Convegno Procreazione Medicalmente Assistita Routine, Ricerca 2002 Relazioni

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1 Convegno Procreazione Medicalmente Assistita Routine, Ricerca 2002 Relazioni Struttura Complessa Ostetricia e Ginecologia Ospedale Mazzoni A.S.L. 13 Ascoli Piceno Direttore: Dott. Roberto Rossi Palazzo dei Capitani - Ascoli Piceno 26 ottobre 2002

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4 STATO ATTUALE DELLA LEGISLAZIONE SULLA PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA (PMA) IN ITALIA (AL ) DR. DARIO PESCOSOLIDO Clinica Ostetrico-Ginecologica - Università di Ancona Ospedale G. Salesi - Ancona Al momento, la Legislazione in Italia per ciò che riguarda la Procreazione Medico Assistita (PMA) è estremamente carente. Un Ordinanza Ministeriale del 5 marzo 1997, successivamente ed ulteriormente prorogata, vieta la commercializzazione e la pubblicità di gameti ed embrioni umani. In particolare, ne vieta la remunerazione e la intermediazione (art. 1), l incitamento all offerta (art. 2), e obbliga il centro che si occupa di PMA a richiedere agli organi competenti l autorizzazione al riguardo (art. 3). Il 18 giugno 2002 la Camera dei Deputati ha approvato il Disegno di legge n. 47 A dal titolo: Norme in materia di procreazione medicalmente assistita. Il provvedimento ha ricevuto 268 sì dalla Casa delle Libertà e dalla Coalizione della Margherita, 144 no dai Ds, Pdci, Verdi, Sdi, Rifondazione e Nuovo Psi. 10 Parlamentari si sono astenuti. Com è noto, per poter diventare legge dello Stato, tale provvedimento dovrà essere integralmente approvato anche dall altro ramo del Parlamento. E evidente, quindi, che una qualsiasi discussione o critica su di esso dovrà necessariamente essere rivista all atto della promulgazione del testo definitivo. Fatta salva quest inevitabile premessa, sarà utile esaminare nel dettaglio i vari articoli del Disegno di legge. Articolo 1 - Finalità 1. Al fine di favorire la soluzione dei problemi riproduttivi derivanti dalla sterilità o dall infertilità umana è consentito il ricorso alla procreazione medicalmente assistita, alle condizioni e secondo le modalità previste dalla presente legge, che assicura i diritti di tutti i soggetti coinvolti, compreso il concepito. 2. Il ricorso alla procreazione medicalmente assistita è consentito qualora non vi siano altri metodi terapeutici efficaci per rimuovere le cause di sterilità o infertilità. Articolo 2 - Interventi contro la sterilità e la infertilità 1. Il Ministro della salute, sentito il Ministro dell istruzione, dell università e della ricerca, può promuovere ricerche sulle cause patologiche, psicologiche, ambientali e sociali dei fenomeni della sterilità e dell infertilità e favorire gli interventi necessari per rimuoverle nonché per ridurne l incidenza, può incentivare gli studi e le ricerche sulle tecniche di crioconservazione dei gameti e può altresì promuovere campagne d informazione e di prevenzione dei fenomeni della sterilità e dell infertilità. 2. Per le finalità di cui al comma 1 è autorizzata la spesa massima di 2 milioni di euro a decorrere dal All onere derivante dall attuazione del comma 2 si provvede mediante corrispondente riduzione dello stanziamento iscritto, ai fini del bilancio triennale , nell ambito dell unità previsionale di base di parte corrente Fondo 1

5 speciale dello stato di previsione del Ministero dell economia e delle finanze per l anno 2002, allo scopo parzialmente utilizzando l accantonamento relativo al Ministero della salute. Il Ministro dell economia e delle finanze è autorizzato ad apportare, con propri decreti, le occorrenti variazioni di bilancio. Articolo 3 - Modifica alla legge 29 luglio 1975, n Al primo comma dell articolo 1 della legge 29 luglio 1975, n. 405, sono aggiunte, in fine, le seguenti lettere: d-bis) l informazione e l assistenza riguardo ai problemi della sterilità e della infertilità umana, nonché alle tecniche di procreazione medicalmente assistita; d-ter) l informazione sulle procedure per l adozione e l affidamento familiare. 2. Dall attuazione del presente articolo non debbono derivare nuovi o maggiori oneri a carico della finanza pubblica. Articolo 4 - Accesso alle tecniche 1. Il ricorso alle tecniche di procreazione medicalmente assistita è consentito solo quando sia accertata l impossibilità di rimuovere altrimenti le cause impeditive della procreazione ed è comunque circoscritto ai casi di sterilità o di infertilità inspiegate documentate da atto medico nonché ai casi di sterilità o di infertilità da causa accertata e certificata da atto medico. 2. Le tecniche di procreazione medicalmente assistita sono applicate in base ai seguenti principi: a. gradualità, al fine di evitare il ricorso ad interventi aventi un grado di invasività tecnico e psicologico più gravoso per i destinatari, ispirandosi al principio della minore invasività; b. consenso informato, da realizzare ai sensi dell articolo È vietato il ricorso a tecniche di procreazione medicalmente assistita di tipo eterologo. Articolo 5 - Requisiti soggettivi 1. Fermo restando quanto stabilito dall articolo 4, comma 1, possono accedere alle tecniche di procreazione medicalmente assistita coppie di maggiorenni di sesso diverso, coniugate o conviventi, in età potenzialmente fertile, entrambi viventi. Articolo 6 - Consenso informato 1. Per le finalità indicate dal comma 3, prima del ricorso ed in ogni fase di applicazione delle tecniche di procreazione medicalmente assistita il medico, informa in maniera dettagliata i soggetti di cui all articolo 5 sui metodi, sui problemi bioetici e sui possibili effetti collaterali sanitari e psicologici conseguenti all applicazione delle tecniche stesse, sulle probabilità di successo e sui rischi dalle stesse derivanti, nonché sulle relative conseguenze giuridiche per la donna, per l uomo e per il nascituro. Alla coppia deve essere prospettata la possibilità di ricorrere a procedure di adozione o di affidamento ai sensi della legge 4 maggio 1983, n. 184, e successive modificazioni, come alternativa alla procreazione medicalmente assistita. Le informazioni di cui al presente comma e quelle concernenti il grado di invasività delle tecniche nei confronti della donna e dell uomo 2

