am Soc Nephrol Jan; 11 (1): Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Benini R, Remuzzi G. Chronic proteinuric nephropathies: outcomes and response to treatment in a prospective cohort of 352 patients with different patterns of renal injury. Am J Kidney Dis Jan; 35 (6): Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, Valente U, Segoloni G, Mourad G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Bosmans JL, Perico N, Ruggenenti P, for the MY.S.S. Group. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomized trial. Lancet Aug 7; 364: Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova Ilieva A, Bruno S, Petro Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi A, Ganeva M, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G, for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2004; 351: Gaspari F, Ferrari S, Stucchi N, Centemeri E, Carrara F, Pellegrino M, Gherardi G, Gotti E, Segoloni G, Salvadori M, Rigotti P, Valente U, Donati D, Sandrini S, Sparacino V, Remuzzi G and Perico N on the behalf of the MY.S.S. study investigators. Performance of different prediction equations for estimating renal function in kidney transplantation. American Journal of Transplantation. 2004; 4: Aneliya Parvanova Ilieva si è laureata in Medicina nel 1988 presso la Facoltà di Medicina, Università di Tracia (prima Università di Medicina), Stara Zagora, Bulgaria, e si è specializzata in Farmacologia presso il Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Medicina, Università di Tracia, Stara Zagora, Bulgaria. Attività formative: 1993: Corso di sperimentazione con isolati, Academia Bulgara delle Scienze, Sofia. 1998: Visitatore scientifico, IRFMN, Bergamo, Italia.1998: Professionalità nel metodo di misurazione dell insulino sensitività (tecnica di clamp iperinsulinemico euglicemico) e nella misurazione della filtrazione glomerulare (clearance plasmatica dello iohexolo). Aree di interesse: prevenzione primaria e secondaria e il ruolo del insulino-resistenza e iperomocisteinemia delle complicanze croniche del diabete mellito (nefropatia, retinopatia e neuropatia diabetiche). Ruoli: ha partecipato in qualità di Investigator in studi clinici e ricerche cliniche. Dal 2000 è Capo Unità Fasi Precoci dell Utilizzo dei Farmaci nell Uomo presso il Centro Daccò. E membro dell Associazione Medici Bulgari (1989), dell Associazione Farmacologi Bulgari (1990)e dell Associazione Ricercatori Bulgari (dal 1991). Principali pubblicazioni: Parvanova A, Chiurchiu C, Ruggenenti P, Remuzzi G. Inhibition of the renin-angiotensin system and cardio-renal protection: focus on losartan and angiotensin receptor blockade. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2005 Sep; 6 (11): Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova A, Bruno S, Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene- Iordache, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini A, Remuzzi G. Preventing Microalbuminuria in Type 2 Diabetes. NEJM 2004;351(19): Parvanova A, Iliev I, Filipponi M, Dimitrov BD, Vedovato M, Tiengo A, Trevisan R, Remuzzi G, Ruggenenti P. Insulin resistance and proliferative retinopathy: a cross-sectional, case-control study in 115 patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004 Sep; 89(9): The BENEDICT Group. The Bergamo Nephrologic DIabetes Complications Trial (BENEDICT): design and baseline characteristics. Controlled Clinical Trials 2003; 24: Parvanova A, Iliev I, Dimitrov BD, Arnoldi F, Zaletel J, Remuzzi G, Ruggenenti P. Hyperhomocysteinemia and increased risk of retinopathy: a cross-sectional, case-control study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25 (12):

8 INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Medicina Renale è stato istituito nel 1999 presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò Villa Camozzi, Ranica per coordinare le attività di tre laboratori e due unità. Il Dipartimento si dedica in principal modo allo studio dei meccanismi di progressione delle nefropatie croniche e alla definizione di nuove strategie di prevenzione/trattamento della nefropatia diabetica, delle nefropatie croniche non diabetiche, della nefropatia cronica del trapianto, delle complicanze cardiovascolari del paziente diabetico, nefropatico, dializzato o trapiantato e delle microangiopatie trombotiche. Gli obiettivi principali di queste attività sono: 1. Identificare strategie di screening e intervento atte a prevenire l insorgenza della nefropatia e di altre complicanze croniche nel paziente diabetico e/o iperteso 2. Definire strategie di intervento per prevenire o rallentare