Guida allʼesecuzione di prove con risultati qualitativi

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1 TitoloTitl Guida allʼscuzion di prov con risultati qualitativi Guid to prform tsts with qualitativ rsults SiglaRfrnc DT-07-DLDS RvisionRvision 00 DataDat Rdazion pprovazion utorizzazion allʼmission Entrata in vigor Il Mmbro Rlator comptnt I Dirttori di Dipartimnto Il Dirttor Gnral Il prsnt documnto è di proprità di CCREDI non può ssr riprodotto o diffuso in part o pr intro, s non ditro autorizzazion scritta dl Dirttor Gnral. DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. di 47

2 Guida all scuzion di prov con risultati qualitativi Misura ciò ch è misurabil rndi misurabil ciò ch non lo è - Galilo Galili Indic 0. rmssa Introduzion Tabll di contingnza Il torma di Bays MODLITÀ DI COMBINZIONE DEGLI ESITI DI ROVE SUCCESSIVE VLUTZIONE DELLE ROBBILITÀ DI RISOSTE FLSE Valutazion a partir dalla distribuzion nota dll rispost Valutazion a partir dalla scuzion di una lunga sri di misurazioni LICZIONI DEL TEOREM DI BYES CONCLUSIONI ER IL TEOREM DI BYES Mtodo dgli intrvalli statistici L curv di potnza Conclusioni ppndic. Indicazioni pratich - CLSI E2 MEQULN VRIBILITÀ DEI RISULTTI QULITTIVI. CLSI E2 E MEQULN CLSI-E2 - Evaluation of Qualitativ Tst rformanc rogtto MEQULN CSI D'USO CONCLUSIONI ppndic B. Dfinizioni da CLSI E documnto ccrdia RT08_rv ppndic C. Bibliografia di rifrimnto DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 2 di 47

3 0. rmssa I rquisiti gnrali pr l'accrditamnto di laboratori di prova UNI EN ISO 7025 qulli particolari pr i laboratori mdici UNI ISO 589 fanno più volt rifrimnto alla incrtzza di risultati di mtodi di prova ISO stima dll incrtzza di risultati ISO paramtr, associatd with th rsult of a masurmnt Inoltr, sia ISO 7025 ch ISO 589 non fanno alcuna distinzion tra tipologi di mtodi pr l'applicabilità dlla stima di incrtzza. Tuttavia, gli strumnti concttuali pratici ad oggi disponibili pr incrtzza riptibilità sono sicuramnt rifriti a risultati quantitativi, ossia sprssi com valor numrico valor misurato. r qusti l conoscnz sono consolidat l tcnich di calcolo robust raffinat. Ciò ha indotto più di qualcuno a ritnr ch incrtzza riptibilità siano carattristich stimabili solo nl caso di risultati sprssi in forma quantitativa. ISO 7025 avvrt tuttavia ch Nota 3 al punto La validazion è smpr un bilancio fra costi, rischi possibilità tcnich. Vi sono molti casi in cui la gamma l incrtzza di valori pr smpio: l incrtzza, i limiti di rivlazion, la slttività, la linarità, la riptibilità, la riproducibilità, la robustzza la snsibilità incrociata all intrfrnz può ssr fornita unicamnt in modo smplificato a causa di mancanza di informazioni. Ovvro, è prfribil una stima smplificata, approssimata, prsino grossolana, a nssuna stima. La crazion dl tutto artificial di uno spartiacqu tra mtodi con risultati quantitativi mtodi con risultati qualitativi rlativi a proprità classificatori d ordinali talvolta induc in rror gli opratori, quando giungono a trascurar la componnt quantitativa di mtodi a cui si applica una intrprtazion qualitativa. I mtodi con risultati qualitativi non sono molto numrosi ni laboratori chimici pr la microbiologia ambintal o dgli alimnti. Sono invc bn rapprsntati ni laboratori tossicologici, fornsi, vtrinari soprattutto mdici. Il problma dlla stima dll carattristich di qusti mtodi divnta allora rilvant. DOCUMENTI TECNICI DT-?? rv. 00 ag. 3 di 47 Data:

4 Qusta guida è finalizzata ad aiutar i laboratori d i produttori di sistmi analitici ragnti ad affrontar la stima dll'incrtzza di misura la gstion dlla riptibilità pr i mtodi ch non producono risultati numrici, quantitativi. Vngono innanzitutto riprsi alcuni conctti fondamntali di calcolo dll probabilità torma di Bays. Va sottolinato ch qusta szion non é concpita pr l'applicazion dirtta ni laboratori; non tanto pr la complssità apparnt più ch ral dll formul statistich, quanto pr la ncssità di disporr in laboratorio di mtodi adguati di comparazion. Nll appndici vngono invc spost l lin guida vr propri pr i laboratori d i loro fornitori, ispirat soprattutto dal documnto CLSI E2 ddicato spcificamnt a qusto argomnto. È ncssario anch qui sottolinar ch non smpr l istruzioni qui contnut sono applicabili autonomamnt dal singolo laboratorio. nzi, è vrosimil ch ciò possa avvnir solo in un numro limitato di casi. Quando il laboratorio si avval di un mtodo con risultati qualitativi, infatti, lo fa appunto prché il corrispondnt mtodo quantitativo non é convnint o addirittura è impraticabil. llo stsso modo, non è facil pr i laboratori disporr di matriali od oggtti di prova da sottoporr a prova con l carattristich adguat. Ciò invc non si può affrmar pr i produttori, ch hanno già l'obbligo di misurar l prstazioni di loro mtodi pr ottnr il marchio CE scondo il D.lgs la Dirttiva Europa sui dispositivi mdico- diagnostici in vitro IVDD 9879EC. L'onr di produrr vidnz sull incrtzza pr la riptibilità di mtodi, in particolar di mtodi con risultati qualitativi, ai fini dll'accrditamnto, ricad quindi sia sui laboratori ch sui loro fornitori, in misura sicuramnt variabil da caso a caso, ma spsso prvalntmnt a carico di qusti ultimi. DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 4 di 47

5 . Introduzion L analisi qualitativ consistono in un procsso di classificazion. Oggtti o matriali di prova vngono assgnati ad una dtrminata class sulla bas dll rispost ottnut attravrso l prov a cui vngono sottoposti. r rstar nl campo dll analisi ambintali ch intrssa la maggior part di laboratori di prova taratura, lʼsmpio più smplic ch si può far è la catalogazion di un rifiuto in bas alla prsnza o alla assnza di un dato contaminant. La classificazion di un oggttomatrial di prova è così un procsso sguito sulla bas di una vidnza oggttiva positiva o sulla mancanza di qusta vidnza. Unʼrrata classificazion può drivar da una vidnza positiva pur ssndo lʼoggttomatrial di prova collocabil in una class divrsa rror di primo tipo o falso positivo, oppur una mancanza di vidnza positiva pr la class a cui lʼoggttomatrial di prova ffttivamnt appartin rror di scondo tipo o falso ngativo. r minimizzar i rischi associati ad unʼrrata classificazion, si dv srcitar particolar cura nlla validazion di mtodi analitici impigati, s qusti sono stati mssi a punto dal laboratorio, nlla vrifica priodica monitoraggio dll prstazioni s tali mtodi sono normalizzati o comunqu ufficiali ossia prodotti da autorità riconosciut, ai vari livlli nazional d intrnazional. r smpio, s è in gioco la prsnzaassnza di una sostanza in un dato oggttomatrial di prova, sarà important curar lʼattndibilità dl limit di rivlabilità dl mtodo impigato pr qulla sostanza. Com si è accnnato, la possibilità di una falsa risposta dl mtodo è, pr sua natura, duplic. Non può, cioè, ssr sprssa in trmini di rischio univoco; né si può attribuir alla dcision, prsa in sguito alla vidnza oggttiv disponibili, un unico livllo di probabilità. È ncssario, quindi, individuar un paramtro statistico ch tnga conto di ntrambi i rischi di falso positivo di falso ngativo, ch sia capac di riflttr il livllo di probabilità associato alla dcision prsa, ch sia in grado di aggiornar il proprio valor sulla bas di ultriori informazioni drivanti dall rispost dovut allʼapplicazion succssiva di altr prov o mtodi. ltr carattristich dsidrabili pr qusto paramtro sono qull drivanti dalla mancanza di ambiguità, dalla facilità di calcolo di sprssion da una larga convrgnza sul rlativo utilizzo. Il prsnt documnto non ha la prtsa di trattar tutti i mtodi finalizzati alla - sprssion dllʼincrtzza pr risultati qualitativi. Nl sguito n sono prsntati quattro, ritnuti tra qulli maggiormnt utilizzati: Tabll di contingnza; Torma di Bays; Intrvalli statistici; Curv di prstazion o di potnza. DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 5 di 47

