Prefazione degli autori

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1 Il mieloma multiplo

2 Prefazione degli autori Cara lettrice, caro lettore, sulla base dell esperienza accumulata nel corso di innumerevoli colloqui, sappiamo che per i pazienti colpiti e i loro famigliari è spesso molto difficile farsi un quadro preciso del mieloma multiplo. I fattori responsabili di questa situazione sono diversi. In primo luogo va menzionata la peculiarità che ha questa malattia di manifestarsi in modi estremamente diversi. A questo si aggiunge il fatto che la maggior parte delle persone affette che si confronta per la prima volta con la diagnosi riesce ad assimilare solo pochi frammenti delle informazioni ricevute. Noi sappiamo infatti che in questo momento la capacità ricettiva della gran parte dei pazienti è limitata. Questa documentazione si propone due obiettivi. In primo luogo intende rendere comprensibile, tramite immagini, una malattia difficile da decifrare, consentendo di ritornare di continuo su determinati processi e correlazioni che la caratterizzano. Naturalmente è stato necessario semplificare alcuni punti e, dal punto di vista dei contenuti, limitarsi agli aspetti della malattia e alle possibilità terapeutiche più importanti. Queste informazioni non hanno pertanto alcuna pretesa di completezza. Ci possiamo ben immaginare che questo opuscolo venga preso in mano anche nel corso del colloquio riguardante la diagnosi e la terapia programmata. In tal modo si possono sfruttare le illustrazioni per spiegare, per esempio, il tipo di malattia e il meccanismo d azione dei medicamenti. Sebbene questo opuscolo non possa in alcun modo sostituire il colloquio con l oncologo o l ematologo, esso può però contribuire a rendere maggiormente comprensibili le informazioni trasmesse. L esperienza ci insegna che per superare la malattia è in molti casi utile che le persone colpite e anche i famigliari si possano fare un quadro il più possibile chiaro della malattia. Ci auguriamo che il presente opuscolo possa offrire un piccolo contributo in questo percorso. Dr. C. Taverna Medico caposervizio Oncologia medica Ospedale Cantonale di Münsterlingen Dr. U. Hess Medico caposervizio Oncologia medica ed ematologia Ospedale cantonale di San Gallo Dr. J. Voegeli Ematologo FMH/FAMH La Chaux-de-Fonds

3 I diversi tipi di cellule sanguigne e la loro funzione Globuli rossi (eritrociti) Funzione: trasporto dell ossigeno Globuli bianchi (leucociti) Linfociti B e T Granulociti (per es. neutrofili) Funzione: difesa contro le infezioni Piastrine (trombociti) Funzione: coagulazione del sangue Anticorpi difettosi Catene leggere cappa (k) o lambda (l) Catene pesanti (G, A, D, E o M) Plasmacellule (hanno origine dai linfociti B maturi) Fanno parte dei globuli bianchi Producono anticorpi (solo 1 tipo di anticorpo per plasmacellula) Funzione: difesa contro le infezioni Anticorpi (immunoglobuline) Abbreviazione: Ig (Immunoglobulina) Vengono prodotte dalle plasmacellule Generalmente sono formate da 2 catene proteiche leggere e 2 pesanti Funzione: difesa contro le infezioni Nel mieloma multiplo La cellula del mieloma (plasmacellula abnorme) cresce in maniera incontrollata e produce in quantità eccessive solo un tipo di anticorpo o solo parti di esso, la cosiddetta paraproteina o proteina M. A seconda del tipo di catene pesanti e leggere, la paraproteina viene denomina per es. IgG k o IgA l.

4 Il midollo osseo: la fabbrica delle cellule sanguigne Globuli bianchi Sviluppo normale delle cellule sanguigne Cellula linfoide precorritrice Linfocita B Plasmacellula Linfocita T Cellula staminale Cellula mieloide precorritrice Granulocita (per es. neutrofilo) Piastrine Globuli rossi Nel mieloma multiplo Cellula linfoide precorritrice Linfocita B Cellula del mieloma con alterazione dei cromosomi Linfocita T Nel midollo osseo risiedono le cellule staminali, che poi si sviluppano nell organismo diventando cellule sanguigne mature. Nell adulto, l emopoiesi (formazione delle cellule del sangue) si svolge solo in alcune ossa (per es. bacino, coste, sterno). Cellula staminale Cellula mieloide precorritrice Granulocita (per es. neutrofilo) Piastrine Globuli rossi La moltiplicazione incontrollata delle cellule del mieloma porta a una iperproduzione di paraproteina e può inibire la formazione di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine normali. Pertanto, il rischio di infezioni, emorragie o anemia è aumentato.