la progressione delle nefropatie croniche ed eventualmente ottenere una remissione/regressione del danno renale 3. Ottimizzare i protocolli di terapia immunosoppressiva nel trapianto col fine ultimo di ottenere la tolleranza dell organo trapiantato e identificare nuovi criteri di selezione dei donatori per aumentare il pool di organi disponibili. Questi obiettivi vengono perseguiti attraverso le seguenti modalità operative principali: 1. studi pilota di fisiopatologia e farmacologia clinica realizzati interamente presso il Centro di Ricerche Cliniche per testare nuove ipotesi patogenetiche e nuove modalità di intervento; 2. realizzazione di network e coordinamento di trial multicentrici nazionali e internazionali per verificare l efficacia di nuovi trattamenti identificati nelle fasi di cui in metanalisi e sviluppo di modelli probabilistici per testare fattori di rischio e trattamenti su grandi campioni di pazienti e verificarne il valore predittivo e l efficacia a livello individuale. Molte di queste attività si avvalgono di una stretta collaborazione con il Dipartimento di Medicina Molecolare, il Dipartimento di Bioingegneria e il Dipartimento Pubblico-Privato di Medicina Specialistica e dei Trapianti col fine ultimo di programmare le attività di ricerca clinica del Dipartimento alla luce delle conoscenze che derivano dalla ricerca di base e delle problematiche che emergono dall attività clinica di routine. SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI Definizione e validazione di trattamenti specifici atti a prevenire l'insorgenza delle nefropatie in pazienti affetti da diabete di tipo 2; Definizione e validazione di nuovi protocolli integrati di trattamento atti a rallentare la progressione e/o ottenere la remissione/regressione delle nefropatie croniche diabetiche e non diabetiche; Caratterizzazione dell effetto antiproteinurico, nefroprotettivo e cardioprotettivo dell inibizione massimale e polifarmacologica del sistema renina angiotensina; Identificazione di fattori di rischio acquisiti o congeniti per lo sviluppo di complicanze croniche del diabete; Definizione e validazione di trattamenti specifici per la nefropatia membranosa idiopatica e la sindrome emolitico uremica associata a deficit di fattore H; 6

9 Definizione e validazione di nuove metodiche di laboratorio e di modelli predittivi per il monitoraggio e ottimizzazione della terapia immunosoppressiva nel trapianto; Definizione e validazione di nuovi criteri di selezione ed allocazione di reni da donatori marginali per aumentare il pool di donatori e l attività di trapianto Ottimizzazione di procedure di diagnostica e monitoraggio ecodoppler delle complicanze vascolari del paziente trapiantato ed emodializzato; Finalizzazione e avvio di trials clinicici multicentrici finalizzati alla prevenzione della nefropatia diabetica, della progressione delle nefropatie croniche proteinuriche e del rigetto acuto e cronico del trapianto e alla identificazione di fattori di rischio e promotori di danno d organo; Computerizzazione delle procedure di acquisizione e monitoraggio dei dati nella conduzione di trials clinici controllati. COLLABORAZIONI NAZIONALI Lombardia - Ospedale C. Cantù, Abbiategrasso (MI) - Ospedale Civile di Asola, Asola (MN) - Ospedale Fenaroli, Alzano Lombardo (BG) - Azienda Ospedaliera OO.RR., Bergamo - Ospedale Caduti Bollatesi, Bollate (MI) - Azienda Ospedaliera Spedali Civili, Brescia - Ospedale San Biagio, Clusone (BG) - Ospedale S. Anna, Como - Azienda Ospedaliera Istituti Ospedalieri, Cremona - Ospedale di Desio (MI) - Ospedale Briolini, Gazzaniga (BG) - Azienda Ospedaliera di Melegnano, Melegnano Vizzolo Predabissi (MI) - Ospedale San Leopoldo Mandic, Merate (LC) - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano - Ospedale Provinciale San Carlo Borromeo, Milano - Azienda Ospedaliera - Polo Universitario L. Sacco, Milano - Ospedale Fatebenefratelli, Milano - Ospedale Niguarda Ca' Granda, Milano - Clinica Pediatrica G. e D. De Marchi, Milano - Ospedale San Raffaele, Milano - Ospedale Pediatrico di Montichiari, Montichiari (BS) - Ospedale San Gerardo, Monza (MI) - Istituti Clinici Zucchi, Monza (MI) - Università degli Studi di Pavia, Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica, Pavia - Centro Antidiabetico, Ponte San Pietro (BG) - Azienda Ospedaliera Ospedale Treviglio Caravaggio, Romano di Lombardia (BG) - Istituto clinico Humanitas, Rozzano (MI) - Ospedale Bolognini, Seriate (BG) - Azienda Ospedaliera Ospedale Treviglio Caravaggio, Treviglio (BG) 7