6 I primi du trattano lʼincrtzza com un problma di classificazion mntr la procdura basata sugli intrvalli statistici calcola lʼincrtzza in modo simil a qullo usato nll analisi quantitativ. Infin, il mtodo basato sull curv di prstazion è gnralmnt applicabil a tutt l prov di scrning. Tutt qust mtodologi prsntano vantaggi svantaggi dvono ssr accuratamnt valutati dal laboratorio con particolar rifrimnto alla caso spcifico di rlativo utilizzo. 2. Tabll di contingnza L tabll di contingnza trattano l analisi qualitativ com un problma di classificazion, pr smpio quando i risultati di una prova sono utilizzati pr sapr s si trovano sopra o sotto il livllo di un valor spcifico di rifrimnto pr smpio, limit di lgg. Il risultato quindi può ssr positivo i.. sopra o ugual al valor di rifrimnto spcificato o ngativo i.. sotto il valor di rifrimnto spcificato. Tipicamnt si prndono in considrazion solo 2 possibili siti p du possibili situazioni rali n dunqu si può costruir una tablla di contingnza 2x2 nxp. L dimnsioni dlla tablla sono ovviamnt funzion dl numro di catgori atts. ESEMIO bbiamo un mtodo ch prmtt di rilvar la prsnza assnza di aflatossin ngli alimnti al livllo di 2 µgg ch è il limit lgal. Si utilizza un kit commrcial ch è basato sul cambiamnto di color quando la concntrazion di aflatossin è suprior al limit lgal. Si prparano 300 campioni di cui 50 hanno un livllo di aflatossin suprior al limit di lgg 50 un limit infrior a qullo di lgg com confrmato da una parallla analisi mdiant HLC. Si applica quindi il tst. Si possono vrificar 4 casi: - una risposta ngativa dl tst ch confrma qulla ral; - una risposta positiva dl tst ch confrma qulla ral; - una risposta positiva dl tst in disaccordo con qulla ral; - una risposta ngativa dl tst in disaccordo con qulla ral. Si insriscono i dati in tablla di contingnza si ha il sgunt prosptto: Sopra o ugual al limit Situazion ral Sotto il limit Totali a+b c+d Risultato positivo a b a+b dl tst ngativo c d c+d Totali a+c b+d a+b + c +d DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 6 di 47

7 Sopra o ugual al limit Situazion ral Sotto il limit Totali a+b c+d Risultato positivo 25 a 20 b 45 dl tst ngativo 25 c 30 d 55 Totali a+c b+d Dal qual posso calcolar: Snsibilità a a+c Spcificità db+d Quantità di falsi ngativi ca+c Quantità di falsi positivi bb+d Valori prdittivi positivi aa+b Valori prdittivi ngativi dc+d ottnndo: Snsibilità 0,83 Spcificità 0,87 Quantità di falsi ngativi 0,7 Quantità di falsi positivi 0,3 Valori prdittivi positivi 0,86 Valori prdittivi ngativi 0,84 L tabll di contingnza sono spsso usat pr valutar lʼattndibilità di tst di scrning o pr comparar du tst smpio: tst di Mc Nmar. Qusti confronti sono basati sulla snsibilità spcificità di du tst quando applicati agli stssi campioni. Uno di vantaggi dll tabll di contingnza è ch sono di validità gnral possono ssr applicat a molti tst biologici. Comunqu, particolar attnzion dv ssr posta alla trminologia in quanto i trmini snsibilità spcificità hanno un divrso significato risptto ai mtodi quantitativi. Infatti, la spcificità vin dfinita com la proporzion di ngativi vri risptto al numro total di ngativi rali la snsibilità com la proporzion di positivi vri risptto al numro total di positivi. DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 7 di 47

8 L tabll di contingnza danno unʼida dll prformanc total di un tst ma non possono stimar la probabilità di commttr un rror su un singolo campion. Un altro problma pr l tabll di contingnza è ch ss dipndono grandmnt dal numro di campioni saminati numrosità dl campion. L tabll di contingnza sono molto utilizzat pr la valutazion di tst immunologici microbiologici studi clinici. 3. Il torma di Bays!! Il torma di Bays fornisc un mtodo pr prfzionar la stima dlla probabilità di un vnto quando si rndono disponibili altr informazioni ch riguardano qullo stsso vnto. La forma più util allo scopo dl prsnt documnto è data dalla sgunt formula:!! +! dov: è la probabilità dlla prsnza di dato lʼvnto ; è la probabilità a priori dlla prsnza di ; è la probabilità a priori dllʼassnza di ; è la probabilità dllʼvnto data la prsnza di ; è la probabilità dllʼvnto data lʼassnza di, cioè la probabilità di un falso positivo. S si vuol dar ai simboli significati comprnsibili a chi sgu lʼanalisi, allora con si può dnotar la prsnza dllʼanalita di intrss, con la sua assnza; con la risposta positiva dl tst, con la risposta ngativa. Così, pr mzzo di possiamo indicar la probabilità ch lʼanalita sia prsnt prima di sguir il tst con la probabilità ch sia assnt. Siccom qusti du vnti si scludono mutuamnt coprono prciò tutt l possibilità, si può scrivr: + 2 Inoltr, è la probabilità di ossrvar un sito ngativo,, dl tst quando lʼanalita è prsnt falso ngativo, è la probabilità di ossrvar lʼsito positivo,, dl tst s lʼanalita è prsnt com è già stata dfinita sopra; è la probabilità di ossrvar un sito ngativo,, dl tst s lʼanalita è assnt, è la probabilità di ossrvar un sito positivo,, dl tst quando lʼanalita è assnt falso positivo, com già è stata dfinita sopra. Rlazioni analogh alla 2 valgono, ovviamnt, anch pr qust du copi ch si scludono mutuamnt. Si ha prtanto: + 2a + 2b DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 8 di 47

9 Nlla comun pratica analitica, s il risultato,, dl tst è positivo, allora è prossima ad a mno di ssr in vicinanza dl limit di rivlabilità. Infatti, dalla 2a si ha:!. Quindi, lʼquazion combinata con la 2a prmtt di tnr conto di ntramb l probabilità di falso positivo di falso ngativo pr stabilir qual sia ora la probabilità dlla prsnza dllʼanalita dato lʼsito positivo,, dl tst. Esmpio Si supponga di volr stabilir la prsnza dllʼanalita in un matrial mdiant un tst o mtodo ch ha una prcntual di falsi positivi dl 3%, cioè: 0, 03 una prcntual di falsi ngativi dllo %, cioè: 0, 0, dati rlativi all carattristich dl mtodo ricavati dagli studi di validazion. In mancanza di informazioni circa la prsnza o lʼassnza di nl matrial da saminar, lʼipotsi più plausibil smplic è ch ss siano quiprobabili, cioè: 0, 5. Qual è ora la probabilità a postriori,, da attribuir alla prsnza di s il risultato dl tst,, è positivo? Tnndo conto dlla 2a, lʼquazion divnta: [ " ]! [ " ]! +! 3 Sostitundo i valori noti, si ha: " 0, 0! 0, 5 0, 495 0, 9706 " 0, 0! 0, 5 + 0, 03! 0, 5 0, , 05 Com si vd, il livllo di probabilità a postriori riguardant la prsnza di è molto aumntato risptto a qullo a priori rispcchiando la maggior sicurzza ch si ha sulla prsnza dllʼanalita in sguito allʼsito positivo dl tst. S il risultato dl tst foss stato ngativo,, qual sarbb stato la probabilità a postriori dlla prsnza dllʼanalita? Il risultato ngativo dl tst non è sufficint pr provar lʼassnza dllʼanalita. Bisogna infatti tnr conto dlla possibilità di falso ngativo. La probabilità si calcola sostitundo nllʼquazion con tnndo conto dlla 2b. Si ottin:! 4! + [ " ]! DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 9 di 47

