Condroprotezione orale e terapia infiltrativa con acido ialuronico

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1 Condroprotezione orale e terapia infiltrativa con acido ialuronico Dr.ssa Irene Miniati Specialista in reumatologia Dottore di ricerca in medicina clinica e sperimentale Master in terapia del dolore

2 Principale Manifestazione Clinica Perdita di Funzione Dolore

3 EPIDEMIOLOGIA IMS 2008

4 PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO PER L ARTROSI Età Fattori meccanici* Sesso Razza Ereditarietà Obesità* Malattie metaboliche Infiammazione* * Fattori di rischio modificabili

5 TERAPIA, TRATTAMENTO e GESTIONE DELL ARTROSI

6 OBIETTIVI DELLA TERAPIA Riduzione dei sintomi Migliorare il ROM articolare Migliorare la qualità di vita Rallentare l evoluzione

7 TERAPIA DELL ARTROSI Terapia non farmacologica Terapia farmacologica Terapia chirurgica

8 Terapia Occupazionale Informazione del malato Correzione fattori di rischio Terapia sintomatica Terapia mirata dell artrosi Terapia di fondo Terapia fisica Misure ortopediche Terapia non tradizionale Norme di vita Terapia intrarticolare Terapia termale Economia articolare Terapia chirurgica Chinesiterapia

9 CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ADOPERATI NELL ARTROSI Symptom modifying OA drugs (farmaci ad azione sintomatica rapida) (SMOADs) Symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis (farmaci antiartrosici sintomatici ad azione lenta) (SYSADOA) Disease modifying drugs for osteoarthritis (farmaci antiartrosici di fondo o condroprotettori) (DMOADs): sostanze idonee a favorire i processi riparativi e/o a bloccare i fenomeni distruttivi cartilaginei (Lequesne, 1994)

10 FARMACI DI FONDO Vengono definiti come farmaci di fondo per l OA quelle sostanze in grado di: stimolare la sintesi dei proteoglicani e del collagene; conservare le condizioni di vitalità dei condrociti; inibire i processi degradativi cartilaginei; mantenere inalterate le caratteristiche del liquido sinoviale.

11 L EULAR (European League Against Rheumatism) ha inserito glucosamina e condroitin-solfato tra i farmaci raccomandati dalle linee guida EULAR 2003 per il trattamento della gonartrosi.

12 GLUCOSAMINA: PROPRIETÀ La glucosamina è l'amino-monosaccaride utilizzato dai condrociti, in alternativa al glucosio, per la biosintesi dei monosaccaridi che formano le catene dei glicosaminoglicani della cartilagine articolare. A tale scopo la molecola, ottenuta per via sintetica, viene utilizzata sotto forma di glucosamina in quanto in grado di fungere da donatore di ioni solfato per la sintesi del condroitin-solfato e del cheratan solfato.

13 GLUCOSAMINA: CARATTERISTICHE E FARMACOLOGIA Viene assorbita rapidamente dal tratto gastro-intestinale ma captata dal fegato La biodisponibilità dopo singola somministrazione os si aggira sul 12% In vitro la glucosamina (e il condroitin solfato) viene captata dal condrocita e utilizzata per la biosintesi de novo della matrice extracellulare (1, 2) La glucosamina inibisce la produzione di IL-1, prostaglandine e il rilascio di metalloproteasi (3, 4, 5, 6). 1. Lippiello L 2000; 2. Dechant JE 2005; 3. Fenton JI 2000; 4. Orth MW 2002; 5. Nakamura H 2004; 6. Chan PS 2005;

14 AZIONI DELLA GLUCOSAMINA Integrazione nel pool metabolico dei glicosaminoglicani endogeni Stimolazione della sintesi dei glicosaminoglicani e della componente proteica dei proteoglicani Inibizione degli effetti negativi dei FANS sulla sintesi dei proteoglicani in vitro Inibizione dell'evoluzione delle lesioni cartilaginee in modelli di artrosi animale Azione antiflogistica Le esperienze con glucosamina marcata hanno evidenziato un'attiva captazione della sostanza da parte della cartilagine articolare di ratto La glucosamina solfato ha inoltre dimostrato effetti "protettivi" in vari modelli di artrosi sperimentalmente indotta