10 - Ospedale Regionale di Circolo Fondazione Macchi, Varese - USL 60, Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi, Vimercate (LC) Piemonte - Azienda Ospedaliera Santa Croce e Carli, Cuneo - Ospedale Civile, Ivrea - A.S.O. Maggiore della Carità, Novara - Azienda Ospedaliera San Giovanni Battista, Torino - Ospedale Mauriziano Umberto I, Torino - Ospedale Regina Margherita, Torino - Ospedale Martini, Torino - Ospedale Luigi Einaudi, Torino Veneto, Trentino Alto-Adige e Friuli Venezia Giulia - Casa di Cura Abano Terme, Abano Terme (PD) - Ospedale Civile, Belluno - Ospedale S. Giacomo Apostolo, Castelfranco Veneto, Treviso - Ospedale Provinciale Umberto I, Mestre (VE) - Ospedale Giustinianeo, Padova - Università degli Studi di Padova, Istituto di Anatomia Patologica, Padova - Ospedale Civile, Padova - Ospedale S. Camillo dé Lellis, Schio (VI) - Ospedale Regionale Santa Maria dei Battuti, Treviso - Ospedale Civile Maggiore Borgo Trento, Verona - Ospedale Policlinico Borgo Roma, Verona - Ospedale Civile San Bortolo, Vicenza - Ospedale Santa Chiara, Trento - Istituto Scientifico per l'infanzia Burlo Garofalo, Trieste - Ospedale S. Antonio, S. Daniele del Friuli, Udine - Università degli Studi di Udine, Centro Trapianti Fegato-Rene-Pancreas, Udine Liguria, Emilia Romagna e Toscana - Azienda Ospedaliera San Martino, Genova - Istituto G. Gaslini, Genova - Ospedale S. Orsola Malpighi, Bologna - Ospedale Policlinico, Modena - Istituto di Clinica Medica e Nefrologia, Parma - Ospedale Santa Maria delle Croci, Ravenna - Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia - Ospedale Santa Maria Annunziata, Bagno a Ripoli, Firenze - Azienda Ospedaliera Careggi-Monna Tessa, Firenze - Ospedale Nuovo S. Giovanni di Dio, Firenze - Azienda Ospedaliera Meyer, Firenze - Ospedale di S. Miniato, S. Miniato (FI) - Azienda Ospedaliera Cisanello, Pisa - Ospedale di Pistoia, Pistoia Marche - Ospedale Regionale Torrette, Torrette di Ancona, Ancona - Ospedale I.N.R.C.A., Ancona - Azienda Ospedaliera S. Salvatore, Pesaro 8

11 Lazio, Basilicata e Campania - Ospedale Polispecializzato, Anzio, Roma - Ospedale Fatebenefratelli, Roma - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma - Policlinico Gemelli, Roma - Ospedale Policlinico Umberto I, Roma - Ospedale San Camillo Forlanini, Roma - Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma - Dipartimento di Biopatologia Umana, Università La Sapienza, Roma - Ospedale Grande degli Infermi, Viterbo - Ospedale Riuniti, Matera - Azienda Ospedaliera Ospedale Civile, Caserta (NA) - Università Federico II di Napoli, Cattedra di Nefrologia, Napoli - Azienda Ospedaliera S. G. di Dio e Ruggi d Aragona, Salerno Abruzzo - Ospedale G. Bernabeo, Ortona, Chieti - Presidio Ospedaliero San Massimo, Penne (PE) - Presidio Ospedaliero "G.Mazzini", Teramo Puglia, Calabria, Sicilia e Sardegna - Ospedale Regionale Miulli, Acquaviva delle Fonti, Bari - Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII, Bari - Ospedale Policlinico, Bari - Azienda Ospedaliera V.Fazzi, Lecce - Ospedale Casa Sollievo dalla Sofferenza, S.Giovanni Rotondo (FG) - Presidio Ospedaliero di Martina Franca, Martina Franca, Taranto - A.U.S.L. TA/1 - Presidio Ospedaliero, Taranto - Azienda Ospedaliera Ospedale Pugliese Ciaccio, Catanzaro - Ospedale dell'annunziata, Cosenza - Centro di Fisiologia Clinica del CNR, Divisione di Nefrologia, Reggio Calabria - Azienda Ospedaliera Bianchi-Melacrino-Morelli, Reggio Calabria - Ospedale N. Giannettasio, Rossano Calabro, Cosenza - Nuovo Presidio Ospedaliero, Acireale, Catania - Azienda Ospedaliera "Ferrarotto", Catania - Ospedale Zonale Maggiore, Modica (RG) - Ospedale Civico, Palermo - Ospedale V. Cervello, Palermo - Azienda Ospedaliera "Umberto I", Siracusa - Azienda Sanitaria G. Brotzu, Ospedale San Michele, Cagliari - Istituto di Clinica e Biologia dell Età Evolutiva, Cagliari - Ospedale A. Segni, Ozieri, Sassari - Ospedale SS. Annunziata, Sassari - Ospedale Policlinico, Sassari Umbria - Azienda Ospedaliera di Perugia, Perugia 9