10 Sostitundo in qusta sprssion i valori noti, si ha: 0,0! 0,5 0,002 0,0! 0,5 + " 0,03! 0,5 Naturalmnt, s si è in posssso di informazioni ch prmttono di stabilir una probabilità a priori maggior di 0,5 riguardant la prsnza dllʼanalita, pr - smpio, 0,95 quindi 0,05, allora smpr applicando la insim alla 2a, si ricava: " 0, 0! 0, 95 0, , 9984 " 0, 0! 0, , 03! 0, 05 0, , 005 Lʼfftto dl risultato positivo dl tst aumnta comunqu la già alta probabilità dlla prsnza dllʼanalita. Tuttavia, pr divrs ragioni, fra l quali non ultima qulla di non disporr dllo storico riguardant il procsso in sam, si prfrisc spsso attribuir una quiprobabilità alla prsnza o assnza di un analita, cioè: 0,5. Il torma di Bays offr un modo smplic pr trattar qusta frqunt vntualità. Infatti, può ssr sprsso anch con una formula altrnativa alla con la qual si calcola la probabilità di assnza dllʼanalita dato lʼsito positivo dl tst: Si ha:! 5! +! S ora si divid lʼsprssion con lʼsprssion 5, si ottin:! 6 Qusta è la forma dl torma di Bays sprsso con i rapporti di probabilità odds. La part sinistra dllʼquazion dscriv il rapporto di probabilità a postriori sulla prsnza assnza dllʼanalita dato lʼsito positivo,, dl tst si dnota con O, cioè: O 6a Nlla part dstra dllʼquazion,, è pur un rapporto di probabilità, in qusto caso a priori, si dnomina con O, cioè: O 6b mntr, è noto com rapporto di vrosimiglianza, dnominato LR, cioè:! LR 6c DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 0 di 47

11 In dfinitiva, lʼsprssion 6 può ssr riscritta più smplicmnt tnndo conto dll 6a, 6b 6c nl modo sgunt: O LR! O 6d Quindi, pr ogni prova concrnnt lʼanalita ch produc un sito positivo, il rapporto di probabilità a postriori, O, è dato dal prodotto dl rapporto di vrosimiglianza, LR, pr il rapporto di probabilità a priori, O. Ciò significa ch il rapporto di vrosimiglianza dà la misura dlla variazion avvnuta nl rapporto di probabilità a priori sulla prsnzaassnza dllʼanalita pr fftto dllʼsito positivo,, dl tst. Inoltr, il rapporto di vrosimiglianza non dipnd dal valor attribuito alla probabilità a priori. Infatti, s si riprndono i dati dllʼsmpio sopra riportato in cui: 0,0 0,03, si ha, tnndo dlla 6c:! 0,0 0,99 LR 33 0,03 0,03 Spsso, nll disput fornsi, si prfrisc impigar il valor di LR pr giudicar lʼattndibilità dllʼsito positivo dl tst. Ovviamnt, maggior è il valor di LR maggior è lʼattndibilità attribuita allʼsito positivo dl tst. Tuttavia, il valor numrico satto di LR non vin gnralmnt usato in tali sdi, dov si prfrisc tradurlo qualitativamnt in trmini di attndibilità dbol, buona, fort, molto fort. Il valor di LR ricavato nllʼsmpio in sam vin riportato com avnt attndibilità collocabil a mtà strada tra dbol buona. È chiaro il motivo dl frqunt uso di LR. S non è possibil attribuir un valor alla probabilità a priori, in bas alla provninza dl campion o ad altr considrazioni, pr vitar difficoltà contstazioni spsso si prfrisc porr 0,5. In qusto modo, O quindi: O LR. rciò, tnndo conto dlla 6a dlla ovvia rlazion analoga all 2: +, si ricava la sgunt sprssion dlla probabilità a postriori dlla prsnza dllʼanalita dato lʼsito positivo,, dl tst: LR 7 + LR S ci si rifrisc ancora allʼsmpio, applicando la 7 si trova ch la probabilità a postriori è ugual a 0,9706, valor ovviamnt idntico a qullo già calcolato sopra applicando la con la stssa condizion di 0,5. Il torma di Bays com sprsso dalla 6 dalla 7, quando 0,5, riguarda il calcolo dlla probabilità a postriori, cioè la probabilità a postriori nl caso in cui lʼsito dl tst sia stato positivo. Ma s lʼsito foss stato ngativo, quali sarbbro stati i valori di di LR? r ricavar tali valori, si procd in modo dl tutto analogo a quanto mostrato sopra, tnndo conto dlla 4 dlla sgunt sprssion altrnativa, cioè: DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. di 47

12 DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 2 di 47 [ ]! " +!! 4a Infatti, dividndo mmbro a mmbro la 4 con la 4a, si può ricavar la sgunt sprssion dl torma di Bays, analoga alla 6:! 8 In qusta sprssion, si può dnominar allo stsso modo: LR! 8a S si è ipotizzato: 0,5, si ha: LR LR + 8b S si suppon, nllʼsmpio, ch lʼsito dl tst sia stato ngativo, cioè:, allora sostitundo nlla 8a: 0,003 0,03 0,0! LR Sostitundo il valor di LR nlla formula 8b, si ottin: 0,002 0,003 0,003 + Com si vd, si tratta dllo stsso valor di probabilità a postriori in caso di sito ngativo dl tst già calcolato sopra utilizzando lʼsprssion Modalità di combinazion dgli siti di prov succssiv La forma dllʼsprssion 6, così com qulla dllʼsprssion 8, si prsta immdiatamnt a tnr conto dllʼsito positivo, 2, di un scondo tst. Infatti, dopo lʼsito positivo,, dl primo tst si può scrivr:!

13 DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 3 di 47 dopo lʼsito positivo, 2, dl scondo tst si potrà analogamnt scrivr: [ ] [ ] ! + + ossia, si assum com probabilità a priori pr il scondo tst la probabilità a postriori ricavata applicando il torma di Bays al primo tst. Così, sostitundo lʼsprssion di tal probabilità, si ottin: [ ] [ ] !! S si applicano in succssion divrsi tst al matrial in sam pr la misura dllʼanalita, con lo stsso modo di procdr si ottin lʼsprssion gnral: [ ] [ ] n i i i n n! " 0 S si impigano i rapporti di probabilità, qusta sprssion divnta: [ ]... 2 O LR O n i i n! " Com si può facilmnt mostrar, lʼordin con cui vngono considrati i tst sguiti non ha alcuna importanza. S si è ipotizzata lʼquiprobabilità, allora dalla, si ha la sgunt sprssion pr la probabilità a postriori : [ ]!! n i i n i i n LR LR Esmpio 2 Si supponga di sottoporr ad sam antidoping lʼurina di un atlta pr rivlar lʼvntual uso di una sostanza proibita attravrso la prsnza di un suo mtabolita. Dopo lʼsito positivo di una prima prova, pr maggior sicurzza, si sottopon il campion ad una sconda prova ch da anchʼssa un risultato positivo. L carattristich di intrss dll du prov sono riportat nlla sottostant tablla.

14 Tablla Tst robab. falso positivtivtivo robab. falso nga- robab. vro posi-! 0,033 0,06 0, ,03 0,057 0,943 Supponndo di non avr informazioni prgrss sull abitudini dllʼatlta, si adotta pr la probabilità a priori lʼipotsi dlla quiprobabilità, cioè: 0,5. Dopo il primo tst positivo, applicando la 6c poi la 7, si ottin: 0, , 8 LR 0, ,8 0, ,8 Com si può apprzzar soprattutto dal valor di LR, lʼaffidabilità ch può ssr attribuita alla prsnza dl mtabolita riscontrata nl campion dopo il primo tst è da ritnr non sufficint. Infatti, nlla classificazion di valori di LR indicata sopra, LR è collocabil tra dbol buono. Si conclud, quindi, ch è ncssaria lʼscuzion di un scondo tst di confrma basato su un principio chimico-fisico divrso. Tnndo conto dll carattristich riportat in tablla pr il tst 2 applicando ancora la 6c poi la 7, si ha: 2 2 0, , 5 LR 0, ,5 2 0, ,5 Il valor di LR 2 è da ritnr buono pr s stsso ma vin molto rafforzato dal fatto di potrlo considrar insim ad LR. Infatti, in caso di quiprobabilità, sostitundo nlla 9 nlla 2, si ha: 2 [ + 2 ] 29,8 " 72,5 260,5 [ ]! , ,5 i [ + 2 ] 0, 9995 LR i DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 4 di 47