5 Stadiazione della malattia MGUS (Gammopatia Monoclonale di Significato Indeterminato) < 10% di plasmacellule nel midollo osseo e < 30 g/l di paraproteina Mieloma multiplo asintomatico 10% di plasmacellule nel midollo osseo e/o 30 g/l di paraproteina Mieloma multiplo sintomatico 10% di plasmacellule nel midollo osseo e/o 30 g/l di paraproteina Nessun sintomo Sono raccomandati esami di controllo annuali Nessun sintomo Sono raccomandati esami di controllo con frequenza da semestrale ad annuale Sintomi (almeno un sintomo CRAB*) Viene istituita la terapia *Vedi pagina successiva

6 I sintomi CRAB C = Calcio Nella degradazione dell osso viene rilasciato calcio. R = Renale (danno renale) La causa più frequente è l occlusione dei tubuli renali causata dalle catene leggere della paraproteina. Le cellule del mieloma formano sostanze che stimolano gli osteoclasti (cellule che riassorbono l osso). L aumento della degradazione dell osso causa un maggior rilascio di calcio nel sangue (ipercalcemia). Sintomi Aumento della minzione Incremento della sete Nausea, vomito Costipazione Debolezza generale, letargia Depressione Confusione Sintomi All inizio per lo più nessun sintomo sostanziale Affaticamento rapido Nausea Sonnolenza Riduzione della produzione di urina Accumulo di liquidi (per es. gambe gonfie) Aumento del livello di potassio nel sangue Calcio Osteoclasto

7 A = Anemia (carenza di globuli rossi) L aumento della quantità di cellule del mieloma nel midollo osseo inibisce il normale sviluppo delle restanti cellule sanguigne. Nell anemia, il numero di globuli rossi del sangue è ridotto. B = Bones (danno osseo) L aumentata attività degli osteoclasti determina la formazione di focolai di riassorbimento osseo o una decalcificazione generale dell osso. Sintomi Pallore Debolezza generale Calo del rendimento Difficoltà respiratorie negli sforzi Difficoltà di concentrazione Pulsazione nelle orecchie Immagine radiografica: Focolaio di riassorbimento osseo all avambraccio Sintomi Dolori ossei (nella maggior parte dei casi sono localizzati alla colonna vertebrale centrale e inferiore, alle coste e all anca) Fratture spontanee di ossa colpite dal mieloma (con maggiore frequenza a carico dei corpi vertebrali)

8 Chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto autologo di cellule staminali Misurazione della paraproteina e dell albumina Albumina Albumina La quantità di paraproteina e albumina viene misurata nel sangue regolarmente mediante la cosiddetta elettroforesi delle proteine sieriche. Il picco di paraproteina è costituito da un tipo di anticorpi o parti di essi, che vengono prodotti dalle cellule del mieloma. Se il trattamento è efficace, si rileva una riduzione del livello di paraproteina. Anticorpi normali Paraproteina (proteina M) Profilo proteico normale Profilo proteico nel mieloma multiplo Biopsia del midollo osseo Con l ausilio di un ago (in anestesia locale) il medico preleva liquido, cellule e tessuti dal midollo osseo (bacino) da sottoporre a un esame microscopico. In tal modo si può determinare la percentuale di cellule del mieloma nel midollo osseo. Esami ossei Gli esami seguenti possono dimostrare dove sia localizzato il danno osseo e quale sia la sua gravità: Esame radiografico normale Tomografia computerizzata (TC) Esame di risonanza magnetica (RM) Esami di laboratorio aggiuntivi Numero di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine Misurazione della funzionalità renale (valore di creatinina) Concentrazione di calcio Concentrazione di proteina sierica, albumina e beta-2-microglobulina nel sangue Concentrazione dei diversi tipi di anticorpi (IgG, IgA, IgM) e delle catene leggere nel siero Analisi cromosomiali (presenza di alterazioni cromosomiali nelle cellule del midollo osseo)