12 COLLABORATIONI INTERNAZIONALI - University Hospital Ziekenhuius, Edegem Antwerpen, Belgio - Clinique de Nephrologie-Dialyse Chu Brugmann, Bruxelles, Belgio - University Ziekenhuius Gent, Gent, Belgio - U.Z. Gasthuisberg, Leuven, Belgio - General Hospital Maria Middelares, Sint Niklaas, Belgio - University of Groningen, AV Groningen, Olanda - Academisch Ziekenhuis, Maastricht, Olanda - Thracian University, Stara Zagora, Bulgaria - The Birmingham Children's Hospital, Birmingham, Inghilterra - Guy s Hospital, London, Inghilterra - Manchester Children's Hospital, Manchester, Inghilterra - Nottingham City Hospital, Nottingham, Inghilterra - Aalborg Hospital, Aalborg, Denmark - Nephrological Department, University of Copenaghen, Copenaghen, Danimarca - Steno Diabetes Center, Gentofte, Danimarca - Department of Nephrology, Odense University Hospital, Odense, Danimarca - Department of Nephrology, Sahlgrenska University Hospital, Goteborg, Svezia - Ospedale San Giovanni, Bellinzona Svizzera - Department of Nephrology, University of Wien, Wien, Austria - Carl Thiem Klinikum, Cottbus, Germania - Klinikum der Johann Wolfgang, Frankfurt am Main, Germania - Arbeitsgruppe fyr Biomolekulare Medizin, Hamburg, Germania - Univeristatklinik Heidelberg, Heidelberg, Germania - Medizinische Klinik, Mannheim, Germania - Luitpold Krankenhaus Med. Universitatklinik/Dialyse, Wurzburg, Germania - Hospital Ntra Sra. de Sonsoles, Avila, Spagna - Hospitalet de Llobregat, Institut Català de la Salut, Barcellona, Spagna - Fundacion Jimenez Diaz, Madrid, Spagna - Hospital Clinico Martin Logas, Madrid, Spagna - Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spagna - Hospital Gregorio Maranon, Madrid, Spagna - Hospital La Paz, Madrid, Spagna - Hospital Puerta de Hierro, Madrid, Spagna - Hospital Ramon y Cajal, Madrid, Spagna - Hospital Severo Ochoa, Leganes, Madrid, Spagna - Hospital Universitario de Tarragona Joan XXIII, Tarragona, Spagna - Hospital Garcia de Orta, Almada, Portogallo - Brigham & Women's Hospital, Boston, USA - Hennepin County Medical Center, Minneapolis, USA - SIU School of Medicine, Springfield, USA - The Toronto Hospital, Toronto, Canada - INCUCAI, Buenos Aires, Argentina 10

13 - Hospital Italiano de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina - Hospital Regional de Valdivia, Valdivia, Cile - Soroka Medical Center, Beer Sheva, Israele PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI Journal of the American Society of Nephrology (Piero Ruggenenti) Journal of Nephrology (Piero Ruggenenti) Current Diabetes Reviews (Piero Ruggenenti) Clinical Journal of the American Society of Nephrology (Piero Ruggenenti) 11

14 ATTIVITA' DI REVISIONE Adis Drugs Evaluation American Journal of Hypertension American Journal of Kidney Disease American Journal of Nephrology American Journal of Physiology-Renal Physiology American Journal of Transplantation BMC Medicine Clinical JASN Clinical Nephrology Current Diabetes Reviews Current Medicinal Chemistry Diabetologia Diabetes Care Expert Opinion on Pharmacothrapy Journal of American Society of Nephrology Journal of Artificial Organs Journal of Hypertension Journal Laboratory Clinical Medicine Journal of Trombosis and Haemostasis Kidney International Internal and Emergency Medicine Nephrology Dialysis and Transplantation New England Journal of Medicine Plos The Lancet Transplant International Transplantation PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL DIPARTIMENTO "Local Investigators Meeting PLANET Study". 11 Dicembre 2006, Villa Camozzi - Ranica (Bergamo). Le dislipidemie: ruolo dei farmaci ipolipidemizzanti nel trattamento del paziente con nefropatia cronica. Le nefropatie croniche progressive, Università degli Studi di Sassari, Sassari, 25 febbraio L ipercolesterolemia come fattore di progressione delle malattie renali croniche, Ipercolesterolemia nel paziente complesso: aspetti fisiopatologici e terapeutici, Bergamo, 8 Aprile Pharmacological treatment of dyslipidemia and obesity, Advanced workshop on nephroprotection for Turkish nephrologists, Ranica, maggio Obesità: un fattore di rischio congenito o acquisito?. All interno del convegno: Remission Clinic. Nefropatie croniche e complicanze cardiovascolari. Centro Congressi Giovanni XXIII, Begamo settembre

15 Progressione del danno renale e cardiovascolare nelle nefropatia croniche: razionale studi PLANET, Local Investigator s Meeting, Ranica, 11 dicembre 2006 Diabetic nephropaty, European Renal Research Initiative (ERRI), Bruxells, 1 febbraio 2006 Preventing microalbuminuriua in type 2 diabetes, V International Conference on Hypertension and the kidney, Madrid, febbraio 2006 Curare il cuore fa bene al rene e viceversa: l ipertensione e la microalbuminuria come segnali sinergici di futuri danni cardiorenali, IX Forum sul sistema renina-angiotensina, Capri, 7 aprile 2006 Never to early to protect the kidney for limitino cardiovascular diseaes of diabetes, 11th Scientific Meeting EASD Hypertension in diabetes study group, Belgrado, 6-8 aprile, 2006 Combinazione ACE-inibitori e sartani nel trattamento della malattia renale e cardiovascolare, 11 Congresso nazionale FADOI, Torino, Maggio 2006 La prevenzione della nefropatia, Controversie in