15 Com si può ossrvar, il valor dl rapporto di vrosimiglianza,! LR i, così ottnuto è molto alto nlla scala dll attndibilità sopra riportata può ssr qualificato com molto fort. Dʼaltra part, la probabilità a postriori dlla prsnza dl mtabolita di intrss dopo lʼsito positivo dl scondo tst è molto vicina a, cioè alla crtzza. Quindi, sfruttando la possibilità, offrta dal torma di Bays, di cumular l probabilità di risultati, si può concludr pr una fort indicazion sullʼuso dlla sostanza proibita. 2 i 3.2. Valutazion dll probabilità di rispost fals In snso lato, sistono du modalità pr valutar l probabilità di rispost fals di un procdimnto di misurazion. La prima si basa su una prvision dttata dall carattristich not dlla distribuzion dll rispost ricavabili dal procdimnto in uso. La sconda consist nlla scuzion di una sri, di solito molto numrosa, di misurazioni con qul procdimnto, annotando l rispost divrs da qull atts Valutazion a partir dalla distribuzion nota dll rispost Fondamntalmnt, è ncssario considrar du vi. La prima concrn la consultazion dlla lttratura sullʼargomnto. Essa potrbb risultar util pr procdimnti riguardanti analiti di gnral intrss tcnich molto diffus, gli uni l altr già dscritt in mtodi normalizzati od ufficiali; tuttavia, il tasso di rispost fals riportat dv ssr considrato con cautla non prima di avr condotto una soddisfacnt rivalidazion dll carattristich principali dl procdimnto pr accrtarsi di oprar in condizioni abbastanza simili a qull riportat ni documnti considrati. La sconda si basa sulla convalida saustiva dl procdimnto dv ssr sguita obbligatoriamnt quando si tratta di un procdimnto msso a punto allʼintrno dl laboratorio. In particolar, i paramtri ssnziali da studiar pr a- vr informazioni sulla probabilità di rispost fals, oltr, ovviamnt al comportamnto dllʼanalita a vari livlli, sono: la matric, la tcnica di rivlazion con lʼassociato limit di rivlabilità, il numro di campioni da saminar. I mccanismi rsponsabili dlla produzion di fals rispost sono sostanzialmnt du. Il primo è dovuto agli fftti di matric. Così, da una part, un matrial non contnnt lʼanalita può avr una matric in cui uno o più componnti intragiscono con il sistma di rivlazion pr produrr una risposta falsamnt positiva; dallʼaltra part, uno o più componnti dlla matric, divrsi dallʼanalita, possono intragir con il rivlator pr inibir la produzion di una risposta ffttivamnt positiva dar origin a una risposta falsamnt ngativa. Il scondo mccanismo opra nll vicinanz di limiti di soglia, pr smpio un limit di rivlabilità o un limit di dcision cut-off. S L è un tal limit di dcision stabilito pr il procdimnto in uso, ciò significa ch un risultato maggior di L porta DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 5 di 47

16 a concludr ch lʼanalita è prsnt, mntr un risultato infrior ad L porta alla conclusion opposta, cioè ch lʼanalita è assnt. Si immagini di avr saminato numrosi bianchi; cioè, matriali con matric dlla stssa natura di qulla di campioni incogniti ma ni quali è assnt x 0 lʼanalita di intrss. S la distribuzion di risultati ottnuti n comprnd qualcuno maggior di L, qusti corrispondono a fals rispost positiv formano la bas pr la stima dlla probabilità,. In modo analogo, si immagini di avr saminato numros volt un matrial contnnt lʼanalita al livllo di concntrazion x 2 > L. S la distribuzion di risultati n comprnd qualcuno minor di L, qusti corrispondono a fals rispost ngativ formano la bas pr la stima dlla probabilità,. La Figura riporta l distribuzioni dll rispost dl procdimnto pr l concntrazioni x 0, x 2 > L lʼindicazion dl limit di dcision L. L ar trattggiat a dstra a sinistra di L rapprsntano, rispttivamnt, la probabilità,, di rispost falsamnt positiv la probabilità,, di rispost falsamnt ngativ. Entramb l probabilità possono ssr stimat, dopo avr liminato vntuali risultati anomali outlir, sulla bas dgli scarti tipo dll du distribuzioni. È important notar ch l distribuzioni, quindi l ar trattggiat di intrss in Figura, valgono a rigor solo pr i livlli di concntrazion x x 2. Inoltr, l ar trattggiat dipndono anch dal valor di L. Tal valor è tipicamnt fissato pari a 3 volt lo scarto tipo sprimntal dl bianco; ciò significa ritnr ch non si vrifichino più di o 2 risultati falsamnt positivi su 000 risultati ralmnt ngativi. nch la probabilità di risultati falsamnt ngativi dipnd ovviamnt dal valor di L; tuttavia, ssa è pur influnzata dal livllo di concntrazion dllʼanalita attravrso la distribuzion dll rispost dl procdimnto a qul livllo. r livlli alti, la probabilità di rispost falsamnt ngativ sarà molto bassa, ma tndrà ad assumr valori smpr maggiori man mano ch la concntrazion dllʼanalita si avvicina al limit di dcision. Quindi, la consistnza dll rispost falsamnt ngativ è funzion di livlli di concntrazion dllʼanalita ni matriali da saminar. La sottostant tablla 2 mostra smpi numrici ch chiariscono mglio il significato di qust affrmazioni. Tablla 2 Livllo di x in unità σ Limit di dcision cut- off pari a 3σ Limit di dcision cut- off pari a 3,5σ Limit di dcision cut- off pari a 4σ F FN F FN F FN 3 0,0035 0, , ,6946 0, , ,0035 0,5866 0, , , , ,0035 0, , ,0668 0, , ,0035 0,0035 0, ,0062 0, ,02275 Si è assunto ch il livllo dl bianco sia ugual a 0. F, falsi positivi; FN, falsi ngativi. DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 6 di 47

17 r ciascun limit di dcision cut-off pr ciascun livllo attual di concntrazion dllʼanalita, la tablla mostra la frazion di risultati ch cad al di sopra di tal limit falsi positivi la frazion ch cad al di sotto di tal limit falsi ngativi. Qusta situazion corrispond, nl trattamnto statistico dl limit di rivlabilità, al rischio α di commttr un rror dl primo tipo falso positivo al rischio β di commttr un rror dl scondo tipo falso ngativo. È important trovar un bilanciamnto fra i du rrori ch tnga conto dlla divrsa importanza ch può ssr lgata ai du rischi. È intrssant notar ch, pr un dato livllo di dcision cut-off, la frazion di risultati falsamnt positivi è costant, mntr la frazion di risultati falsamnt ngativi diminuisc al crscr dlla concntrazion dllʼanalita, com ra da attndrsi. Considrando l divrs sprssioni dl torma di Bays vist sopra, è possibil quantificar qusto andamnto con valori numrici, sia mdiant il rapporto di vrosimiglianza, LR, sia con la probabilità a postriori,, limitando, pr smplicità, il calcolo al caso dlla probabilità a priori pari a 0,5. Si considri, anzi tutto, il limit di dcision cut-off pari a 3σ. pplicando l formul 2a, 6c 7 ai dati dl scondo riquadro di tablla 2, si ottngono i valori di LR di riportati nlla sottostant tablla 3. Tablla 3: Limit di dcision cut-off, L 3σ 0,5 Livllo di x in unità σ LR 3 370,4 0, ,2 0, ,9 0, ,7 0,99865 Com si può ossrvar chiaramnt in qusta tablla, sia i valori di LR ch i valori di sono crscnti al crscr di x, cioè crscono man mano ch ci si allontana dal limit di dcision, ma il paramtro LR aumnta in manira molto ntta raddoppiando il suo valor passando da campioni ch hanno una concntrazion x 3σ a campioni ch hanno una concntrazion x 6σ, mntr il valor di, pr lo stsso aumnto di concntrazion, passa da 0,9973 a 0,99865, variazion positiva assolutamnt irrilvant. Qusta è unʼaltra ragion ch porta a prfrir lʼuso di valori di LR invc di qulli di. Naturalmnt, l probabilità a postriori dllʼassnza di dato lʼsito positivo dl tst, cioè non sono null, ma costituiscono il complmnto allʼunità dll corrispondnti probabilità mntr i valori di LR sono lʼinvrso di qulli riportati in tablla. Si considri, ora, il limit di dcision cut-off pari a 3,5σ. Si possono applicar l formul 2a, 6c 7 anch al trzo riquadro di tablla 2 d ottnr pr LR i sgunti valori riportati nlla sottostant tablla 4. DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 7 di 47