15 GLUCOSAMINA COME TERAPIA DI FONDO Perché? Con l aumentare dell età viene meno la capacità metabolica di sintesi sia della glucosamina che del condroitin solfato Si modifica anche (in negativo) la capacità dei condrociti di utilizzare le singole molecole Si manifesta quindi il sopravvento dei fenomeni catabolici della cartilagine rispetto a quelli anabolici L introduzione farmacologica (o dietetica) di glucosamina e CS tende a colmare il deficit anabolico oltre all esplicazione di attività farmaco-dinamiche specifiche

16 Il Condroitinsolfato può esercitare effetti condroprotettivi e limitati effetti antinfiammatori sulla cartilagine articolare che potrebbero avere una prolungata azione benefica sul processo osteoartrosico

17 CONDROITINSOLFATO: CARATTERISTICHE E FARMACOLOGIA Viene ottenuto per estrazione dalla cartilagine bovina, suina e di alcuni crostacei (M.W KDa) È un polimero costituito da un dimero di acido glucuronico e N-glucosamina solfato Rappresenta il GAG presente in maggiore quantità nella cartilagine nella quale si lega alle fibrille di collagene Per la presenza di numerose cariche negative, similmente all HA, ha grosse proprietà igroscopiche; per questo motivo mantiene e controlla la pressione osmotica della cartilagine e dei fluidi articolari

18 CONDROITINSOLFATO: CARATTERISTICHE E FARMACOLOGIA Il CS presenta una significativa attività anti-infiammatoria (1) e inibisce le metalloproteasi (2) e diverse citochine di produzione condrocitaria e leucocitaria (3, 4) Viene assorbito dal tratto gastrointestinale con una Biodisponibilità del 5-15% Significativo accumulo tissutale Il CS viene generalmente prodotto in vivo; la quantità assunta con la dieta è piuttosto scarsa. 1. Ronca G Basseller C Verbruggen G Monfort J 2005

19 GLUCOSAMINA E CONDROITINA SOLFATO: RAZIONALE DELLA TERAPIA IN ASSOCIAZIONE Poiché con l aumentare dell età viene meno la capacità metabolica di sintesi sia della glucosamina che della condroitina solfato, si modifica anche (in senso negativo) la capacità dei condrociti di utilizzare le singole molecole. Di conseguenza si manifesta il sopravvento dei fenomeni catabolici della cartilagine rispetto a quelli anabolici : l introduzione farmacologica di glucosamina e di condroitina solfato tende a colmare il deficit anabolico.

20 GLUCOSAMINA E CONDROITINA SOLFATO: RAZIONALE DELLA TERAPIA IN ASSOCIAZIONE L effetto sinergico di glucosamina e condroitina avviene in quanto la prima stimola il metabolismo dei condrociti e dei proteoglicani mentre la seconda inibisce gli enzimi che degradano la cartilagine. In uno studio su conigli da esperimento affetti da osteoartrosi la co-somministrazione di glucosamina e di condroitinsolfato ha determinato un notevole incremento nella produzione di GAG (96,6%) rispetto a quella ottenibile con la somministrazione dei due singoli prodotti (32% per l uno e per l altro).

21 Effetto condroprotettivo di glucosamina cloridrato + condroitin solfato Riduzione del danno cartilagineo in animali la cui dieta è stata integrata con glucosamina cloridrato + condroitinsolfato in associazione rispetto ai non trattati. Controlli non trattati Trattati con Glucosamina cloridrato + Condroitin solfato Lippiello L et al. In vivo chondroprotection and metabolic synergy of Glucosamine and Chondroitin Sulfate. Clin Orthop Relat Res 2000; 381:

22 STUDIO GAIT 2006

23 STUDIO GAIT 2006

24 Miglioramento della funzionalità articolare Nell osteoartrosi del ginocchio Glucosamina + Condroitin solfato A. Das Jr and T. A. Hammad. Efficacy of a combination of FCHG49Y glucosamine hydrochloride, TRH122Y low molecular weight sodium chondroitin sulfate and manganese ascorbate* in the management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage (2000) 8,

25 Terapia orale con glucosamina cloridrato e condroitin solfato in associazione a fisioterapia Nell osteoartrosi del ginocchio Munarolo D, et al. MED SPORT 2011, 64:

26 Terapia orale con glucosamina cloridrato e condroitin solfato in associazione a fisioterapia Nell osteoartrosi del ginocchio Munarolo D, et al. MED SPORT 2011, 64:

27 Efficacia antalgica in pazienti gonartrosici con la sola supplementazione di un integratore a base di glucosamina, condroitin solfato e Bio-Curcumin BCM-95 nella gonartrosi dolorosa Muratore M.; International Journal of Experimental Clinical Research 2013