9 Concetto terapeutico senza trapianto di cellule staminali proprie Obiettivo della chemioterapia è inibire la crescita delle cellule del mieloma e ucciderle. Per ridurre la massa delle cellule del mieloma si deve proseguire la terapia per diversi cicli terapeutici. Terapia combinata (chemioterapia e nuove sostanze) Uccidere il maggior numero possibile di cellule del mieloma nel corpo + Terapia di mantenimento (eventualmente) Impedire una nuova crescita delle cellule del mieloma rimanenti Numero di cellule del mieloma Durata della terapia Cellula del mieloma Cellula stromale (tessuto di sostegno nelle ossa) Paraproteina

10 Concetto terapeutico con trapianto di cellule staminali proprie Obiettivo della chemioterapia è inibire la crescita delle cellule del mieloma e ucciderle. Per ridurre la massa delle cellule del mieloma si deve condurre il trattamento per diversi cicli terapeutici. Terapia di induzione Terapia combinata (chemioterapia e nuove sostanze) per uccidere il maggior numero possibile di cellule del mieloma + Chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto di cellule staminali proprie Uccidere il maggior numero possibile di cellule del mieloma rimanenti nel corpo + Terapia di consolidamento (eventualmente) Ridurre ulteriormente le ultime cellule del mieloma rimanenti + Terapia di mantenimento (eventualmente) Impedire una nuova crescita delle cellule del mieloma rimanenti Numero di cellule del mieloma Durata della terapia Cellula del mieloma Cellula stromale (tessuto di sostegno nelle ossa) Paraproteina

11 Chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto autologo di cellule staminali Nel cosiddetto trapianto autologo di cellule staminali, il medico ricava le cellule staminali dallo stesso paziente colpito. Concetto Il principio della chemioterapia ad alte dosi si fonda sul tentativo di uccidere il maggior numero di cellule del mieloma con dosi elevate di citostatici. In questa procedura, la chemioterapia ad alte dosi determina una forte riduzione della funzione del midollo osseo. In seguito, il midollo osseo non è più in grado di garantire la piena funzionalità emopoietica (formazione di cellule del sangue) per alcune settimane. Le cellule staminali dell organismo precedentemente raccolte vengono reintrodotte nel corpo e attraverso il sangue ritornano nel midollo osseo, dove iniziano a produrre nuove cellule del sangue. Già dopo giorni si trova nel corpo una quantità sufficiente di nuove cellule del sangue sane, che riducono al minimo il rischio di infezioni, emorragie e anemia. Effetti collaterali più frequenti della chemioterapia ad alte dosi* Vomito Caduta dei capelli Diarrea Infiammazione della mucosa orale, faringea e intestinale * Contatti immediatamente il Suo medico o il Suo team di cura, nel caso dovesse manifestare i sintomi seguenti: febbre (> 38 C) vomito diarrea comparsa di feci nere o sanguinolente altri disturbi di origine sconosciuta Terapia di induzione Mobilizzazione delle cellule staminali Raccolta di cellule staminali Prima viene praticata una chemioterapia (la cosiddetta terapia di induzione), per ridurre drasticamente il numero di cellule del mieloma nel midollo osseo. La somministrazione di G-CSF (fattore di stimolazione delle colonie di granulociti) induce le cellule staminali a lasciare il midollo osseo per passare nel sangue. Le cellule staminali, il cui numero nel sangue è aumentato notevolmente, vengono raccolte con una speciale macchina per il trattamento del sangue (separatore di cellule), mentre le altre componenti sanguigne vengono reintrodotte nell organismo Conservazione delle cellule staminali Chemioterapia ad alte dosi Le cellule staminali raccolte vengono congelate e conservate. La chemioterapia riduce il numero delle cellule del mieloma rimanenti ed estingue lo sviluppo di cellule sanguigne nel midollo osseo. Restituzione delle cellule staminali (trapianto) Circa due giorni dopo la chemioterapia ad alte dosi, le cellule staminali raccolte vengono reintrodotte nell organismo attraverso una vena. Attraverso il sangue trovano la via per ritornare nel midollo osseo, dove si stabiliscono avviando la generazione di nuove cellule sanguigne sane.