18 Tablla 4: Limit di dcision cut-off, L 3,5σ 0,5 Livllo di x in unità σ LR 3 34,5 0, ,3 0, ,3 0, ,8 0,99977 Ossrvando qusti valori si possono far l stss ossrvazioni già fatt pr qulli di tablla 3, con qust du aggiunt. La prima riguarda i valori di LR ch sono aumntati notvolmnt risptto a qulli di tablla 3; tanto ch, passando dal livllo di x 3σ al livllo di x 6σ, il valor è più ch triplicato. Ciò è dovuto ssnzialmnt alla ntta diminuzion di, cioè di falsi positivi, consgunt al fatto di avr considrato un limit di dcision L 3,5σ. Infatti, è stato così molto diminuito lʼrror di primo tipo a vantaggio di qullo di scondo tipo di falsi ngativi ch è aumntato. I du fftti prò non si bilanciano, prché qullo dovuto alla variazion dllʼrror di primo tipo è prpondrant risptto a qullo ch si ha con lʼrror di scondo tipo. La conclusion ch si tra da qust considrazioni ribadisc chiaramnt quanto già affrmato sopra circa lʼimportanza da attribuir al valor dl limit di dcision L nl calcolo dl rapporto di vrosimiglianza, LR, dlla probabilità a postriori,. La sconda concrn il fatto ch, quando la concntrazion dllʼanalita nl campion risulta: x 3σ, allora, ssndo il limit di dcision cut-off, L 3,5σ, può ssr intrssant valutar lʼfftto di un sito ngativo dl tst sulla probabilità a postriori dlla prsnza dllʼanalita. qusto scopo, si applicano l formul 8. Dalla tablla 2 si ricava, pr x 3σ: 0,6946!! 0, , Sostitundo nlla formula 8, si ha: 0,6946! 0,99977 Il rapporto di vrosimiglianza è dato dalla 8a, cioè: 0,6946 LR 0,6962 0,99977 Nllʼipotsi ch 0,5, applicando la 8b si ottin: 0,6962 0, ,6962 Com si vd, la probabilità a postriori dlla prsnza dllʼanalita non è trascurabil anch dopo un sito ngativo dl tst pur su un matrial con una concntrazion x 3σ dllʼanalita. DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 8 di 47

19 In qusta situazion, è anch intrssant calcolar qual sia il rapporto di vrosimiglianza, LR, la probabilità a postriori,, dllʼassnza dllʼanalita dato lʼsito ngativo dl tst. L formul da applicar sono l invrs dlla 8, dlla 8a. Quindi, si ha: 0,99977! 0,6946 Tnndo conto di una probabilità a priori di assnza dllʼanalita, 0, 5, si ha: 0,99977 LR, ,6946 Da cui: LR, ,595 + LR +,44588 Com si vd, lʼsito ngativo dl tst comporta un rapporto di vrosimiglianza, LR, di poco suprior ad ssndo il valor dlla assoluta quivalnza tra assnza prsnza dllʼanalita; di consgunza, la probabilità a postriori,, dllʼassnza dllʼanalita dato lʼsito ngativo dl tst subisc solo un liv incrmnto risptto allʼipotsi a priori di quiprobabilità di assnzaprsnza. In fftti, com ra da aspttarsi, lʼsito ngativo dl tst con lʼipotsi di assnza dllʼanalita comporta un valor di LR invrso una probabilità a postriori complmnto a risptto ai valori di qusti du paramtri calcolati sopra con lʼipotsi dlla prsnza dllʼanalita. Si considri, infin, il limit di dcision cut-off pari a 4σ. Si possono applicar l formul 2a, 6c 7 anch al quarto riquadro di tablla 2 d ottnr pr LR i sgunti valori riportati nlla sottostant tablla 5. Tablla 5: Limit di dcision cut-off, L 4σ 0,5 Livllo di x in unità σ LR ,7 0, ,7 0, ,7 0, ,0 0,99997 Sui valori riportati in qusta tablla si possono riptr qualitativamnt l stss ossrvazioni già fatt pr qulli di tablla 3 tablla 4. In particolar, anch in qusto caso, è intrssant valutar lʼfftto dllʼsito ngativo di un tst sulla probabilità a postriori di assnza dllʼanalita quando la concntrazion di tal analita nl campion risulta: x 3σ, ssndo il limit di dcision cut-off, L 4σ. DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 9 di 47

20 Dalla tablla 2 si ricava, pr x 3σ: 0,8434!! 0, , Sostitundo nll invrs dlla 8 dlla 8a, si ha: 0,99997! 0,8434 0,99997 LR,8854 0,8434 Nllʼipotsi ch 0, 5, si ricava: LR,8854 0, LR +,8854 L conclusioni a cui si prvin sono l stss dscritt nl caso prcdnt; anzi, gli incrmnti di paramtri LR sui valori, rispttivamnt, 0,5, corrispondnti alla assoluta quivalnza tra assnza prsnza dllʼanalita sono addirittura infriori a qulli dl caso prcdnt. Naturalmnt, anch in qusto caso, si può mostrar ch i valori calcolati di LR sono, rispttivamnt, lʼinvrso il complmnto a di valori di LR ch si ottngono considrando lʼipotsi dllʼsito ngativo dl tst in prsnza dllʼanalita Valutazion a partir dalla scuzion di una lunga sri di misurazioni Lʼapproccio più immdiato alla stima dlla probabilità di fals rispost consist nllʼsaminar, con il mtodo dʼanalisi di intrss, il maggior numro possibil di matriali comprsi nl suo campo di applicazion, compatibilmnt con tmpi costi, d ossrvar i risultati ottnuti. Naturalmnt, i livlli dllʼanalita l sostanz intrfrnti considrat dovrbbro ssr rapprsntativ dll situazioni analitich ch il laboratorio può incontrar nllʼsrcizio di qul mtodo o tst. È anch ncssario scglir un adatto mtodo di confrma, ovviamnt convalidato, con cui saminar in paralllo gli stssi matriali. Idalmnt, la valutazion dlla probabilità di rispost fals è molto smplic. d smpio, si supponga di sottoporr ad indagin con il mtodo in studio n matriali divrsi ni quali è nota lʼassnza dllʼanalita ricrcato oppur qusta assnza è stabilita con lʼsam in paralllo mdiant il mtodo di confrma. S si ottngono p rispost positiv, allora la probabilità di fals rispost positiv è data smplicmnt da pn, cioè: p n. Una sprssion analoga si ottin pr la probabilità di fals rispost ngativ, cioè pr, quando siano stati saminati matriali con quantità not maggiori di 0 dllʼanalita o con rispost positiv ottnut con il mtodo di confrma. DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 20 di 47

21 In raltà, qusta valutazion si rivla molto difficil poiché il numro di rispost fals è gnralmnt molto piccolo sorg il problma di stabilir quanti campioni saminar pr ssr ragionvolmnt sicuri di trovar un numro non nullo di rispost fals. In qusta situazion, lʼanalista si trova di front a un dilmma. Da una part, non conoscndo qual sia, nanch approssimativamnt, qusto numro è ciò ch si prfigg di dtrminar non può dcidr quanti campioni saminar; dallʼaltra part, s dcid di continuar la sprimntazion fino a riscontrar una risposta falsa, qusto modo di procdr non gli prmtt di arrivar a disgnar un quadro ral dlla probabilità di rispost fals. Infatti, una risposta falsa può vrificarsi al primo sam ma non riptrsi più pr molti altri succssivi sami. In ogni caso, il numro di campioni da saminar pr stabilir la prcntual di fals rispost di un procdimnto è smpr molto alto. r ovviar a qusta difficoltà, tnndo conto, quando possibil, dlla passata sprinza o dlla lttratura, si può ipotizzar una prcntual di fals rispost ch si ritin accttabil procdr alla sua vrifica ipotizzando ch la distribuzion di tali rispost sia modllata su qulla di oisson, così sprssa: i #!! i " 3 i! dov: λ è il valor cntral dlla distribuzion;, è la bas di logaritmi naturali; i! è il fattorial di i. Si supponga, pr smpio, ch lo % di fals rispost positiv sia ritnuto accttabil pr il procdimnto in sam. Ciò significa considrar λ. Da cui: i 0 0,368; i 0,368; i 2 0,84; i 3 0,06. rciò, s vngono saminati 30 campioni privi dllʼanalita di intrss prlvati a caso, almno non dovranno prsntar rispost positiv, altri o 2 una sola, 6-7 du 0-2 tr pplicazioni dl torma di Bays In molti casi in cui vngono sguit analisi qualitativ si ritin ncssario applicar in paralllo un mtodo di confrma. Ciò è particolarmnt vro quando lʼindagin è condotta a scopi fornsi, di diagnosi mdica, oppur coinvolg problmi di sicurzza o importanti invstimnti. In brv, in tutti i casi in cui si avvrt ch una classificazion rrata avrbb sri consgunz, si dcid di saminar i campioni anch con il mtodo di confrma. L probabilità di fals rispost,, stimat com dscritt in prcdnza, si impigano quando la corrttzza dlla prsunta classificazion non è critica mntr alto è il costo dlla confrma. Infatti, nlla routin, risultati positivi si confrmano con un mtodo indipndnt ogni qual volta ci si asptta ch lʼanalita sia assnt nl campion. I risultati ngativi non vngono confrmati pr ridurr i costi. nalogamnt, s ci si asptta ch lʼanalita sia prsnt, un risultato ngativo vin confrmato ma non uno positivo. r il rsto, il risultato dl tst vin accompagnato dal valor di o di oppur dal valor dl rapporto di vro- DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 2 di 47

