Nutrienti ed espressione genica. La nutrigenomica

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Demetrio Gattini
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1 Nutrienti ed espressione genica La nutrigenomica studia l effetto dei nutrienti sull espressione genica con l obiettivo di chiarire come la dieta possa influenzare le vie metaboliche e la loro omeostasi

La sintesi degli enzimi lipogenici è indotta dal glucosio Epatocita L eccesso di glucosio nella dieta si trasforma in grasso ChRE (elementi di risposta ai carboidrati) regioni regolatorie dei geni

2 La sintesi degli enzimi lipogenici è indotta dal glucosio Epatocita L eccesso di glucosio nella dieta si trasforma in grasso ChRE (elementi di risposta ai carboidrati) regioni regolatorie dei geni per la Piruvato chinasi Acetil CoA carbossilasi Acido grasso sintasi Legano il fattore di trascrizione ChREBP (proteina legante gli elementi di risposta ai carboidrati) Fosforilazione di Ser e Thr Defosforilazione di Ser PP2A fosfoproteina fosfatasi Mlx proteina partner di ChREBP Defosforilazione di Thr

3 La sintesi di SRE-BP-1c (membro della famiglia delle proteine leganti gli elementi regolatori dello sterolo) è stimolata dall insulina e inibita dal glucagone SRE-BP-1c attiva la sintesi di glucochinasi, lipoproteina lipasi, acetilcoa carbossilasi, acido grasso sintasi

4 PPAR (Recettori Attivati dai Proliferatori Perossisomiali) Superfamiglia di recettori nucleari L = un acido grasso o un suo derivato (es. prostaglandine, leucotrieni) PPRE (peroxisome proliferator response element)

5 La termogenesi è un mezzo per produrre calore ma anche un meccanismo di difesa dall obesità

6 Funzioni degli acidi grassi omega-6 Eicosanoidi (leucotrieni, prostaglandine, trombossani) Fosfolipidi Trasduzione del segnale Omega-6 PUFA Sfingolipidi PPAR alfa (Recettori Attivati dai Proliferatori dei Perossisomi); SRE-BP (Sterol Responsive Element-Binding Protein) Regolazione opposta dell espressione dei geni di enzimi lipolitici (PPAR alfa) e lipogenici (SRE-BP) (come tutti i PUFA) Barriera alla perdita di acqua dalla pelle

7 Gli acidi grassi polinsaturi omega 3 e 6 inibiscono la sintesi di enzimi lipogenici e attivano quella degli enzimi lipolitici Nuclear mechanism for polyunsaturated fatty acids (PUFA) regulation of gene expression. Inibiscono il rilascio di SRE-BP1 dalla membrana Aumentano il turn-over dell mrna di SRE-BP1 α Clarke S D J. Nutr. 2001;131: by American Society for Nutrition

8 Il tessuto adiposo bruno (BAT) è ricco di mitocondri, ricchi di TERMOGENINA o proteina disaccoppiante (UCP) Il BAT rappresenta l 1% del tessuto adiposo totale nell adulto

9 Il tessuto adiposo produce ormoni peptidici (ADIPOCHINE) LEPTINA ADIPONECTINA Rendono le cellule epatiche e muscolari più sensibili all insulina

10 La leptina agisce sui recettori DB dell ipotalamo, diminuendo l appetito Determina un aumento del rilascio della noradrenalina E un aumento di UCP nei mitocondri Aumento della dispersione di energia come calore Tuttavia, il gene della leptina (OB) è intatto nella maggioranza degli obesi ob/ob ob/ob + iniezioni di leptina Il topo ob/ob è obeso e diabetico