12 Terapie con nuove sostanze I medicamenti immunomodulatori (per es. lenalidomide) La lenalidomide è un cosiddetto medicamento immunomodulatore (IMID, sostiene il sistema immunitario dell organismo) e mostra un meccanismo d azione duplice: Uccisione diretta e riduzione delle cellule del mieloma (effetto antitumorale) Sostegno del sistema immunitario dell organismo nel sopprimere la moltiplicazione delle cellule del mieloma (effetto immunomodulatore) Nome del medicamento Revlimid (principio attivo: lenalidomide) Effetti collaterali più frequenti* Calo del numero di globuli bianchi e piastrine Aumento del rischio di trombosi (è raccomandata una «fluidificazione del sangue») Osservazione importante Sia le donne sia gli uomini devono adottare misure per la prevenzione della gravidanza. Effetto antitumorale Effetto immunomodulatore Prevenzione di una nuova crescita di cellule del mieloma Lenalidomide Cellula del mieloma Cellula stromale (tessuto di sostegno nelle ossa) Cellula immunitaria dell organismo attivata Paraproteina

13 Gli inibitori dei proteasomi (per es. bortezomib) Le proteine regolano il ciclo di vita di tutte le cellule. La formazione e la degradazione di determinate proteine sono processi importanti per la sopravvivenza delle cellule del mieloma. Controllo della degradazione di proteine da parte dei proteasomi (siti di degradazione delle proteine). Fra queste proteine se ne trovano anche alcune che sono essenziali per il controllo della proliferazione e della sopravvivenza delle cellule del mieloma. Nome del medicamento Velcade (principio attivo: bortezomib) Effetti collaterali più frequenti* Disturbi nervosi Diarrea, costipazione Riduzione transitoria del numero di piastrine Il bortezomib è un inibitore dei proteasomi e attraverso la riduzione della degradazione di determinate proteine causa la morte delle cellule del mieloma. Le cellule del mieloma si moltiplicano più rapidamente e quindi reagiscono al bortezomib con sensibilità maggiore delle cellule sane. L inibizione dei proteasomi: impedisce la crescita delle cellule del mieloma uccide le cellule del mieloma * Contatti immediatamente il Suo medico o il Suo team di cura, nel caso dovesse manifestare i sintomi seguenti: febbre (> 38 C) vomito diarrea comparsa di feci nere o sanguinolente altri disturbi di origine sconosciuta Bortezomib Cellula del mieloma Proteasoma (sito di riciclo delle proteine) Proteina Proteine degradate

14 Terapie di sostegno Bifosfonati I bifosfonati inibiscono le cellule che degradano l osso (osteoclasti), impedendone l ulteriore riassorbimento. Trasfusione di sangue In caso di anemia grave viene somministrato per via endovenosa un concentrato di globuli rossi, che produce un aumento transitorio del numero di tali cellule. È possibile che siano necessarie trasfusioni ripetute. In alcuni casi si può somministrare anche eritropoietina (EPO), che è una proteina che stimola la formazione di globuli rossi. Nome del medicamento Bonefos (principio attivo: clodronato) Zometa (principio attivo: zoledronato) Aredia (principio attivo: pamidronato) Possibili effetti collaterali* Sintomi simil-influenzali Febbre Stanchezza Nausea Vomito Lesioni dell osso mascellare (molto raro) Possibili effetti collaterali* Reazioni allergiche Rischio di infezioni Bifosfonato Osteoclasto

15 Radioterapia La radioterapia può eliminare i dolori ossei causati dall aggressione del mieloma e aiutare a prevenire le fratture ossee o le paralisi. Terapia antidolorifica medicamentosa Paracetamolo Oppioidi Le radiazioni modificano il patrimonio genetico delle cellule. Le cellule normali e sane possono per lo più riparare questi danni, mentre le cellule del mieloma presentano un sistema di riparazione che non funziona più in modo ottimale e quindi muoiono. Effetti collaterali* dipendono molto dal pretrattamento, nonché dal tipo e dall entità della radioterapia Eruzioni cutanee Misure profilattiche Sostituzione di anticorpi (immunoglobuline) Terapia antiaggregante piastrinica Vaccinazioni Antibiotici Terapia antivirale * Contatti immediatamente il Suo medico o il Suo team di cura, nel caso dovesse manifestare i sintomi seguenti: febbre (> 38 C) vomito diarrea comparsa di feci nere o sanguinolente altri disturbi di origine sconosciuta

16 Il presente manuale sul mieloma multiplo può essere scaricato anche in formato PDF: Questo opuscolo è stato realizzato con il sostegno incondizionato di Celgene GmbH Celgene Corporation. All rights reserved. REV_1202_c