28 Studio clinico multicentrico, prospettico, randomizzato, double blind, controllato con placebo. Sono stati arruolati 53 pazienti e suddivisi in modo randomizzato in due gruppi: gruppo trattato con CartiJoint FORTE 2 compresse/die per 8 settimane (n=27) e gruppo trattato con placebo (n=26). Sono stati condotti controlli al basale (T0), a 8 settimane (T1) e a 12 settimane (T2) Eur J Phys Rehabil Med Jun;52(3):321-30

29 Studio clinico multicentrico, prospettico, randomizzato, double blind, controllato con placebo. Risultati Eur J Phys Rehabil Med Jun;52(3):321-30

30 QUANDO L OSTEOARTROSI E ASSOCIATA ALL OSTEOPENIA E/O A SARCOPENIA INIZIALE E necessario associare all azione sinergica di glucosamina e condroitin solfato la supplementazione con calcio e vitamina D.

31 DEFICIT DI VITAMINA D La dose giornaliera di mantenimento: 1000 U.I. consigliata dalle Linee Guida SIOMMMS 2016 (3) (2) Holick MF.N Engl J Med 2007; 357: (3) Rossini M et al. Reumatismo 2016; 68(1):1-39

32 VITAMINA D: UNA GIUSTA INTEGRAZIONE Efficacia in diverse categorie di soggetti: adolescenti, anziani, pazienti con patologie muscoloscheletriche, pazienti con insufficienza renale (1,2,3,4) Miglioramento della performance atletica (5) Miglioramenti significativi della funzione muscolare con supplementazione giornaliera di 1000 U.I. (1,) QUALI I BENEFICI? Aumento del diametro e del numero di fibre muscolari di tipo II con 1000 U.I. nell arto non paralizzato (6) Riduzione del numero di cadute del 19-26% con U.I. (7) Miglioramento della forza muscolare degli arti inferiori e dell equilibrio con U.I. (8) (1) Halfon M. et al. Biomed Res Int. doi: /2015/ (2) Ceglia L, Harris SS. Calcif Tissue Int 2013;92: (3) El Hajj Fuleihan G et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 9(12): (4) Gordon PL et al. J Ren Nutr 2007; 17(6): (5) Cannell JJ et al. Med Sci Sports Exerc 2009;41(5): (6) Sato Y et al. Cerebrovasc Dis 2005; 20(3): (7) Bischoff-Ferrari HA et al.bmj 2009; 339:b3692, doi:101136/bmj.b3692. (8) Muir SW, Montero- Odasso M. J Am Geriatr Soc 2011; 59(12):

33 Viscoinduzione e viscosupplementazione con acido ialuronico intrarticolare -PM: 0,2 10 millioni Daltons -lunghezza 10 μm -maggior componente del liquido sinoviale e degli aggregati cartilaginei

34 Acido ialuronico-proprietà Grazie alle sue proprietà igroscopiche è in grado di legare molte molecole di acqua Ruolo nell idratazione tissutale notevoli proprietà viscoelastiche lubrificante ed in grado di assorbire shock meccanici

35 Acido ialuronico nella gonartrosi infiammazione della sinovia (OA) Riduzione della concentrazione di acido ialuronico e del PM nel liquido sinoviale danno cartilagineo perdita della viscoleasticita del liquido sinoviale Ghosh, 2002

36 il meccanismo di azione dipende dal PM?

37 Crossing fraction peso molecolare 1,00 la frazione di acido ialuronico esogeno che passa la membrana sinoviale e 80% quando il PM < 1x10 6 Da, 20% quando PM e circa 2x10 6 Da. 0,75 0,50 0,25 0, Molecular weight (kda) Coleman PJ, Levick JR et al, 2000

38 la traduzione del segnale e l espressione genica derivanti dal legame con i R dipende dal PM da Osteoartrosi.it Su colture di contorciti osteoartrosici basso ed alto PM hanno attività biologica diversa (Maneiro E. et al. Clin Exp Rheumatol 2004)

39 il PM influenza la permeabilità della membrana sinoviale

40 viscoinduzione viscosupplementazione kda HA 25% 75% Viscoinduzione stimolo di sintesi endogena di acido ialuronico Viscosupplementazione 80% 2000 kda HA liquido sinoviale membrana sinoviale