11 Nel diabete di tipo 2 i tessuti diventano insensibili all insulina La resistenza all insulina può essere considerata sinonimo di sindrome metabolica Si è affetti da sindrome metabolica se sono presenti 3 o più di questi disturbi Obesità addominale Resistenza all insulina o intolleranza al glucosio (glicemia alta) Dislipidemia (ipertrigliceridemia, aumento di LDL, diminuzione di HDL) Difetti della coagulazione (aumento del fibrinogeno) Difetti dell infiammazione (aumento della proteina C reattiva) Ipertensione arteriosa Aumento dei livelli plasmatici di acido urico Ipotesi del carico lipidico per l insorgenza del diabete di tipo 2

12 Ipotesi del carico lipidico per lo sviluppo del diabete mellito di tipo 2

13 Basi della nutrigenomica: i meccanismi epigenetici La dieta può influire sul controllo epigenetico del genoma, in particolare mediante metilazione del DNA (al C5 della citosina seguita da una guanina, CpG dinucleotide pairs) e l acetilazione, metilazione, fosforilazione e ubiquitinazione degli istoni Anche la disponibilità di cibo (es. la restrizione calorica) può avere un effetto epigenetico

14 SIRTUINE: deacetilasi NAD-dipendenti, coinvolte nel silenziamento genico Famiglia di 7 proteine nei mammiferi Deacetilazione (della lisina, serina e treonina) di istoni, fattori di trascrizione, altre proteine L attivazione delle sirtuine dipende dal rapporto NAD + /NADH ed è quindi legata allo stato energetico della cellula

15 Sirt1 (Omologo umano di SIR2 di lievito, Silent Information Regulator 2 ) Controllo del metabolismo in risposta a stimoli ambientali e nutrizionali deacetilazione di fattori di trascrizione ed altre proteine in diversi tessuti Fegato Tessuto Tessuto adiposo Pancreas Muscolo adiposo bruno scheletrico Scarsa energia metabolica, cioè alte concentrazioni di NAD +, attivano Sirt1: ipotesi dell effetto della restrizione calorica sulla longevità

16 L attività della sirtuina può essere modulata da nutraceutici (es. ad esempio polifenoli come il resveratrolo) Nutraceutica: neologismo tra nutrizione e farmaceutica, coniato nel 1989 Un nutraceutico è una sostanza contenuta in un alimento che ha un effetto benefico sulla salute, capace cioè di contribuire alla prevenzione o al miglioramento di una malattia cronica resveratrolo

17 L attività fisica, il digiuno o il resveratrolo possono attivare la via di Sirt1-PGC1 alfa e quindi la funzionalità mitocondriale e la termogenesi OX-PHOS = fosforilazione ossidativa Seung-Hoi Koo and Marc Montminy, Cell, 2006 PGC-1 alfa (Peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator alfa) NRF1 (Nuclear respiratory factor 1) GNC5: una acetilasi

18 Ipotesi formulata per il meccanismo d azione del resveratrolo come attivatore della trascrizione di geni coinvolti nella fosforilazione ossidativa In condizioni basali, PGC-1 alfa è altamente acetilato ed inattivato da GNC5 L aumento di NAD + porta all attivazione di Sirt1 La presenza del resveratrolo, in concomitanza ad una dieta ricca di grassi, attiva Sirt1 aumentando la sua affinità per NAD+ e per PGC1-alfa acetilato Si ottiene quindi la deacetilazione di PGC-1 alfa PGC-1 alfa attivato a sua volta co-attiva NRF-1 Così viene stimolata la trascrizione dei geni coinvolti nella fosforilazione ossidativa

19 EFFETTI DEL RESVERATROLO L obesità è associata a insulino-resistenza e ridotta fosforilazione ossidativa Negli obesi, le cellule del tessuto adiposo bruno (BAT) mostrano una scarsa attività mitocondriale. Quindi i nutrienti energetici si trasformano in grasso corporeo Topi alimentati con una dieta ricca in grassi, ma addizionata di resveratrolo, hanno un aumentata sensibilità all insulina e una maggiore funzionalità mitocondriale Implicazioni importanti per il trattamento dell obesità e del diabete di tipo II Lagouge M et al, Cell 27: , 2006 Baur JA et al., Nature 444:337-42, 2006

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