22 simiglianza, LR, s non è noto il valor dlla probabilità a priori sulla prsnza,, o sulla assnza,, dllʼanalita di intrss si è ipotizzato oppur si riporta il valor dlla probabilità a postriori s è nota una probabilità a priori tal ch:. Bisogna, inoltr, tnr prsnt la possibilità di dcidr lʼappropriata classificazion di un oggtto in sguito agli siti di una sri di tst si vda il paragrafo 4 di facil scuzion anch s poco prcisi invc dllʼimpigo di un singolo mtodo prciso ma molto più impgnativo in trmini di tmpo o di costi. Così, pr ricavar una particolar valutazion qualitativa, un analista può sguir divrsi tst fino a ch lʼoggtto di intrss sia classificato con un adguato livllo di probabilità oppur lʼindagin si dbba concludr pr avr raggiunto il limit di tmpo o di costo stabilito. In Figura 2 vin rapprsntato un prcorso analitico itrativo ch indica com procdr nlla valutazion cumulativa dgli siti di succssivi tst, in trmini, n i ad smpio di "! LR i, cioè dl prodotto di rapporti di vrosimiglianza corrispondnti. r dcidr quando intrrompr la sprimntazion, si può impigar il critrio:! >! T 4 dov: Ф T è il valor critico prfissato ch dv ssr suprato dal prodotto n! i LR. i In pratica, il procdimnto consist smplicmnt nl confrontar! con! T man mano ch si acquisiscono i risultati di tst intrrompndo il prcorso analitico una volta ch la 4 sia soddisfatta Conclusioni pr il torma di Bays Il torma di Bays mtt a disposizion un smplic strumnto numrico pr valutar lʼattndibilità di una analisi qualitativa combinando nl valor di un unico paramtro l probabilità di falso positivo di falso ngativo. Tal paramtro può ssr sprsso in du modi divrsi, con il rapporto di vrosimiglianza o con la probabilità a postriori, a sconda ch non si disponga o si disponga di una informazion sulla probabilità a priori. Siccom, in gnr, si vrifica la prima situazion, il rapporto di vrosimiglianza è il più frquntmnt usato. Va, comunqu, ricordato ch la classificazion ffttuata è tanto più obittiva quanto più lo sono i valori di paramtri di convalida dl tst o dl mtodo impigato ch uno di maggiori vantaggi di qusto modo di valutar l analisi qualitativ consist nl rndr possibil facil un sam critico di procdimnti dll ipotsi considrat. DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 22 di 47

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25 4. Mtodo dgli intrvalli statistici Qusta procdura [ulido t al., 2002] è basata com nll analisi quantitativ sulla distribuzion gaussiana ch vin ampiamnt utilizzata nl dtrminar i limiti di rivlabilità di un mtodo. Qusta procdura richid di stabilir una rlazion tra il limit di spcifica, spsso sprsso com concntrazion la risposta strumntal. r confronto dlla risposta di un campion qualsiasi con uno al limit di spcifica, si prnd una dcision sino spcificando la probabilità di commttr un rror. Risptto a Bays l tabll di contingnza vi sono du principali diffrnz: - Si utilizzano l rispost strumntali pr cui si lavora con dati continui non binari; - r stabilir lʼincrtzza, i campioni da analizzar vngono prparati al livllo di concntrazion dl limit di spcifica, al contrario dgli altri mtodi in cui campioni da analizzar rano prpararti a diffrnti livlli di concntrazion. Con il mtodo dgli intrvalli statistici, la sprimntazion comprnd un st di campioni tutti contnnti lʼanalita al limit di spcifica ch vngono analizzati n SL volt in condizioni di prcision intrmdia in modo da includr la maggior sorgnt di imprcision. In qusto modo si può calcolar la mdia dlla risposta strumntal r sl la sua dviazion standard s. r comparar s una risposta strumntal r i di un campion è minor o ugual o più alta dl limit di spcifica, r SL, si stabilisc un limit di cut-off r cutoff vdi Fig.. S si assum ch la risposta strumntal sgu una distribuzion normal, il r cut-off si calcola dal limit di prdizion più basso dlla mdia dll rispost strumntali r SL : r cutoff r SL ± t v,alfa x s SL dov s SL è calcolato da : s SL m + n SLl 2 x s 2 DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 25 di 47

26 dov t è il valor tabulato dlla statistica t al livllo di significatività voluto con ν gradi di librtà. n SL sono il numro di dtrminazioni indipndnti fatt pr calcolar r SL d m è il numro di rplich fatt sul campion in sam. Normalmnt m. Il sgno + o nllʼquazion dipnd da com si stabilisc il limit dlla spcifica. assiamo ora allʼsam dllʼsmpio dl limit di aflatossina di 2 mgl. È vidnt ch in qusto smpio solo il sgnal suprior è qullo ch intrssa. Con la tcnica usual vngono analizzati 34 campioni tutti contnnti aflatossina B al livllo di 2 µg. Si sono ottnuti i sgunti risultati: Mdia dll 34 rispost strumntali r SL 0,483 con s 0,038 s SL x s 0,039 Da cui pr α 5% dallʼquazioni sopra: r cut-off 0,55 N consgu ch tutti i campioni con un r a 0,55 sono statisticamnt uguali o più bassi dl limit lgal. La probabilità di commttr un rror è dl 5%. Fig. a. llo stsso modo tutti i campioni ch sono al di sotto dllʼ r cut-off sono statisticamnt più alti di r SL quindi non conformi al limit di lgg Fig.b Quindi 0.55 è il limit strumntal invalicabil pr dichiarar conform un prodotto. Risulta vidnt com la conformità dipnda dalla sclta a priori dlla probabilità alfa di commttr un rror dl I tipo o falso positivo. In pratica, una volta fissato α lʼanalista è in grado di prndr una dcision a postriori circa la conformità di un dato campion. Qusto significa ch la dcision vin prsa dopo ch si è rgistrato il sgnal dl campion. In qusto modo lʼincrtzza di misura è spostata dal risultato analitico al limit di cut-off la dcision avvin sulla bas dl confronto di r i con r cutoff. Qusta stratgia è molto util pr i mtodi di scrning ch dvono ssr utilizzati in modo routinario. DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 26 di 47

27 Figura Mtodo dgli intrvalli statistici ulido t al., 2002 Si può anch calcolar un limit di scrning Fig. 2, r scrning, considrando la probabilità di commttr un rror dl II tipo o falso ngativo. Considrando smpr lʼsmpio dll aflatossin in cui la concntrazion di un analita in un campion non può ssr sopra il limit di spcifica c sl, β rapprsnta la probabilità di giudicar il campion conform quando non lo è cioè quando è suprior al csl. In qusto caso pr calcolar r scrning si usa la sgunt quazion: r scrning r SL + tα,β, v x s SL 3 in cui lʼanalista dv fissar du di sgunti tr paramtri : alfa, bta r scrning - r SL. Qustʼultimo non è altro ch la minima diffrnza attsa tra ri r SL ch lʼanalista dsidra rilvar all probabilità alfa bta stabilit. Dlta alfa,bta,v dipnd quindi dall probabilità di rror alfa bta. ncora s SL è calcolato dalla rlazion 2. Dallʼquazion 3 può ssr ddotto ch il limit di scrning dipnd dall probabilità di commttr rrori dl I II tipo. DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 27 di 47