patologie cardiovascolari, Napoli, maggio, 2006 Nephroprotection in hypertensive patients with type 2 diabetes: DEMAND Study, 16th European Meeting on Hypertnsion-Chiesi satellite symposium, Madrid, 14 giugno 2006 The pathophysiological mechanisms underlying renal disfunction in heart failure, Heart failure 2006, Helsinki, giugno 2006 Renoprotection: is it blood pressare or proteinuria that matters?, ERA-EDTA XLIII Congress, Glasgow luglio 2006 Meccanismi di progressione e di regressione delle nefropatie croniche diabetiche e non diabetiche, V Corso di aggiornamento in malattie endocrino-metaboliche, Foggia, settembre 2006 Si stabilizza il numero di nuovi casi di insufficienza renale terminale dopo che da 20 anni c era un incremento di anno in anno ; 11 Minicorso di nefrologia, Alberobello, 23 settembre 2006 Progressione delle malattie renali: proteggere il rene per proteggere il cuore, Seminario internazionale di cardio-nefrologia, Ferrara, 27 ottobre 2006 Renal faliure Epidemic: what we can do to prevent it, 5th Think Kidney International Symposium Meeting, Muscat (Oman), gennaio 2006 Chronic Kidney Diseases Project in India, New Delhi, febbraio 2006 Remission, regression of chronic renal disease: can it really happen?, Assembly of the Polish Society in Nephrology, Torun (Polonia), 1-2 giugno 2006 American Society of Nephrology, San Diego California, novembre

16 CONTRIBUTI E CONTRATTI AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) Abbott GmbH & Co. Astrazeneca SPA Aventis Pharma SA Dompè Spa Farmaceutici Damor SpA Keryx Biopharmaceuticals King Pharmaceuticals Inc. Merck Sharp & Dohme Italia SpA Novartis Farma Roche SpA Sanofi-Aventis Spa Sigma Tau Spa Solvay Pharmaceuticals Speedel Pharma Ltd SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE NELL'ANNO 2006 A. Schieppati, P. Ruggenenti, G. Remuzzi. Diabetic Nephropathy: present and future challenges. In: Kidney Diseases in the Developing World and Ethnic Minorities. Chapter 8. Edited by M. El-Nahas, Taylor & Francis Group, New York 2006, pp I. Codreanu, N. Perico, A. Anabaya, G. Remuzzi. Links between Bolivia, Moldova, and Italy for prevention of chronic nephropathies. In: Kidney Diseases in the Developing World and Ethnic Minorities. Chapter 8. Edited by M. El-Nahas, Taylor & Francis Group, New York 2006, pp N. Perico, P. Cravedi, P. Ruggenenti, E. Gotti, G. Rota, G. Locatelli, V. Gambara, A. Perna, S. Rota, G. Remuzzi. The Bergamo Kidney Transplant Program. In: Clinical Transplants Chapter 7. Edited by J.M. Cecka and P.I. Terasaki, UCLA Immunogenetics Center, Los Angeles, California 2006, pp F. Gaspari, N. Perico, G. Remuzzi. Timed urine collections are not needed to measure urine protein excretion in clinical practice. Am J Kidney Dis 2006;47:1-7. G. Remuzzi, P. Cravedi, A. Perna, B.D. Dimitrov, M. Turturro, G. Locatelli, P. Rigotti, N. Baldan, M. Beatini, U. Valente, M. Scalamogna, P. Ruggenenti. Dual Kidney Transplant Group. Long-term outcome of renal transplantation from older donors. N Engl J Med 2006;354: G. Remuzzi, M. Macia, P. Ruggenenti. Prevention and treatment of diabetic renal disease in type 2 diabetes: the BENEDICT Study. J Am Soc Nephrol 2006;17:S90-S97. D. Cattaneo, N. Perico, G. Remuzzi. Let s assume that hepatitis C reduces the cardiovascular risk in dialysis patients. Are there practical implications? J Hepatol 2006;44: A.I. Parvanova, R. Trevisan, I.P. Iliev, B.D. Dimitrov, M. Vedovato, A. Tiengo, G. Remuzzi, P. Ruggenenti. Insulin resistance and microalbuminuria: a cross-sectional, case-control study of 158 patients with type 2 diabetes and different degrees of urinary albumin excretion. Diabetes 2006;55: P. Ruggenenti, I. Codreanu, P. Cravedi, A. Perna, E. Gotti, G. Remuzzi. Basiliximab combined with lowdose Rabbit Anti-Human Thymocyte Globulin: a possible further step toward effective and minimally toxic T cell-targeted therapy in kidney transplantation. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:

17 I. Codreanu, N. Perico, S.K. Sharma, A. Schieppati, G. Remuzzi. Prevention programmes of progressive renal disease in developing nations. Nephrology 2006;11: L. Gallon, N. Perico, B.D. Dimitrov, J. Winoto, G. Remuzzi, J. Laventhal, F. Gaspari, D. Kaufman. Long-term renal allograft function on a tacrolimus-based, pred-free maintenance immunosuppression comparing sirolimus vs. MMF. Am J Transpl 2006;6: G. Remuzzi, P. Ruggenenti. Overview of randomised trials of ACE inhibitors (Comment). Lancet 2006;368: D. Cattaneo, S. Merlini, S. Baldelli, B. Bartolini, A. Nicastri, E. Gotti, G. Remuzzi, N. Perico. Mycophenolic acid formulation affects cyclosporine pharmacokinetics in stable kidney transplant recipients. Ther Drug Monit 2006;28: P. Ruggenenti, G. Remuzzi. Time to abandon microalbuminuria? Kidney Int 2006;70: P. Ruggenenti, C. Chiurchiu, M. Abbate, A. Perna, P. Cravedi, M. Bontempelli, G. Remuzzi. Rituximab for idiopathic membranous nephropathy: who can benefit? Clin J Am Soc Nephrol 2006:1; G. Tessari, L. Naldi, L. Boschiero, C. Cordiano, S. Piaserico, A. Belloni Fortina, D. Cerimele, I. Lesnoni La Parola, M. Capuano, E. Gotti, P. Ruggenenti, F. Sassi, G. Remuzzi, G. Girolomoni. Incidence and clinical predictors of Kaposi s sarcoma among 1721 Italian solid organ transplant recipients: a multicenter study. Eur J Dermatol 2006;16: P. Ruggenenti, G. Remuzzi. Is mycophenolate mofetil better than azathioprine in organ transplantation? Transplantation 2006;82: P. Ruggenenti, A. Perna, M. Ganeva, B. Ene-Iordache, G. Remuzzi for the BENEDICT Study Group. Impact of blood pressure control and angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy on new-onset microalbuminuria in type 2 diabetes: a post hoc analysis of the BENEDICT trial. J Am Soc Nephrol 2006;17: P. Ruggenenti, G. Remuzzi. Ways to boost kidney transplant viability: a real need for the best use of older donors. Am J Transpl 2006; 6: Ruggenenti P, Remuzzi G. What blood-pressure level provides greatest renoprotection in patients with diabetic nephropathy and hypertension? Nat Clin Pract Nephrol 2006;2: P. Ruggenenti, G. Remuzzi. Is mycophenolate mofetil better than azathioprine in organ transplantation? (Letter to the Editor) Transplantation 2006;82:

18 ATTIVITA' DI RICERCA Laboratorio di Biostatistica Estensione del follow-up dello studio Mycophenolate Steroid Sparing Study (MYSS): analisi finali I risultati dello studio MYSS non avevano evidenziato differenze tra Mofetil Micofenolato (MMF) e Azatioprina (AZA), somministrati in aggiunta a ciclosporina Neoral e a steroidi, rispetto al numero di rigetti acuti in pazienti che avevano ricevuto un trapianto di rene da cadavere. Alla luce del fatto che l AZA costa circa 16 volte meno del MMF, questo dato forniva un forte razionale per preferire il secondo farmaco al primo. Tuttavia, a causa del periodo di follow-up relativamente breve, lo studio non era in grado di valutare l effetto dei due trattamenti sull incidenza e sulla velocità di progressione della nefropatia cronica del trapianto, una condizione caratterizzata dalla presenza di proteinuria e peggioramento della funzione del graft, associato a perdita progressiva di nefroni e fibrosi. Questo rappresenta un informazione di importanza cruciale, in quanto la nefropatia cronica del trapianto costituisce, dopo la morte del paziente, la principale causa di perdita del graft nel lungo termine. Le analisi dei registri di trapianto americani hanno rilevato un effetto protettivo del MMF rispetto all AZA sul declino della funzione renale a un anno dal trapianto ed una migliore sopravvivenza del graft a quattro anni. Nonostante i limiti relativi al disegno di analisi retrospettive, questi dati limitano ulteriormente la possibilità di utilizzare i risultati dello studio MYSS come razionale per cambiare la pratica clinica attuale. Per comparare l effetto di MMF e AZA sulla funzione e sopravvivenza del graft a lungo termine, abbiamo disegnato lo studio MYSS follow-up. Questo è un estensione dello studio MYSS, in cui sono stati raccolti gli outcome a lungo termine delle due coorti di pazienti, mantenuti nel trattamento a cui erano stati randomizzati.le analisi statistiche preliminari sono state completate e i risultati verranno pubblicati nel Programma di Remissione Clinica: analisi finali Dal gennaio 1999 a Novembre 2004 pazienti afferenti all Unità di Nefrologia dell Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo con almeno 3 grammi di proteinuria nelle 24 ore per almeno sei mesi sono entrati nel Programma di Remissione Clinica. I soggetti inclusi sono stati trattati e monitorati secondo un protocollo sequenziale, a gradini e multimodale il cui target si è riferito alla proteinuria. Dopo un periodo di up-titration della durata di un mese I pazienti sono stati mantenuti in Ramipril (dosaggio: mg al giorno) e Losartan (dosaggio: mg al giorno) secondo un dosaggio appropriato che teneva conto del controllo pressorio e della tollerabilità. Tre mesi dopo l inclusione nel Programma di Remissione Clinica a coloro che manifestavano un battito cardiaco superiore a 60 battiti al minuto e che non ricevevano un betabloccante per un indicazione specifica, veniva prescritta una dose fissa (80 mg al