LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

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1 LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA Opuscolo informativo Anno

2 Leucemia Mieloide Cronica (LMC) La Leucemia Mieloide Cronica (LMC) è una malattia neoplastica che colpisce le cellule staminali emopoietica, da cui derivano i globuli bianchi (leucociti), le piastrine ed i globuli rossi. Alla base della malattia è una alterazione genetica, la traslocazione t(9;22), che porta alla formazione del cromosoma Philadelphia (Ph) e, a livello molecolare, del riarrangiamento BCR/ABL, patognomonico della malattia. La LMC rappresenta circa il 15% di tutti i casi di leucemia, con un incidenza stimata di ciorca 1-2 casi su persone/anno. Allo scopo di ottimizzare sia la gestione clinica del paziente che il costo economico della stessa, è importante che le procedure diagnostiche ed il monitoraggio del paziente in terapia siano condotte in accordo con le Linee Guida/Raccomandazioni nazionali ed internazionali. La storia naturale della LMC si articola in tre fasi successive: 1) fase cronica, caratterizzata da aumento dei leucociti neutrofili nel sangue periferico associato a volte ad anemia e/o piastrinosi e spesso a splenomegalia; 2) fase accelerata di transizione; 3) crisi blastica,caratterizzata dalla perdita della capacità differenziativa delle cellule leucemiche per cui il quadro ematologico risulta simile a quello di una leucemia acuta. La malattia viene generalmente diagnosticata in fase cronica, spesso in occasione di esami di routine in pazienti asintomatici. Molto raramente all esordio il paziente si presenta in fase accelerata o blastica. Il cromosoma Philadelphia (Ph) è il marcatore genetico della LMC. Deriva dalla traslocazione reciproca tra un cromosoma 9 ed un cromosoma 22. 2

3 Questa traslocazione, la t(9;22)(q34;q11), determina a livello molecolare la formazione di un gene di fusione BCR/ABL. Il gene BCR/ABL codifica per una oncoproteina, che è all'origine del meccanismo di trasformazione leucemica in quanto mantiene una attività enzimatica tirosino-chinasi costitutivamente attiva. Da ciò deriva l incremento della l'attività proliferativa della cellule emopoietiche, l alterazione dei meccanismi di adesione, l abnorme risposta ai fattori regolanti la proliferazione cellulare e la ridotta apoptosi (morte cellulare programmata). Dato che l'attività tirosino-chinasi della proteina BCR-ABL è un momento essenziale nella patogenesi della LMC, sono state progettate una serie di molecole in grado di inibire specificamente l'attività chinasica di ABL, cioè gli inibitori delle tirosino-chinasi inibitori (TKI): Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib e Ponatinib. Il primo ad essere impiegato nella pratica clinica è stato Imatinib che ha cambiato in modo radicale la storia naturale della malattia consentendo una sopravvivenza dell 80% a 10 anni. Circa il 30% dei pazienti trattati con Imatinib sviluppa resistenza al farmaco o non lo tollera. Sono state perciò ricercate molecole alternative ed attualmente disponiamo di TKI di seconda generazione: Nilotinib e Dasatinib. Questi due farmaci sono stati impiegati dapprima nei pazienti resistenti/intolleranti ad Imatinib, poi sono stati impiegati anche in prima linea. Più recentemente Bosutinib è stato reso disponibile in Italia per linea di terapia successiva alla prima, mentre Ponatinib è stato approvato in linea di terapia successiva alla prima e anche in prima linea solo in pazienti che recano una particolare mutazione di ABL, la T515I. 3