6 devono essere fornite per ciascuna delle tecniche applicate e in modo tale da garantire il formarsi di una volontà consapevole e consapevolmente espressa. 2. Alla coppia devono essere prospettati con chiarezza i costi economici dell intera procedura qualora si tratti di strutture private autorizzate. 3. La volontà di entrambi i soggetti di accedere alle tecniche di procreazione medicalmente assistita è espressa per iscritto congiuntamente al medico responsabile della struttura, secondo modalità definite con decreto dei Ministri della giustizia e della salute, adottato ai sensi dell articolo 17, comma 3, della legge 23 agosto 1988, n. 400, entro tre mesi dalla data di entrata in vigore della presente legge. Tra la manifestazione della volontà e l applicazione della tecnica deve intercorrere un termine non inferiore a sette giorni. La volontà può essere revocata da ciascuno dei soggetti indicati dal presente comma fino al momento della fecondazione dell ovulo. 4. Fatti salvi i requisiti previsti dalla presente legge, il medico responsabile della struttura può decidere di non procedere alla procreazione medicalmente assistita, esclusivamente per motivi di ordine medico-sanitario. In tale caso deve fornire alla coppia motivazione scritta di tale decisione. 5. Ai richiedenti, al momento di accedere alle tecniche di procreazione medicalmente assistita, devono essere esplicitate con chiarezza e mediante sottoscrizione le conseguenze giuridiche di cui all articolo 8 e all articolo 9 della presente legge. Articolo 7 - Linee guida 1. Il Ministro della salute, avvalendosi dell Istituto superiore di sanità, e previo parere del Consiglio superiore di sanità, definisce, con proprio decreto, da emanare entro tre mesi dalla data di entrata in vigore della presente legge, linee guida contenenti l indicazione delle procedure e delle tecniche di procreazione medicalmente assistita. 2. Le linee guida di cui al comma 1 sono vincolanti per tutte le strutture autorizzate. 3. Le linee guida sono aggiornate periodicamente, almeno ogni tre anni, in rapporto all evoluzione tecnico-scientifica, con le medesime procedure di cui al comma 1. Articolo 8 - Stato giuridico del nato 1. I nati a seguito dell applicazione delle tecniche di procreazione medicalmente assistita hanno lo stato di figli legittimi o di figli riconosciuti della coppia che ha espresso la volontà di ricorrere alle tecniche medesime ai sensi dell articolo 6. Articolo 9 - Divieto del disconoscimento della paternità e dell anonimato della madre 1. Qualora si ricorra a tecniche di procreazione medicalmente assistita di tipo eterologo in violazione del divieto di cui all articolo 4, comma 3, il coniuge o il convivente il cui consenso è ricavabile da atti concludenti non può esercitare l azione di disconoscimento della paternità nei casi previsti dall articolo 235, primo comma, numeri 1) e 2), del codice civile, né l impugnazione di cui all articolo 263 dello stesso codice. 2. La madre del nato a seguito dell applicazione di tecniche di procreazione medicalmente assistita non può dichiarare la volontà di non essere nominata, ai sensi dell articolo 30, comma 1, del regolamento di cui al decreto del Presidente della Repubblica 3 novembre 2000, n

7 3. In caso di applicazione di tecniche di tipo eterologo in violazione del divieto di cui all articolo 4, comma 3, il donatore di gameti non acquisisce alcuna relazione giuridica parentale con il nato e non può far valere nei suoi confronti alcun diritto né essere titolare di obblighi. Articolo 10 - Strutture autorizzate 1. Gli interventi di procreazione medicalmente assistita sono realizzati nelle strutture pubbliche e private autorizzate dalle regioni e iscritte al registro di cui all articolo Le regioni e le province autonome di Trento e Bolzano definiscono con proprio atto, entro tre mesi dalla data di entrata in vigore della presente legge: a. i requisiti tecnico-scientifici ed organizzativi delle strutture; b. le caratteristiche del personale delle strutture; c. i criteri per la determinazione della durata delle autorizzazioni e dei casi di revoca delle stesse; d. i criteri per lo svolgimento dei controlli sul rispetto delle disposizioni della presente legge e sul permanere dei requisiti tecnico-scientifici ed organizzativi delle strutture. Articolo 11- Registro 1. È istituito, con decreto del Ministro della salute, presso l Istituto superiore di sanità, il registro nazionale delle strutture autorizzate all applicazione delle tecniche di procreazione medicalmente assistita, degli embrioni formati e dei nati a seguito dell applicazione delle tecniche medesime. 2. L iscrizione al registro di cui al comma 1 è obbligatoria. 3. L Istituto superiore di sanità raccoglie e diffonde, in collaborazione con gli osservatori epidemiologici regionali, le informazioni necessarie al fine di consentire la trasparenza e la pubblicità delle tecniche di procreazione medicalmente assistita adottate e dei risultati conseguiti. 4. L Istituto superiore di sanità raccoglie le istanze, le informazioni, i suggerimenti, le proposte delle società scientifiche e degli utenti riguardanti la procreazione medicalmente assistita. 5. Le strutture di cui al presente articolo sono tenute a fornire agli osservatori epidemiologici regionali ed all Istituto superiore di sanità i dati necessari per le finalità indicate dall articolo 15 nonché ogni altra informazione necessaria allo svolgimento delle funzioni di controllo e di ispezione da parte delle autorità competenti. 6. Agli oneri derivanti dall attuazione del presente articolo, determinati nella misura massima di euro a decorrere dall anno 2002, si provvede mediante corrispondente riduzione dello stanziamento iscritto, ai fini del bilancio triennale , nell ambito dell unità previsionale di base di parte corrente Fondo speciale dello stato di previsione del Ministero dell economia e delle finanze per l anno 2002, allo scopo parzialmente utilizzando l accantonamento relativo al Ministero della salute. Il Ministro dell economia e delle finanze è autorizzato ad apportare, con propri decreti, le occorrenti variazioni di bilancio. 4