41 VISCOIDUCTION VISCOSUPPLEMENTATION azione antinfiammatoria e condrostrutturale mediata dal CD44-R VISCOINDUZIONE kda FARMACO HA 2000 kda HA MEDICAL DEVICE: effetto meccanico e lubrificante VISCOSUPPLEMENTAZIONE

42 SICUREZZA SULL UTILIZZO DI ACIDO IALURONICO INTRARTICOLARE Altman R.D. Current Rheumatology Reports 2003

43 LINEE GUIDA EULAR 2003

44 VISCOINDUZIONE RCT: HA kda X 5 sett vs metilprednisolone 40 mg x 3 sett : valutazione in ATS Pasquali-Ronchetti I et al, 2001

45

46 Goldberg VM et al, 2005

47 VISCOSUPPLEMENTATION RATIONALE Il concetto di viscosupplementazione si basa sull ipotesi che la somministrazione intrarticolare di acido ialuronico è in grado di ripristinare la viscoelasticity del liquido sinoviale e migliorare la funzione articolare e la riduzione del dolore

48 Elevato PM (2000 kda) Clinical evidence Schieb F et al, Arthritis + Rheuma 2003; 23:

49 high MW HA (about 2000 kda) Clinical evidence Foti C et al. Eur J Phys Rehabil Med 2011;47:1-9

50

51 HA 2,000 kda Smiderle C, 2007

52 HA 2,000 kda In pain assesment Statistically significant difference in all parameters considered Smiderle C, 2007

53 HA 2,000 kda 30 mg double dose Highly effective in hip arthritis Randomized, double blind, controlled vs mepivacaine study (n=42) High MW HA Pain reduction and improvement in joint function, measured according to the Lequesne index, at 3 (p<0,001) and 6 (p<0,05) months, respectively, were significantly superior in HyalOne (Hyalubrix60)-treated patients with respect to the mepivacaine-treated group.

54 HA 2,000 kda Highly effective in hip arthritis Randomized, double blind, controlled vs mepivacaine study (n=42)

55 high MW HA (about 2000 kda) Clinical evidence in HIP OSTEOARTHRITIS at 18 months Efficacy and Safety confirmed in real practice Cohort Study (N=120, more than 50% classified as III or IV grade according to the Kellgren-Lawrence radiological index) Migliore A et al. Ortobrix Study; 2012

56 2013 high MW HA (about 2000 kda)

57 HA 2,000 kda viscosupplementazione con un MEDICAL DEVICE perché: per ridurre l attrito articolare ed il dolore quando: il danno articolare richiede solo lubrificazione su quali pazienti: -pazienti con grado moderato-severo di artrosi -pazienti troppo giovani per chirurgia protesica -pazienti che rifiutano intervento chirurgico o hanno controindicazioni maggiori

58 grado di artrosi: quale PM? Grade I Grade II Grade III Mild Moderate Severe Grade IV Modified Ahlback

59 HYADD4: NUOVA OPZIONE TERAPEUTICA Modifica chimica lineare di HA: HYADD 4 (Esadecilammide parziale di HA) Peso molecolare: kda Basso grado di modifica (ca. 3% mol/mol) HYADD 4 24mg/3ml Idrogel limpido viscoelastico sterile Dispositivo medico classe III per terapia dell OA Catena idrofobica

60 60 Significativo miglioramento in tutti gli endpoint clinici ai diversi timepoint dello studio.

61 MENISCAL TEARS (ZORZI, JOINTS 2015) Studio clinico randomizzato in singolo cieco controllato Obiettivo: valutare l efficacia dell HA in pazienti con lesioni meniscali Pazienti: n = 50 Trattamento: 2 iniezioni i.a. di HA VS standard care * p<0.001 * p<0.001 Riduzione significativa del dolore su scala VAS (p<0.001) Significativo miglioramento delle lesioni meniscali valutate in RM (p<0.001) 61

62 Conclusioni l acido ialuronico è un trattamento sicuro per l osteoartrosi quello a basso PM è raccomandato per artrosi lieve-moderata alfine di indurre sintesi di acido ialuronico endogeno quello ad alto PM è indicato nel trattamento dell artrosi moderatosevera al fine di controllare i sintomi nuove molecole come idrogel prodotto con Hyadd4 rappresenta il trattamento di elezione nel paziente artrosico con elevate richieste funzionali il grado di OA, i sintomi e le necessita funzionali devono guidare il medico nella scelta del trattamento più idoneo per il paziente