28 r scrning può ssr calcolato pr smpio quando una concntrazion dv ssr minor dl limit spcificato facndo lo stsso ragionamnto cambiando i sgni nllʼquazion 3. Il limit di scrning è un valor a priori ch una volta trasformato in concntrazion può ssr utilizzato pr paragonar mtodi diffrnti o pr slzionar un dato mtodo pr un problma spcifico. Qusta mtodologia può ssr applicata solo quando si utilizza uno scrning strumntal ch fornisc rispost numrich o continu. Non può ssr applicato quando si hanno risultati dicotomici i.. sino com nl caso di analisi con kit. Qusta mtodologia, al contrario dll altr vist prima ch assgnano probabilità basat su campioni analizzati prima, al contrario tin in considrazion il campion individual in sam. Figura 2 Mtodo dl limit di scrning 5. L curv di potnza Un altro modo pr stabilir lʼincrtzza nll analisi qualitativ è qullo dll curv di potnza. Qust curv vngono stabilit utilizzando una tcnica di scrning basata sullʼanalisi di molti campioni a diffrnti livlli di concntrazioni. Il mtodo di oprar è smplic: campioni bianchi vngono addizionati di diffrnti livlli di concntrazion di analita in modo ch la loro concntrazion sia al di sopra o al di sotto dl limit dlla spcifica. Si fanno molt rplich a ciascuna concntrazion in condizioni di prcision intrmdia. ciascun livllo di concntrazion si valuta il numro di risultati positivi poi si mttono in grafico il numro dlla % di positivi vs la concntrazion. Qusto grafico prmtt di dtrminar il cut-off dlla concntrazion cioè la concntrazion dalla qual la risposta ottnuta è suprior al limit di spcifica pr una data probabilità di commttr un rror. Si può anch stabilir un intrvallo o rgion di incrtzza in cui l probabilità alfa bta possono ssr calcolat. DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 28 di 47

29 La Fig. 3 mostra una curva di prformanc ottnuta pr la dtrminazion dllʼaflatossina B mdiant il tst ELIS. Figura 3 Mtodo dll curv di potnza r ottnr la curva di prformanc, sono stat prparat campioni addizionati dllʼanalita a cinqu livlli di concntrazion di cui du sopra o sotto il limit dl limit di spcifica d una al limit di spcifica. ciascun livllo sono stat ffttuat 0 dtrminazioni vdr tablla. Una volta ffttuat l analisi sono stat calcolat l prcntuali di risultati positivi o ngativi ottnuti tablla. Qust rispost sono stat utilizzat pr costruir il grafico di Figura 3 dal qual è possibil dtrminar la concntrazion cut-off in bas al livllo di probabilità di commttr un rror alfa bta cioè falso positivo falso ngativo. Risultati positivi ngativi ottnuti nllʼanalisi dl bianco dl bianco addizionato a diffrnti livlli di concntrazion Concntrazion Risultati positivi ngativi Rispost positiv , , Qusta concntrazion può ssr rapprsntata sul grafico da una lina vrtical ch può ssr spostato a dstra o sinistra a sconda dll probabilità prsclt. S si considra un campion ad un livllo spcificato pr smpio 2 mg si avrbb un risultato accttabil solo il 50% dll volt. Considrato ch si vuol avr un bassa prcntual di falsi ngativi ssndo la sostanza pricolosa, possiamo porr il livllo di cut off tra,5,0 µg g. DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 29 di 47

30 S lo poniamo a.5, il 0% su 0 dll nostr dcisioni sarbbro fals positiv, cioè ch l avrmmo considrat sopra il limit di spcifica mntr di fatto sarbbro al disotto dl limit. r stabilir la rgion di incrtzza, dvono ssr fissat l % di falsi positivi falsi ngativi. Nllʼsmpio prcdnt s fissiamo l probabilità al 5% la rgion id incrtzza sarà tra,25 2,4 µg g. È chiaro ch più prcisa è la curva di prformanc più piccola sarà la rgion dllʼincrtzza ch naturalmnt dipnd dal numro di misurazioni riptut ffttuat a ciascun livllo dal numro di livlli considrati. Lo svantaggio di qusto mtodo risptto, pr smpio, a qullo di Bays è ch quando il numro dll misurazioni riptut in una crta rgion è basso, è anch bassa la probabilità di trovar risultati positivi o ngativi in una popolazion finita di campioni. È vidnt ch aumntando il numro dll misurazioni riptut il mtodo divnta costoso d il tmpo di analisi molto lungo. Qusto approccio è invc util quando non si conosc la prcision dl mtodo ch pr smpio è stato sviluppato di rcnt nl laboratorio mtodo intrno. È util anch quando si lavora con KIT ch forniscono risultati positivi o ngativi. Quando si ottngono risultati dubbi la curva di prformanc varia. Infin, è util ricordar ch qusto è un mtodo gnral ch può ssr applicato a tutti i sistmi di scrning. 6. Conclusioni Slzionar una spcifica procdura dipnd dal problma analitico ch si dv affrontar dalla tcnica di scrning ch si utilizza. r smpio s la tcnica di scrning fornisc solo risultati positivi o ngativi risposta dicotoma la sola procdura ch non può ssr applicata è qulla dgli intrvalli statistici. L tabll di contingnza sono invc di applicazion gnral. l contrario, quando si ha ch far con tcnich ch forniscono una risposta continua la procdura da raccomandar è qulla dgli intrvalli statistici. Il calcolo pr stimar lʼincrtzza di divrsi mtodi sono diffrnti sia pr il numro ch pr i livlli di concntrazion. Quando si usano l tabll di contingnza vngono analizzati campioni a diffrnti livlli di concntrazion sbbn i campioni sono considrati in solo du livlli di concntrazion alto basso risptto al limit dlla spcifica. llo stsso modo quando vngono utilizzat l curv carattristich sono ncssari analisi a divrsi livlli di concntrazion numros analisi a ciascun livllo. Infin, quando vngono utilizzati gli intrvalli statistici dvono ssr analizzati molti campioni ma ad un solo livllo di concntrazion. È util, infin, sgnalar alcun particolarità dl sttor mdico ch sono illustrat nlla appndic. DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 30 di 47

31 ppndic. Indicazioni pratich - MEQULN CLSI E2 Com abbiamo visto l analisi qualitativ consistono in un procsso di classificazion. Oggtti o matriali vngono assgnati ad una dtrminata class sulla bas dll rispost ottnut attravrso i tst a cui vngono sottoposti. Sovnt i laboratori mdici forniscono agli utnti risultati qualitativi nominali prsntassnt, positivongativo, rattivonon rattivo, tc.. oppur qualitativi ordinali ngativo-grayzon, dbolmnt positivo, positivo, fortmnt positivo, cc. com intrprtazion di misurazioni quantitativ in bas a livlli soglia cut-off stabiliti da norm, lin guida, convnzioni o dal produttor di consumabili impigati. In altri casi il risultato qualitativo ordinal ngativodbolmnt positivopositivo +positivo ++positivo +++ è ottnuto com tal dal procsso di misura pr smpio, razioni di agglutinazion. nalogamnt, in molti mtodi il risultato qualitativo nominal è fornito dirttamnt dal mtodo analitico ricrch colturali, mtodi immuno-cromatografici, razioni a lttura visual, tc.. Nl primo caso intrprtazion qualitativa di una misura quantitativa l'incrtzza di misura appartin al procdimnto di misura strumntal si applicano consguntmnt l raccomandazioni dscritt ni documnti prtinnti [BIM, t al., 2007; E46, 2003; Sinal DT-0002, 2000; EurachmCitac, 2000]. La guida Sinal DT-00026, Guida al calcolo dlla riptibilità, infatti, ricorda ch [...] In qusti ultimi casi al laboratorio si richid di ffttuar una stima di riptibilità sull grandzz di ingrssostimolo.. ossiamo snz'altro considrar smpi di grandzz di ingrssostimolo i risultati sprssi in unità arbitrari, in unità intrnazionali, in dnsità ottica sprssa com rapporto con un valor soglia o cut-off. Ngli altri casi, invc, quando non è disponibil alcun risultato quantitativo, l'analisi dlla variabilità può basarsi solo sulla probabilità di risultati rrati falsi positivi, falsi ngativi... Variabilità di risultati qualitativi. CLSI E2 MEQULN.. CLSI-E2 - Evaluation of Qualitativ Tst rformanc Nlla rvision dlla lina guida E2 dl Clinical and Laboratory standards Institut [Clinical and.., 2007], il gruppo di lavoro ha aggiunto al protocollo di valutazion l informazioni sui limiti di confidnza ottnuti da un crto numro di risultati raccolti, consntndo all'utnt di visualizzar dirttamnt la diffrnza di limiti di fiducia quando si riduc o si aumnta il numro di ossrvazioni ffttuat. Inoltr, sono stati insriti dfiniti alcuni nuovi trmini. Il trmin "intrvallo C5-C95" è usato pr dscrivr l'intrvallo intorno al valor soglia C50, dov i risultati positivi vanno dal 5 al 95%. DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 3 di 47