8 Articolo 12 - Divieti generali e sanzioni 1. Chiunque a qualsiasi titolo utilizzi a fini procreativi gameti di soggetti estranei alla coppia richiedente, in violazione di quanto previsto dall articolo 4, comma 3, è punito con la sanzione amministrativa pecuniaria da a euro. 2. Chiunque a qualsiasi titolo, in violazione dell articolo 5, applica tecniche di procreazione medicalmente assistita a coppie i cui componenti non siano entrambi viventi o uno dei cui componenti sia minorenne ovvero che siano composte da soggetti dello stesso sesso o non coniugati o non conviventi è punito con la sanzione amministrativa pecuniaria da a euro. 3. Per l accertamento dei requisiti di cui al comma 2 il medico si avvale di una dichiarazione sottoscritta dai soggetti richiedenti. In caso di dichiarazioni mendaci si applica l articolo 76, commi 1 e 2, del decreto legislativo 28 dicembre 2000, n Chiunque applica tecniche di procreazione medicalmente assistita senza avere raccolto il consenso secondo le modalità di cui all articolo 6 è punito con la sanzione amministrativa pecuniaria da a euro, 5. Chiunque a qualsiasi titolo applica tecniche di procreazione medicalmente assistita in strutture diverse da quelle di cui all articolo 10 è punito con la sanzione amministrativa pecuniaria da a euro. 6. Chiunque, in qualsiasi forma, realizza, organizza o pubblicizza la commercializzazione di gameti o di embrioni o la surrogazione di maternità è punito con la reclusione da tre mesi a due anni e con la multa da a un milione di euro. 7. Chiunque realizza un processo volto ad ottenere un essere umano discendente da un unica cellula di partenza, eventualmente identico, quanto al patrimonio genetico nucleare, ad un altro essere umano in vita o morto, è punito con la reclusione da dieci anni a venti anni, e con la multa da a un milione di euro. Il medico è punito, altresì con l interdizione perpetua dall esercizio della professione. 8. Non sono punibili l uomo o la donna ai quali sono applicate le tecniche nei casi di cui ai commi 1, 2, 4 e È disposta la sospensione da uno a tre anni dall esercizio professionale nei confronti dell esercente una professione sanitaria condannato per uno degli illeciti di cui al presente articolo, salvo quanto previsto dal comma L autorizzazione concessa ai sensi dell articolo 10 alla struttura al cui interno è eseguita una delle pratiche vietate ai sensi del presente articolo è sospesa per un anno. Nell ipotesi di più violazioni dei divieti di cui al presente articolo o di recidiva l autorizzazione può essere revocata. Articolo 13 - Sperimentazione sugli embrioni umani 1. È vietata qualsiasi sperimentazione su ciascun embrione umano. 2. La ricerca clinica e sperimentale su ciascun embrione umano è consentita a condizione che si perseguano finalità esclusivamente terapeutiche e diagnostiche ad essa collegate volte alla tutela della salute e allo sviluppo dell embrione stesso, e qualora non siano disponibili metodologie alternative. 3. Sono, comunque, vietati: a. la produzione di embrioni umani a fini di ricerca o di sperimentazione o comunque a fini diversi da quello previsto dalla presente legge; 5

9 b. ogni forma di selezione a scopo eugenetico degli embrioni e dei gameti ovvero interventi che, attraverso tecniche di selezione, di manipolazione o comunque tramite procedimenti artificiali, siano diretti ad alterare il patrimonio genetico dell embrione o del gamete ovvero a predeterminarne caratteristiche genetiche, ad eccezione degli interventi aventi finalità diagnostiche e terapeutiche, di cui al comma 2 del presente articolo; c. interventi di clonazione mediante trasferimento di nucleo o di scissione precoce dell embrione o di ectogenesi sia a fini procreativi sia di ricerca; d. la fecondazione di un gamete umano con un gamete di specie diversa e la produzione di ibridi o di chimere. 4. La violazione dei divieti di cui al comma 1 è punita con la reclusione da due a sei anni e con la multa da a euro. In caso di violazione di uno dei divieti di cui al comma 3 la pena è aumentata. Le circostanze attenuanti concorrenti con le circostanze aggravanti previste dal comma 3 non possono essere ritenute equivalenti o prevalenti rispetto a queste. 5. È disposta la sospensione da uno a tre anni dall esercizio professionale nei confronti dell esercente una professione sanitaria condannato per uno degli illeciti di cui al presente articolo. Articolo 14 - Limiti all applicazione delle tecniche sugli embrioni 1. È vietata la crioconservazione e la soppressione di embrioni fermo restando quanto previsto dalla legge 22 maggio 1978, n Le tecniche di produzione degli embrioni, tenuto conto dell evoluzione tecnicoscientifica e di quanto previsto dall articolo 7, comma 3, non devono creare un numero di embrioni superiore a quello strettamente necessario ad un unico e contemporaneo impianto, comunque non superiore a tre. 3. Qualora il trasferimento nell utero degli embrioni non risulti possibile per grave e documentata causa di forza maggiore relativa allo stato di salute della donna non prevedibile al momento della fecondazione è consentita la crioconservazione degli embrioni stessi fino alla data del trasferimento, da realizzare non appena possibile. 4. Ai fini della presente legge sulla procreazione medicalmente assistita è vietata la riduzione embrionaria di gravidanze plurime, salvo nei casi previsti dalla legge 22 maggio 1978, n I soggetti di cui all articolo 5 sono informati sul numero e, su loro richiesta, sullo stato di salute degli embrioni prodotti e da trasferire nell utero. 6. La violazione di uno dei divieti e degli obblighi di cui ai commi precedenti è punita con la reclusione fino a tre anni e con la multa da a euro. 7. È disposta la sospensione fino ad un anno dall esercizio professionale nei confronti dell esercente una professione sanitaria condannato per uno dei reati di cui al presente articolo. 8. È consentita la crioconservazione dei gameti maschile e femminile, previo consenso informato e scritto. 9. La violazione delle disposizioni di cui al comma 8 è punita con la sanzione amministrativa pecuniaria da a euro. 6