4 La diagnosi La diagnosi si basa sulla dimostrazione del cromosoma Philadelphia (Ph) all analisi citogenetica convenzionale su sangue midollare o all analisi citogenetica FISH sul sangue periferico e/o midollare oppure sulla dimostrazione del trascritto RNA derivante da riarrangiamento BCR-ABL in metodica molecolare (RT-PCR) su sangue periferico e/o midollare. Vengono definite sulla base del quadro clinico ed ematologico la fase di malattia (cronica, accelerata, blastica) e la categoria di rischio (solo per la fase cronica). Criteri di terapia Paziente in fase cronica. Il trattamento si basi sull impiego dei TKI. Sono disponibili tre differenti TKI per la terapia di prima linea della LMC in fase cronica (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib). I pazienti che ottengono (e mantengono) una risposta ottimale con i TKI hanno un attesa di vita sovrapponibile a quella della popolazione normale. Attualmente inoltre gli obiettivi del trattamento si stanno modificando, in base alle nuove acquisizioni scientifiche, spostandosi sempre più verso la possibilità di sospensione del trattamento (attualmente in studi clinici controllati). Criteri di risposta e monitoraggio Il monitoraggio della risposta alla terapia è una componente fondamentale del trattamento. La risposta al trattamento con TKI viene attualmente valutata a tempi ben precisi e con metodiche definite ed accettate a livello internazionale (European LeukemiaNet, 2013). Per il monitoraggio 4

5 molecolare quantitativo del trascritto di fusione BCR/ABL è necessario che la risposta venga indicata secondo International Scale (IS); ciò richiede che il laboratorio di biologia molecolare sia standardizzato. A tempi ben precisi si definisce la risposta che puo essere ottimale, o fallimento o warning. Secondo ELN per risposta ottimale si continua il trattamento in atto; per fallimento è necessario cambiare l approccio terapeutico; per warning si dovrà monitorare più frequentemente il paziente valutando nel tempo l opportunità di cambiare la terapia. La terapia allo stato attuale delle conoscenze deve essere condotta indefinitamente. Fattore importante è infatti l aderenza alla terapia, che è orale e che il paziente conduce a domicilio, in quanto una scarsa aderenza compromette la risposta alla terapia. Infatti attualmente si ritiene che nella pratica clinica la terapia con TKI debba essere mantenuta per sempre, e la sospensione possa essere valutata solo all interno di studi clinici controllati. Questi studi stanno valutando la sospensione definitiva in pazienti che siano in risposta molecolare molto profonda e stabile da almeno due anni. Circa il 50% dei pazienti precedentemente trattati con Imatinib ripresenta positivizzazione molecolare entro sei mesi dalla sospensione della terapia e deve riprendere il farmaco, gli altri rimangono negativi ai test molecolari o oscillano tra negatività e positività a livelli molto bassi e quindi non devono riprendere la terapia. Se necessario riprendere il trattamento la risposta è generalmente buona. Non vi sono ancora dati definitivi circa la sospensione definitiva in pazienti trattati con Nilotinib o Dasatinib in prima linea. 5

6 Criteri di terapia di seconda linea Se il paziente affetto da LMC in fase cronica è intollerante al farmaco o resistente si passa ad altro TKI. La scelta del farmaco alternativo dipende dalla presenza di mutazioni di ABL (in quanto ciascun TKI ha un proprio spettro di mutazioni resistenti) e dalla presenza di comorbidità (in quanto lo spettro di tossicità dei TKI è diverso per ciascun farmaco). Anche per la terapia di seconda linea sono fornite indicazioni circa i tempi e la qualità della risposta secondo ELN Valutazione di indicazione trapiantologia La procedura trapiantologica, l unica in grado di eradicare la malattia, è gravata da complicazioni severe, da una mortalità che dipende da vari fattori (età del paziente e comorbidità) ed è praticabile solo in una percentuale modesta di pazienti che dispongono di un donatore idoneo (famigliare o da registo internazionale di donatori di midollo). L indicazione al trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche è data dal medico specialista che ha in cura il paziente secondo le Raccomandazioni di ELN 2013: 1) pazienti in fase blastica o accelerata, quando la malattia sia stabilizzata da precedente terapia con TKI o chemioterapia; 2) pazienti con mutazione di ABL T315I resistente a tutti i TKI disponibili tranne Ponatinib; 3) pazienti resistenti a due TKI; 4) nei pazienti che hanno iniziato la terapia con un TKI di seconda generazione e siano fallimento terapeutico. 6