giorno) di un calcio antagonista non diidropiridinico (Verapamil), che, se ben tollerato, veniva innalzato ad una dose di 120 mg al giorno. Tre mesi più tardi veniva inoltre descritta una dose fissa (10 mg al giorno) di statina (Atorvastatin), che, se ben tollerata, veniva innalzata a 20 mg/die. I soggetti sono stati visti ogni 3-6 mesi fino alla fine dello studio. Sono stati applicati dei criteri clinici di interruzione per sicurezza/tollerabilità. Obiettivo dell intervento è la riduzione della proteinuria delle 24 ore. Si sono definite a priori tre categorie di risposta, basate sulla proteinuria delle 24 ore raggiunta dopo l inclusione nel Programma di Remissione Clinica: 1. proteinuria delle 24 ore residua, persistentemente superiore a un grammo; 2. riduzione della proteinuria in un intervallo sub-clinico (uguale od inferiore a un grammo, ma superiore a 0.3 grammi in due visite consecutive); 3. riduzione della proteinuria a valori normali (uguale od inferiore a 0.3 grammi in due visite consecutive). La variabile principale di efficacia è la velocità di filtrazione 16

19 glomerulare stimata. (egfr). Altri endpoint hard sono: mortalità per tutte le cause e per motivi cardiovascolari, così come il raggiungimento dell uremia terminale. Tali endpoint sono stati considerati sia individualmente, sia in un endpoint composito che li comprendeva tutti. Nel 2006 è stata completata la raccolta dei dati e sono state finalizzate le analisi statistiche. Preprocessamento di dati clinici ospedalieri per il confronto di terapie immunosoppressive in pazienti con trapianto renale. Dall agosto 2005, l Unità di Nefrologia degli Ospedali Riuniti di Bergamo ha disegnato uno schema immunosoppressivo costituito da basse dosi di timoglobuline RATG (Rabbit Antihuman Thymocyte Globulin) associate al basiliximab. Tale terapia di induzione ha consentito l adozione di protocolli mirati a minimizzare o eliminare gli steroidi, con l obiettivo di ridurre i rigetti acuti. Allo scopo di rendere agevole l analisi statistica dell incidenza di rigetto acuto, degli effetti collaterali della terapia immunosoppressiva e della sopravvivenza dell organo e del ricevente, sono state preprocessate, estratte ed elaborate le informazioni utili tramite software informatico. Per la raccolta dei dati ci si è riferiti al database relazionale Microsoft Access presente presso nell Unità di Nefrologia, dove vengono raccolti e gestiti i dati relativi a tutti i pazienti assistiti. Dapprima è stato creato un programma automatico di codifica per la classificazione delle patologie. Utilizzando i linguaggi SQL e Visual Basic sono state create maschere attraverso le quali l utente è guidato a scegliere in modo univoco la descrizione della patologia, all interno di una lista pre-definita. Per i dati precedentemente archiviati, è stati implementato un algoritmo che effettua una ricerca automatica delle parole chiave e aggiunge nel database il codice corrispondente alla patologia. Sono state poi estratte le informazioni relative all anagrafica e alle visite di follow-up dei pazienti scelti per lo studio. Per queste ultime è stato implementato un algoritmo ad hoc che consente di ricercare la visita più vicina all intervallo di tempo desiderato. I dati così estratti sono stati successivamente importati in SAS System e sottoposti ad analisi statistica. BENEDICT fase A sottostudio sulla retinopatia: analisi finali Nei Paesi sviluppati, la retinopatia diabetica è la più frequente causa di cecità nell adulto. Ad oggi non è noto se la retinopatia possa regredire ed eventualmente quale terapia antiipertensiva possa raggiungere questo obiettivo in modo più efficace. E stato confrontato il numero di regressioni della malattia osservate durante il follow up in pazienti con diabete di tipo 2, ipertesi arruolati nella fase A dello studio Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT), randomizzati ad una terapia con ACE-inibitore (trandolapril) oppure senza ACEinibitore, che avevano una retinopatia, confermata mediante fundus, al momento della randomizzazione. Nel 2006 è stata completata la raccolta dei dati ed è stata eseguita l analisi statistica. BENEDICT Phase A sottostudio ECG: analisi finali L ipertrofia ventricolare sinistra valutata tramite elettrocardiogramma (ECG LVH) predice la morbidità e la mortalità cardiovascolare e la sua prevenzione è cardioprotettiva. Tuttavia, le terapie antiipertensive più adatte per prevenire l evento ECG LVH rimangono da identificare. Abbiamo confrontato l incidenza a due anni di ECG LVH secondo i criteri Sokolow-Lyon e Cornell voltage in pazienti diabetici di tipo 2, ipertesi arruolati nella fase A dello studio Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT), randomizzati ad una terapia con ACE-inibitore (trandolapril) oppure senza ACE-inibitore, senza evidenza di ECG LVH al momento della randomizzazione. Nel 2006 è stata completata la raccolta dei dati ed è stata eseguita l analisi statistica. 17