10 Articolo 15 - Relazione al Parlamento 1. L Istituto superiore di sanità predispone, entro il 28 febbraio di ciascun anno, una relazione annuale per il Ministro della salute in base ai dati raccolti ai sensi dell articolo 11, comma 5, sull attività delle strutture autorizzate, con particolare riferimento alla valutazione epidemiologica delle tecniche e degli interventi effettuati. 2. Il Ministro della salute, sulla base dei dati indicati al comma 1, presenta entro il 30 giugno di ogni anno una relazione al Parlamento sull attuazione della presente legge. Articolo 16 - Obiezione di coscienza 1. Il personale sanitario ed esercente le attività sanitarie ausiliarie non è tenuto a prendere parte alle procedure per l applicazione delle tecniche di procreazione medicalmente assistita disciplinate dalla presente legge qualora sollevi obiezione di coscienza, con preventiva dichiarazione. La dichiarazione dell obiettore deve essere comunicata entro tre mesi dalla data di entrata in vigore della presente legge al direttore dell azienda unità sanitaria locale o dell azienda ospedaliera, nel caso di personale dipendente, al direttore sanitario, nel caso di personale dipendente da strutture private autorizzate o accreditate. 2. La dichiarazione può essere sempre revocata o venire proposta anche al di fuori dei termini di cui al comma 1, ma in tal caso la dichiarazione produce effetto dopo un mese dalla sua presentazione agli organismi di cui al comma L obiezione di coscienza esonera il personale sanitario ed esercente le attività sanitarie ausiliarie dal compimento delle procedure e delle attività specificatamente e necessariamente dirette a determinare l intervento di procreazione medicalmente assistita e non dall assistenza antecedente e conseguente l intervento. Articolo 17 - Disposizioni transitorie 1. Le strutture ed i centri iscritti nell elenco predisposto presso l Istituto superiore di sanità ai sensi dell ordinanza del Ministro della sanità del 5 marzo 1997, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 55 del 7 marzo 1997, sono autorizzati ad applicare le tecniche di procreazione medicalmente assistita, nel rispetto delle disposizioni della presente legge, fino al nono mese successivo alla data di entrata in vigore della presente legge. 2. Entro 30 giorni dalla data di entrata in vigore della presente legge, le strutture ed i centri di cui al comma 1 trasmettono al Ministero della salute un elenco contenente l indicazione numerica degli embrioni prodotti a seguito dell applicazione di tecniche di procreazione medicalmente assistita nel periodo precedente la data di entrata in vigore della presente legge, nonché nel rispetto delle vigenti disposizioni sulla tutela della riservatezza dei dati personali, l indicazione nominativa di coloro che hanno fatto ricorso alle tecniche medesime a seguito delle quali sono stati formati gli embrioni. La violazione della disposizione del presente comma è punita con la sanzione amministrativa da 25 mila a 50 mila euro. 3. Entro tre mesi dalla data di entrata in vigore della presente legge il Ministro della salute, avvalendosi dell Istituto superiore di sanità, definisce con proprio decreto, le modalità ed i termini di conservazione degli embrioni di cui al comma 2. 7

11 Articolo 18 - Fondo per le tecniche di procreazione medicalmente assistita 1. Al fine di favorire l accesso alle tecniche di procreazione medicalmente assistita da parte dei soggetti di cui all articolo 5, presso il Ministero della salute è istituito il Fondo per le tecniche di procreazione medicalmente assistita. Il Fondo è ripartito tra le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano sulla base di criteri determinati con decreto del Ministro della salute, da emanare entro sessanta giorni dalla data di entrata in vigore della presente legge, sentita la Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano. 2. Per la dotazione del fondo di cui al comma 1 è autorizzata la spesa di 3,4 milioni di euro per l anno 2002 di 6.8 milioni di euro a decorrere dall anno All onere derivante dall attuazione del presente articolo, si provvede mediante corrispondente riduzione dello stanziamento iscritto, ai fini del bilancio triennale nell ambito dell unità previsionale di base di parte corrente Fondo speciale dello stato di previsione del Ministero dell economia e delle finanze per l anno 2002, allo scopo parzialmente utilizzando l accantonamento relativo al Ministero medesimo. Il Ministro dell economia e delle finanze è autorizzato ad apportare, con propri decreti, le occorrenti variazioni di bilancio. Alcune considerazioni, tra le più evidenti: L accesso alle tecniche sarà consentito solo se non si potranno eliminare le cause che impediscono la procreazione. La sterilità, inoltre, dovrà essere certificata da un medico, ma non necessariamente uno specialista (art. 4). Verrà preclusa la possibilità di accedere alle tecniche di PMA ai single, agli omosessuali e sarà vietata la fecondazione post-mortem (art. 5), Una sentenza del Tribunale di Palermo del 8 gennaio 1999, obbligava un Centro di PMA a trasferire degli embrioni ad una donna dopo il decesso del marito in quanto il codice deontologico di autoregolamentazione del centro non giustificava il rigetto del contratto stipulato tra le parti per la situazione post-mortem. Secondo il disegno di legge attuale, oggi non sarebbe consentito né il trasferimento post-mortem né il congelamento degli embrioni se non per gravi cause materne. Sarà vietata anche la fecondazione eterologa (art. 4). Non è presente alcun riferimento ad una qualsivoglia gravidanza surrogata. A tal proposito viene a decadere una sentenza del Tribunale di Roma del 17 febbraio 2000 con la quale lo status di madre veniva attribuito alla c.d. committente poiché la gravidanza della donna portante era da considerarsi soltanto una mera gestazione di embrioni creati col materiale genetico della coppia committente. Verrà istituito un apposito registro presso l istituto superiore di sanità che conterrà le strutture pubbliche e private (art. 11) autorizzate dalle singole regioni (art. 10) Ai bambini così concepiti sarà riconosciuto lo stato giuridico di figli legittimi e riconosciuti dalla coppia (art. 8) mentre, anche in caso di fecondazione eterologa pur vietata, non sarà consentito il disconoscimento di paternità. Non verrà in nessun caso consentito l anonimato da parte della madre (art. 9). Ciò in quanto la coppia dovrà esprimere un consenso informato prima di accedere alla PMA (art. 6). Nello stesso consenso informato dovranno essere indicati i costi economici dell intera procedura qualora si tratti di strutture private autorizzate, ma il Decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri del 29/11/2001 esclude la PMA dai Livelli 8