32 Il cut-off di un mtodo qualitativo è la soglia sopra la qual il risultato è rifrito com positivo sotto la qual è invc dato com ngativo. La soglia di concntrazion, qui indicata com C50, è la concntrazion a cui il 50% di una grand sri di risultati è positivo. S si sgu una grand sri di prov su un campion con concntrazion ffttiva suprior a C50, ci si aspttrbb risultati positivi in più dl 50% di casi. llo stsso modo, a concntrazioni al di sotto dl cut-off, ci si aspttrbb risultati ngativi, in più dl 50% di casi. Maggior è la concntrazion al di sopra dlla soglia o più bassa è la concntrazion al di sotto dlla soglia nl campion sottoposto a prova, maggior è la probabilità ch i risultati riptuti siano positivi o ngativi. La Figura 4 qui di sguito riportata è una rapprsntazion grafica di com la prcntual di risultati positivi ngativi di una grand sri dovrbbro variar in funzion dlla ffttiva concntrazion intorno al cut-off. Nlla Figura 4, si nota ch l'aumnto dlla concntrazion di analita di piccol quantità spostamnto a dstra dl cut-off l'scuzion di un gran numro di prov su ciascun campion, dovrbb produrr corrispondntmnt più risultati positivi si spostano vrso l'alto sulla ass vrtical a sinistra, mno risultati ngativi in alto sull'ass vrtical a dstra. llo stsso modo, diminundo l concntrazioni dllo stsso valor spostamnto a sinistra dl cut-off, si dovrbbro produrr corrispondntmnt mno risultati positivi spostarsi in basso sulll'ass vrtical a sinistra maggiori prcntuali di risultati ngativi spostarsi in basso sull'ass vrtical a dstra. La forma attual la pndnza dlla curva sarà divrsa pr i vari mtodi studiati. Qusta dscrizion dl cut-off o punto discriminant in una prova qualitativa consnt di comprndr il fatto ch, a causa dll'imprcision, i campioni con concntrazioni di analita vicino alla soglia non darà risultati compltamnt cornti nl snso positivo o ngativo, più o mno, assnt o prsnt con più ossrvazioni dllo stsso campion. Figura 4 - Curva di potnza, risultati positivi in funzion dlla concntrazion. ridisgnato da CLSI-E2 DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 32 di 47

33 Ci sono divrsi modi pr dscrivr la variabilità di risultati riptuti pr i campioni con concntrazion vicino a C50. La concntrazion suprior a C50 in cui i risulta ti sono positivi al 95% la concntrazion al di sotto di C50 in cui i risultati sono al 95% ngativi sono stat chiamat "95% intrvallo" pr il mtodo. Tuttavia, qusta trminologia è stata a volt confusa con il 95% intrvallo di fiducia pr il livllo soglia. Invc, la nuova trminologia " intrvallo C5-C95 " com indicato C5-C95 è introdotta appunto al fin di rapprsntar "l'intrvallo da C5 a C95." La lttra "C" rapprsnta la concntrazion, il pdic indica la prcntual di risultati positivi. Quando si guarda ai risultati positivi, C5 è la concntrazion al di sotto C50 in cui i risultati sono più dl 5% positivi o ngativi dl 95% l'strmo infrior dl 95% intrvallo, C95 è la concntrazion sopra C50 in cui i risultati sono più dl 95% positivi o ngativi dl 5% l'strmo suprior dl 95% intrvallo. Una discrpanza tra un cut-off dichiarato d una vra soglia C50 rapprsnta un rror sistmatico bias. concntrazioni al di fuori dllʼintrvallo C5-C95 <C5 o >C95, la capacità di un mtodo di produrr costantmnt lo stsso risultato su ossrvazioni riptut nllo stsso campion è una carattristica di robustzza. L'ampizza di C5-C95 fornisc informazioni circa la prcision di tst qualitativi prché ssa rifltt la prcntual ffttiva di concntrazioni a cui i risultati riptuti sono incornti. La Figura 2 è una rapprsntazion grafica di com la prcntual di controlli positivi ngativi in una grand sri di risultati varia in funzion dlla concntrazion ffttiva dl campion vicino a C50 in du situazioni pr ntramb l situazioni, la concntrazion C50 è lo stsso, quindi non vi non è sistmatica diffrnza tra i du casi. Nl caso, la curva è molto ripida vicino C50, solo un piccolo incrmnto di concntrazion in ntramb l dirzioni avrbb rso quasi tutti positivi o tutti risultati ngativi. Nl Caso 2, la curva è mno ripida vicino C50, gli stssi piccoli incrmnti darbbro una combinazion di risultati positivi ngativi. CLSI E22 dscriv quindi un sprimnto pr la prcision di qusti mtodi. L'approccio driva da qullo originariamnt proposto da ECCLS, ch non fornisc in raltà l'intrvallo C5-C95, ma stabilisc s un intrvallo di concntrazioni pari a ± 20% intorno a C50 è maggior o minor di C5-C95. Da notar ch l'intrvallo ± 20% è sclto a scopo squisitamnt didattico dimostrativo, un po' com l'intrvallo ± 2 volt lo scarto tipo in altri campi. Nl singolo caso l'intrvallo da valutar dovrà ssr stabilito in bas all'utilizzo di risultati...2 rogtto MEQULN Il progtto MEQULN è stato promosso dalla Union Europa pr arrivar ad avr rispost smplici, tipo sì o no, dall analisi chimich qualitativ. Il documnto final, pubblicato nl 2003, contin valid indicazioni pr la stima dll'incrtzza di misura [Rìosl t al., 2003]. Com in CLSI E2-2, l'incrtzza di misura è un intrvallo di concntrazioni C0- C intorno al livllo soglia CDL. DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 33 di 47

34 L'sprimnto pr dtrminar l'intrvallo C0-C di incrtzza consist scondo MEQULN nll'analisi di 0 rplicati di 5 prparati, distribuiti in altrttanti livlli di concntrazion, di cui uno al livllo soglia CDL, du sotto du sopra. La stima di C0 C si ottin pr strapolazion dalla rgrssion linar tra concntrazion frqunza di positivi. Figura 5 - Curv di potnza di mtodi divrsi ridisgnato da CLSI-E2. Figura 6. pproccio MEQULN all'incrtzza di mtodi qualitativi DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 34 di 47

35 Figura 7. Esprimnto MEQULN pr l'incrtzza.2 Casi d'uso Caso. Mtodo pr la rilvazion di popolazioni mist di ritrociti [MEQULN, wb ] Nl campo dll'anti-doping, si possono usar du approcci pr dimostrar la prsnza di una sostanza proibita in un campion o l'uso di una sostanza proibita in un atlta. Il primo approccio è dirtto: un mtodo analitico dimostra la prsnza dlla sostanza. Il scondo approccio, indirtto, punta a dimostrar variazioni nl mtabolismo causat dal doping. Un smpio di mtodo dirtto pr dimostrar la prsnza nl sangu dll'atlta di popolazioni diffrnti di ritrociti drivanti da trasfusion omologa o allogntica si basa sull piccol diffrnz tra antigni ritrocitari minori tra donator ricvnt, ch possono ssr rivlat dai fnotipi analizzati con tcnich in citomtria di flusso ragnti immunomatologici ordinari. L analisi in citomtria di flusso possono ssr ralizzat con un citomtro dotato di un softwar opportuno. Il softwar utilizza i sgnali nl canal frontal forward channl confrontati con qulli ni canali latrali sidward channls con una scala linar piuttosto ch logaritmica paramtri stabiliti. Si contggiano vnti pr ciascun anticorpo si utilizzano l lttur di un controllo intrno col solo anticorpo scondario pr aggiustar il voltaggio dl canal FL intorno al valor di fluorscnza. Quindi si lggono i campioni. DOCUMENTI TECNICI DT-07-DLDS rv. 00 ag. 35 di 47

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