20 Studio per confrontare SIROLIMUS e MMF rispetto alla funzione renale a lungo termine in pazienti con trapianto di rene in terapia immunosoppressiva di mantenimento con tacrolimus e senza prednisone Non è noto in che modo le diverse terapie immunosoppressive influenzino la sopravvivenza dell organo e la funzione renale a lungo termine. Si sono messi pertanto a confronto due protocolli di terapia immunosoppressiva di mantenimento, che non prevedeva l uso di steroidi: Tac/Mycophenolate Mofetil (MMF) vs. Tac/Sirolimus (SRL). Al momento del trapianto renale era stata data una terapia di induzione con IL2-RA e methylprednisolone ai giorni 0, 1 e 2 posttrapianto e successivamente i pazienti erano stati randomizzati a due terapie di mantenimento con with Tac/MMF (n = 45) oppure con Tac/SRL (n = 37). Durante i tre anni di follow-up sono stati raccolti I seguenti dati: sopravvivenza dell organo e del paziente, incidenza di rigetti acuti e velocità di filtrazione glomerulare (GFR) in diversi momenti durante il follow up post-trapianto. Si è osservato che la sopravvivenza renale era significativamente diversa nei due gruppi: un rene perso nel gruppo Tac/MMF vs. sei reni persi nel gruppo Tac/SRL (logrank test p = 0.04). Il GFR valutato ai diversi momenti del follow up post-trapianto era consistentemente migliore e statisticamente significativo nel gruppo Tac/MMF rispetto al gruppo Tac/SRL. La riduzione della velocità di filtrazione (slope del GFR) per mese era meno ripida nel gruppo Tac/MMF rispetto al gruppo Tac/SRL. Questo studio ha dimostrato che la sopravvivenza dell organo e la funzione renale era significativamente più basse nel gruppo Tac/SRL rispetto al gruppo Tac/MMF. Abbiamo eseguito le analisi statistiche di questo studio condotto dalla Northwestern University School of Medicine of Chicago (USA). Laboratorio di Chimica Clinica Attendibilità della determinazione dei livelli di NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin) come marker precoce di insufficienza renale acuta in pazienti con tumore solido in terapia antitumorale con cisplatino. Nonostante il miglioramento degli approcci terapeutici nel trattamento dell insufficienza renale acuta, la morbilità e la mortalità associate rimangono ancora molto elevate. Insulti di tipo ischemico e nefrotossico al rene sono la causa primaria di insufficienza reale acuta che spesso si manifesta come necrosi tubolare acuta. Molti fra i composti antineoplastici risultano essere nefrotossici, e fra di essi in particolare lo sono i derivati del platino. Tuttavia, sin dal momento della sua introduzione nella pratica clinica, il cisplatino è risultato avere un importanza fondamentale nella terapia antitumorale per il trattamento di neoplasie a carico delle ovaie, dei testicoli, del capo e del collo. Purtroppo, circa il 25-35% dei pazienti sviluppa insufficienza renale acuta dopo somministrazione di cisplatino, ed è quindi molto importante in questi casi predisporre tempestivamente un approccio terapeutico che possa proteggere i reni durante la somministrazione di agenti neoplastici. La creatinina non rappresenta un valido indicatore di cambiamenti acuti di funzionalità renale, e fra i composti individuati come possibili marker di insorgenza di insufficienza renale acuta, NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin), è stato indicato come uno dei più affidabili ed efficaci. In modelli animali di ischemia renale nel ratto e nel topo sono stati evidenziati importanti aumenti delle concentrazioni urinarie di NGAL, e studi recenti hanno dimostrato che la misura dei livelli di NGAL è un efficace indicatore di insufficienza renale acuta anche nell uomo. Infatti, in uno studio in bambini sottoposti a bypass cardiopolmonare è stato riscontrato un marcato aumento di livelli sierici ed urinari di NGAL due ore dopo l intervento in soggetti che avevano sviluppato insufficienza renale. Questi dati indicano che la determinazione dei livelli urinari e/o sierici di NGAL può rappresentare un indicatore sensibile, specifico e soprattutto precoce di insorgenza di insufficienza reale acuta. Tuttavia, la conferma di questa osservazione non si è ancora avuta in pazienti con neoplasie sottoposti a trattamento con cisplatino. 18