12 Essenziali di Assistenza (LEA). Ciò indica che la PMA sarà interamente a carico dei pazienti anche se eseguita nelle strutture pubbliche. Nel testo viene espresso anche un categorico divieto alla clonazione umana ed alla sperimentazione sugli embrioni, mentre viene ammessa la ricerca clinica e la sperimentazione solo con finalità terapeutiche e diagnostiche (art. 13). Non sarà più consentita la crioconservazione degli embrioni se non in caso di differimento della data del trasferimento per motivi esclusivamente legati allo stato di salute della donna (art. 14), né la soppressione degli embrioni né la riduzione embrionaria in vivo (art. 14) perché lo Stato riconoscerà i diritti del concepito salvo i casi previsti dalla legge 22 maggio 1978 n Come avviene già per legge n. 194 del 1978, sarà prevista l obiezione di coscienza per medici e paramedici con simili modalità. Va rilevato, inoltre, l alto valore pecuniario della sanzione imposta ai sanitari in caso, ad esempio, di utilizzo di gameti estranei alla coppia (art. 12). Sparisce, infine, nell attuale stesura il concetto di adottabilità di tutti gli embrioni tuttora conservati nelle diverse strutture che finora hanno praticato la PMA. Sarà compito del Ministero deciderne il destino entro 3 mesi dalla data di entrata in vigore della legge (art. 17). 9

13 PROTOCOLLI DIAGNOSTICI NELLA STERILITÀ DI COPPIA. DOTT.SSA DANIELA STACCHIOTTI, DOTT.SSA LUCIA PIZZICHINI*, DOTT ROBERTO ROSSI Struttura Complessa Ostetricia e Ginecologia Ospedale Mazzoni A.S.L. 13 Ascoli Piceno *Struttura Complessa Ostetricia e Ginecologia Ospedale Salesi - Ancona Per quanto la maggior parte dei medici considerino una coppia sterile quando non sia stata raggiunta la gravidanza dopo un anno di rapporti mirati non protetti, molte coppie dimostrano interesse nei confronti di tale problematica prima della conclusione dei 12 mesi. In realtà non esiste un periodo oltre il quale è consigliato iniziare le indagini atte a valutare la causa della sterilità, ma tale periodo è dettato dalla richiesta della coppia stessa. A tali categorie appartengono per esempio le persone affette da patologie mediche di tipo cronico, o con storia familiare di malattie genetiche, coppie in cui un partner abbia sofferto in passato di infezioni o interventi chirurgici a carico degli organi riproduttivi, o in presenza di irregolarità mestruali della donna, infine coppie che intendono per la prima volta concepire un figlio dopo i 35 anni. La definizione di sterilità enunciata in precedenza, quindi, non deve essere interpretata in maniera letterale. Nella valutazione di sterilità si ricorre a numerosi esami diagnostici, mentre di nuovi ne vengono continuamente proposti ad integrare tale processo. Prendiamo in considerazione le linee guida dettate dal Royal College of Obstetricians and Gynecologists redatte per la prima volta nel 1992 ed aggiornate nel 1998, tenendo presenti le realtà locali ed i costi relativi alla cura della sterilità; il clinico deve frequentemente confrontarsi con il dilemma di contenere le spese conseguendo tuttavia una corretta diagnosi. Nell iter diagnostico consideriamo tre livelli di trattamento: 1 livello: primo approccio della coppia con medico di medicina generale, con il ginecologo e con il personale sanitario qualificato. 2 livello: va effettuato in un centro specializzato da un team polispecialistico esperto dotato dei mezzi necessarii all indagine diagnostica avanzata e al trattamento delle patologie in entrambi i componenti della coppia infertile. 3 livello: necessita di counselling e sostegno qualificati che possono essere offerti da un singolo individuo, da una coppia o da un gruppo. (IVF, ICSI, donazione di gameti, diagnostica preimpianto, crioconservazione). 10

14 1 Livello: valutazione della coppia: anamnesi ed esame clinico. 11

15 2 Livello: valutazione delle cause più frequenti di sterilità. Da un esame sommario delle più frequenti cause di sterilità, si apprezza subito la esigenza di focalizzare l attenzione, in prima istanza, sulle seguenti patologie: dell ovulazione del liquido seminale della pervietà tubarica. Valutazione dell ovulazione. L unica prova definitiva dell ovulazione è rappresentata dal raggiungimento della gravidanza o dall asportazione dell ovulo dalla tuba di Falloppio. Tali prove sono caratterizzate da una scarsa utilità clinica. Una diagnosi presuntiva di ovulazione può essere effettuata avvalendosi di quei cambiamenti fisici ed ormonali che si verificano durante l ovulazione stessa. La varietà delle opzioni diagnostiche disponibili ingenera spesso una difficoltà di selezione. ANAMNESI: una storia anamnestica di cicli regolari indica la presenza di una ovulazione nel 98% delle donne. La raccolta dei dati anamnestici necessita comunque di conferma clinica laboratoristica anche perché non consente di valutare l adeguatezza dell ovulazione o della funzione luteinica. MONITORAGGIO DELLA TEMPERATURA BASALE: è il metodo più comodo e meno costoso, la temperatura basale subisce un incremento pari a C durante la fase luteinica secondario all effetto termogenico del progesterone. Tale incremento segue il picco dell LH di circa 2 gg (ed è quindi post-ovulatorio) ed è associato a valori di progesterone di almeno 4 ng/ml. Nella maggior parte delle donne un modello bifasico di temperatura basale indica un ciclo ovulatorio. Alcune osservazioni indicano tuttavia che non è il test ideale per valutare l ovulazione: alcune donne ovulano con un modello di TB monobasico, non sempre è facile ottenere un diagramma della TB interpretabile, inoltre l adeguatezza dell ovulazione non può essere valutata unicamente con un diagramma della TB: è stata infatti messa in correlazione la durata dell elevazione termica con la funzione luteinica ma un lavoro di Downs e Gibson F-S-1983 che ha comparato il diagramma della temperatura basale di donne con deficit della fase luteinica diagnosticato biopticamente con diagrammi della TB di donne con funzione luteinica adeguata sempre diagnosticato biopticamente, ha 12

16 concluso che un deficit della fase luteinica non si correlava con la durata dell elevazione termica. BIOPSIA ENDOMETRIALE per deficit della fase luteinica si intende una insufficienza quantitativa o qualitativa della secrezione o dell azione del progesterone, ed è una anomalia che è stata messa in correlazione con la sterilità (in particolare idiomatica) e con gli aborti ricorrenti. Tradizionalmente la valutazione istologica della maturazione endometriale, secondo i criteri di Noyes (F-S-1950) fornisce una diagnosi integrata degli effetti degli estrogeni e del progesterone sull endometrio. La biopsia endometriale in fase tardo luteinica (12 gg dopo il picco lh) è stato considerato il gold standard nella valutazione dell adeguatezza della fase luteinica e quindi di una normale ovulazione. In un ampio studio effettuato mediante tale metodica (Jones 1962 F-S) tuttavia, solo il 3% della popolazione sterile ha presentato deficit della fase luteinica. Da alcuni studiosi quindi il ricorso di routine a tale test nella valutazione della funzione luteinica viene ritenuto eccessivo e non necessario. La diagnosi della inadeguatezza della fase lueinica inoltre non può essere effettuata inoltre sulla base di una singola biopsia, in quanto il 20% delle donne sterili presentano delle alterazioni alla singola biopsia mentre solo il 2% dopo 2 biopsie consecutive. Inoltre l interpretazione dei campioni endometriale è ostacolata dalla variabilità della interpretazione soggettiva. ULTRASONOSGRAFIA nella valutazione del processo ovulatorio richiede l esecuzione di esami seriali volti a documentare la normale crescita follicolare, la successiva scomparsa del follicolo e la formazione del corpo luteo. Diversi studio hanno dimostrato una correlazione tra il diametro follicolare ed i livelli di estradiolo, hanno dimostrato una crescita follicolare media di mm 3 in fase preovulatoria ed una crescita esponenziale rapida nelle 24 ore che precedono l ovulazione. E stato dimostrato che il diametro medio di 20 mm è il miglior predittore dell ovulazione comparato con le concentrazioni sieriche di LH,E2,FSH. (Bryce). Collins ha recentemente documentato i pattern flussimetrici intrafollicolari al momento dell ovulazione. Probabilmente per la valutazione di routine del processo ovulatorio l ecografia può risultare impegnativa e troppo costosa. Diversi autori (Geisthovel, Ying, Hamilton) hanno dimostrato, in cicli insufficienti, diametri massimali più contenuti del follicolo dominante, anomalie dello sviluppo follicolare e della rottura del follicolo. L ecografia è inoltre utile nella diagnosi di LUF sindrome (sindrome della mancata rottura follicolare) non rara nelle pz con sterilità di origine sconosciuta. Può essere quindi utile un monitoraggio ecografico in donne con sterilità di origine sconosciuta. Recentemente l ecografia è stata utilizzata nella valutazione non invasiva dell adeguatezza endometriale: i dati attualmente disponibili, la maggior parte dei quali ricavati da cicli con iperstimolazione ovarica controllata, indicano unicamente la necessità di uno spessore minimo di almeno 9 mm al momento dell ovulazione affinché possa verificarsi una gravidanza, suggerendo un aumento degli aborti spontanei in presenza di spessore endometriale > 13 mm.e necessaria tuttavia l esecuzione di ulteriori studi di correlazione tra spessore endometriale rilevato ecograficamente e biopsie endometriale in cicli spontanei. DOSAGGI ORMONALI Gli estrogeni, il progesterone e LH rappresentano gli ormoni la cui determinazione può risultare utile. Tali ormoni, o i loro metaboliti, possono essere dosati nel siero, nelle urine o nella saliva. La conoscenza dell andamento ormonale in prossimità dell ovulazione aiuta nell interpretazione dei dosaggi: i 13

17 livelli di estradiolo mostrano un progressivo aumento durante l intera fase follicolare del ciclo raggiungendo un picco in corrispondenza del picco di LH, 36 ore prima dell ovulazione. Una volta raggiunto il picco di LH i livelli di estradiolo iniziano a diminuire mentre aumentano i livelli di progesterone raggiungendo un picco 6-8 giorni dopo il picco di LH. ESTRADIOLO : il dosaggio ematico giornaliero può fornire quindi una certa idea riguardo ai tempi dell ovulazione ma tale forma di monitoraggio risulta chiaramente scomoda e costosa. Meno scomoda e quindi più utile da un punto di vista clinico, può risultare la misura dei metabolici urinari dell E2. La determinazione del PROGESTERONE rappresenta una delle metodiche diagnostiche più ampiamente usate nell individuazione dell ovulazione. La presenza di livelli di P nel siero di almeno 4 ng/ml è in accordo con una diagnosi presuntiva di ovulazione.. Il riscontro di tale valore tuttavia, fornisce scarse informazioni sull adeguatezza della fase luteinica. Si ritiene che il riscontro di valori di 10 ng/ml possa essere indicativa di un ciclo potenzialmente fertile e quindi di una normale ovulazione. Daya e Ward hanno evidenziato nella diagnosi di fase luteinica inadeguata dei valori di sensibilità e specificità estremamente bassi per una singola determinazione del P nella fase medio luteinica rispetto alla biopsia endometriale. Per questo alcuni autori (Abraam) hanno proposto osservazioni ripetute in giorni diversi. Anche per il progesterone è possibile la determinazione dei metaboliti urinari ma non sembra che abbia correlazione con la sufficienza o meno luteinica. Una interessante alternativa alla determinazione sierica degli ormoni steroidei è rappresentata dalla determinazione della loro concentrazione salivare che riflette la frazione libera plasmatici. In alcuni lavori la determinazione giornaliera del P salivare ha permesso di individuare deficit della fase luteinica. LH la determinazione sierica giornaliera dell LH permette di predire in maniera accurata l ovulazione. Tale metodica tuttavia, utile in ambito sperimentale per aver individuato diversi modelli di secrezione pulsatile anomala, è poco utile e costosa nella pratica clinica. La determinazione dell LH urinario, mediante stick per uso domestico, da utilizzare ogni 24 ore a partire da 3-4 gg prima dell ovulazione, risulta essere accurata nell 85% dei cicli. PEP Joshi e collaboratori hanno dimostrato nel 1983 la proteina endometriale associata al progesterone, una glicoproteina sintetizzata e secreta dall endometrio in fase gestazionale. Più recentemente gli stessi autori hanno dimostrato come i livelli sierici di PEP riflettano lo stadio di maturazione endometriale valutato con metodica istologica. E però necessario acquisire ulteriori dati per un eventuale utilizzo di tale metodica nell individuazione dell ovulazione e nella diagnosi di fase luteinica inadeguata. Liquido seminale L analisi del liquido seminale costituisce uno degli esami fondamentali nella valutazione di base di una coppia sterile anche se, di fatto, nessun parametro del liquido seminale può indicare in maniera accurata il potenziale di fertilità o di gravidanza, a causa della natura multifattoriale della produzione dello sperma, del deposito e del trasporto nel tratto genitale maschile e della complessità del processo di fecondazione. L assenza di reperti anomali non implica necessariamente che un uomo sia fertile poiché le metodiche tradizionali d analisi del seme sono relativamente superficiali e la loro soggettività e mancanza di standardizzazione possono portare a risultati inattendibili. L analisi del seme è quindi un test di screening può cioè fornire le prime indicazioni di un contributo maschile alla sterilità di coppia. Nessun. singolo parametro del liquido 14

18 seminale può indicare in maniera accurata il potenziale di fertilità o di gravidanza. I criteri di normalità dell OMS non sono correlati alla fertilità ma riguardano il range di valori che devono essere riscontrati in uomini sani. Non è ben noto se sia sufficiente un solo esame del seme per effettuare lo screening o se siano necessari diversi campioni: si potrebbe verificare la omissione della diagnosi di maschio anormale (cioè un evento falso negativo) procedendo inconsapevolmente a consigliare modalità terapeutiche inadeguate. Alcuni studiosi hanno consigliato che, quando il primo campione è normale, non sono necessari altri esami (OMS). Altri hanno concluso che la variazione individuale è sufficiente ad imporre la selezione di campioni multipli prima di poter fare una diagnosi (Opsal, Royal College) pena una percentuale di falsi negativi di oltre il 10% Variabilità dei parametri seminali: studi longitudinali hanno dimostrato una relativa variabilità dei parametri spermatici da un giorno all altro. I coefficienti di variazione di questi parametri possono superare il 50% sia per lo sperma normale che per quello anormale. Ciò può essere dovuto sia a fattori tecnici che biologici. E stato riportato in letteratura che nello sperma umano la concentrazione e la mobilità per eiaculato possono variare con la stagione risultando ridotti in estate. Inoltre la conoscenza di condizioni cliniche quali infezioni virali o malattie febbrili, l abuso di alcool, tabacco, droghe così come l esposizione a fattori ambientali (sostanze tossiche, alte temperature) può aiutare ad interpretare i risultati dell analisi dello sperma. L OMS (Laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction) raccomanda che nei casi di azoospermia in un uomo con volume testicolare insufficiente e segni fisici di anomalie congenite, l esame del seme non deve essere ripetuto, ma in tutte le altre circostanze in cui la classificazione del seme è anormale, l esame deve essere ripetuto. In definitiva al momento attuale conviene seguire le Linee guida basate sull evidenza emanate dal Royal College secondo cui: in presenza di un primo esame normale si consiglia di ripetere almeno una volta l esame per conferma diagnostica. Nel caso in cui nel primo esame si siano osservate delle anomalie è necessario ripetere l esame altre due volte. La standardizzazione dell analisi del liquido seminale di routine nei laboratori che si occupano di tali esami è richiesta da diversi autori, in quanto i risultati in molti casi sono altamente dipendenti dagli operatori. Per esempio in un controllo di qualità effettuato dalla British Andrology Society, lo stesso campione esaminato in 18 laboratori per valutare la % di forme morfologicamente normali ha dimostrato una variabilità del 12-80% con una media del 50%. Analogamente uno studio recente di Souter (Health Bulletin 1997) ha riscontrato che molti laboratori che attualmente eseguono l analisi del seme non rispondono alle linee guida dell OMS. Barrat (HR 1995) considera che 2 fattori sono responsabili degli scarsi standard di qualità negli ambulatori di andrologia: 1) la maggior parte dei laboratori di andrologia non esegue procedure di training standard per i tecnici che eseguono le analisi del seme e non considera importante il controllo di qualità, 2) le metodiche per eseguire l analisi standard del seme variano considerevolmente. La metodologia di manipolazione del campione ed i criteri di interpretazione sono stati standardizzati dall OMS. Tra le note riguardanti la raccolta del campione di liquido seminale sottolineo l importanza del periodo di astinenza 15

19 precedente l analisi. Tale periodo ha mostrato importanti effetti sul volume dello sperma e sulla concentrazione degli spermatozoi, ma minore importanza sulla morfologia e sulla motilità. Per ogni giorno di astinenza (fino ad una settimana) il volume seminale presenta un incremento di 0.4 ml, la concentrazione spermatica aumenta da 10 a 15 milioni/ml. La motilità e la morfologia spermatica non variano in seguito a 5-7 giorni di astinenza dai rapporti, mentre periodi più prolungati determinano una riduzione della motilità. Un periodo di astinenza di ore è adeguato a ricostituire le riserve di spermatozoi dell epididimo e fornire ragionevoli indicazioni sulla produzione testicolare di sperma. I valori seminali devono essere considerati anormali in caso di persistenza dei seguenti valori: volume inferiori a 2 ml, concentrazione spermatica inferiore a 20 milioni/ml, numero totale 40 milioni/ml, motilità spermatica inferiore al 50% delle cellule con progressione anterograda, forme normali 30%. Criteri aggiuntivi: un ritardo nella liquefazione (v.n. < 60 ) indica la presenza di anomalie delle ghiandole accessorie; l incremento della viscosità seminale è un altro segno irritativo delle ghiandole accessorie; il fruttosio è uno zucchero prodotto dalle vescicole seminali. In tutti i pazienti affetti da azoospermia si devono valutare i livelli di fruttosio. Se risultassero assenti sia gli spermatozoi sia il fruttosio si dovrebbe pensare ad un difetto congenito dei vasi deferenti o ad un ostruzione del dotto eiaculatorio. Si valuta quindi la presenza di agglutinazione degli spermatozoi che si considera anormale se maggiore10%: un incremento della frequenza di tale fenomeno suggerisce la presenza di un processo infiammatorio o immunologico. I test di funzionalità spermatica sono test specialistici e dovrebbero restare fuori dell iter diagnostico di routine della coppia sterile Sebbene uno spermiogramma, effettuato secondo le specifiche OMS, sia essenziale nell indagine di routine di una coppia sterile, i parametri utilizzati per definire la normalità e l anormalità non discriminano necessariamente tra fertilità e sterilità. I tests di funzionalità spermatica specialilistici, ideati per identificare i difetti nei complessi processi che portano alla fecondazione, sono stati sviluppati per provare a fornire maggiori informazioni sul fattore maschile dell infertilità e provare a discernere tra i soggetti potenzialmente fertili e quelli potenzialmente non fertili. Questi test variano però nella capacità di raggiungere tale obiettivo, come sotto dimostrato. L ANALISI SEMINALE COMPUTERIZZATA (ASC): non sembra giustificato il ricorso a tecnologie sofisticate ed ai microcomputer per la digitalizzazione delle immagini ed il loro processamento automatico. Vengono normalmente riportati i dati riguardanti la concentrazione spermatica, la velocità curvilinea, la velocità lineare, l ampiezza dei dislocamenti laterali; in alcuni casi viene analizzata anche la morfologia. Peraltro tali sistemi hanno subito una forte limitazione nella loro diffusione per una serie di motivi: costi elevati, complessità e risultano inoltre riproducibili solo in un range da 10 a 50 milioni. IL TEST DI RIGONFIAMENTO IPOOSMOTICO determina l integrità della membrana plasmatica dello spermatozoo che viene valutata osservando l arricciamento della coda in condizione di ipoosmosi.). Tuttavia questi tests in vari studi clinici non si sono dimostrati utili né da soli né in combinazione con le caratteristiche tradizionali del seme nel predire l esito delle gravidanze. I TESTS DI PENETRAZIONE SPERMATICA IN VITRO: vi è una sostanziale mancanza di unità di vedute tra l esito di un test di penetrazione spermatica nel 16

20 muco cervicale (es PCT) e la sua associazione con la fertilità potenziale. Nel tentativo di superare le difficoltà incontrate con i tests in vivo, sono state fatte delle prove per sostituire il muco cervicale umano periovulatorio con polimeri dell acido ialuronico o con muco cervicale bovino. Questi tests però, riflettono solo la motilità spermatica e non forniscono ulteriori informazioni sulla capacità di fecondare. ILTEST DELL EMIZONA valuta la capacità degli spermatozoi di legarsi alla zona pellucida. Per avere un sistema di controllo, dato che la zona legante dipende dalla maturità ovocitaria, l ovocita viene diviso a metà con una micropipetta così che ogni metà agisce come controllo di se stessa con un campione fertile. Questo test ha una certa correlazione con il potenziale di fecondazione ma si possono verificare risultati falsi positivi perché il difetto di fecondazione potrebbe risiedere in fasi funzionali successive al legame dello sperma con la zona pellucida. TEST DI PENETRAZIONE DI OVOCITI DI CRICETO: (senza zona pellucida ).In definitiva: presentano gli stessi limiti dell analisi spermatica, come la mancanza di standardizzazione. Sono inoltre metodiche costose (TPS), alcuni necessitano di un programma di FIV mediante il quale sia possibile disporre di ovociti umani di soggetti esperti in micromanipolazione (test dell emizona); alcuni di essi come l analisi della maturità nucleare spermatica e l esame della reazione acrosomiale sono di recente introduzione e sono ancora oggi oggetto di studio. Non possono pertanto sostituire l analisi standard del liquido seminale e controversa è pure la loro associazione all esame seminale quando questo risulta persistentemente negativo. Non è consigliata l esecuzione di routine del test per la ricerca egli anticorpi antispermatozoo nel liquido seminale (linee guida) una breve puntualizzazione merita il discorso immunologico. Si sa per certo che gli antocorpi antinemasperma possono essere ritrovati sia negli uomini che nelle donne.nel maschio gli ASAB possono essere trovati sulla superficie dello spermatozoo, nel plasma seminale o nel siero, mentre nelle donne nel siero o nel muco cervicale. Gli ASAB sono stati associati ad infertilità: nella popolazione infertile sono presente nel 5-10% dei soggetti, maggiormente negli uomini. Comunque gli ASAB possono essere identificati nel siero di circa il 2% degli uomini fertili. Clinicamente gli anticorpi associati agli spermatozoi sono i più importanti. Gli ASAB possono essere IgA, IgG, IgM. Gli anticorpi IgA possono avere un importanza clinica maggiore in quanto si è dimostrato che sono associati alla scarsa penetrazione nel muco cervicale. Il ruolo degli ASAB nell infertilità è complesso. E stato dimostrato che incidono su: motilità degli spermatozoi (immobilizzando o agglutinando); penetrazione nel muco cervicale, interazione tra spermatozoi e zona pellucida, reazione acrosomiale. Molti test di laboratorio sono disponibili per studiare questo fenomeno; lo screening è effettuato sul campione di sperma a fresco mediante due test: 1) TEST DI REAZIONE DELL ANTIGLOBULINA MISTA (MAR) E TEST 2) IMMUNOBEAD (IBT). Diversi quesiti clinici hanno ancora bisogno di risposte chiare: - Qual è il miglior test diagnostico? - Il diverso isotipo di immunoglobulina è importante nella validità del test? - Qual è la densità degli ASAB sullo sperma e qual è la % di sperma ricoperto di ASAB che deve essere considerato di importanza clinica? 17