FAME Lesione Afagia Denutrizione Stimolazione Iperfagia Obesita. SAZIETÀ Lesione Iperfagia Obesita Stimolazione Afagia Denutrizione

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1 FAME Lesione Afagia Denutrizione Stimolazione Iperfagia Obesita SAZIETÀ Lesione Iperfagia Obesita Stimolazione Afagia Denutrizione Negli ultimi 10 anni la scoperta dell'esistenza di specifiche sottopopolazioni neuronali coinvolte nella regolazione dell'omeostasi energetica ha completamente sovvertito la nozione di specifici "centri" controllori del bilancio energetico L aumentare delle nostre conoscenze ha portato alla formulazione di un modello basato su vie neuronali discrete pienamente integrate in una più complessa rete neuronale. 1

2 Lo studio anatomo-funzionale di tale rete continua a mostrare una complessità crescente coinvolgendo molte altre strutture cerebrali: la corteccia frontale l'amigdala le strutture troncomesencefaliche il talamo. 2

3 Nella rete neuronale emergente L ARC stà assumendo una valenza primaria nel controllo del comportamento alimentare. Due popolazioni di Neuroni: NPY Oressigeni coesprimono NPY e Agouti- Related Protein (AgRP) POMC Anoressigeni che coesprimono la proopiomelanocortina (POMC) e il Cocaine and Amphetamine-Regulated Transcript (CART). I neuroni in esso contenuti possiedono recettori per una serie di ormoni coinvolti nella regolazione dell'introito alimentare, quali la leptina, i glicocorticoidi, gli estrogeni, il progesterone, l'ormone della crescita, la ghrelina e la barriera emato-encefalica in questa parte del cervello (Eminenza Mediana) è liberamente permeabile a queste molecole segnale. 3

4 L ARC è inoltre in stretta connessione anatomica e fisiologica attraverso vie neuronali con le altre aree ipotalamiche coinvolte nella regolazione del comportamento alimentare: PVN DMH VMH LH 4

5 L EM è permeabile anche a glucosio ed insulina e già da tempo è noto che nell ipotalamo esistono neuroni sensibili ai livelli ematici di glucosio e di insulina, in particolare nei: PVN LH ARC Inoltre è stato dimostrato che l ipotalamo è sensibile anche alla [acidi grassi], infatti la somministrazione intra-cerebro-ventriculare di acido oleico nel topo riduce l'assunzione di cibo attraverso l'inibizione dei neuroni NPY inibendo la produzione di tale neurotrasmettitore. 5

6 L ARC mantiene anche connessioni neuroanatomiche con: l Area Postrema (AP) mesencefalica, altro sensore cerebrale della concentrazione ematica di nutrienti ed ormoni dove la BEE lascia permeare le molecole di nutrienti ed ormoni. Il Nucleo del Tratto Solitario (NTS) del Midollo Allungato che raccoglie le terminazioni nervose dei nervi faciale, glossossofaringeo e Vago Sazietà Bilancio Energetico Comportamento Alimentare Fame Nuclei Paraventricolari Ipotalamo Mediale Nucleo Arcuato Ipotalamo Laterale MESENCEFA LO NTS IPOTALAMO POMC CART NPY ArRP Eminenza Mediana Area Postrema Stimoli Periferici Oressigeni Stimoli Periferici Anoressigeni Nervo Vago 6

7 Pertanto il nucleo ARC può essere considerato un complesso sensore metabolico che riceve e integra a livello centrale le informazione metaboliche ed endocrine dalla periferia circa lo stato energetico del corpo, e controlla le altre aree ipotalamiche coinvolte nella regolazione di fame e sazietà. Oressigeni Neuropeptide Y NPY Agouti Related Protein AgRP Stimolo Intenso ma di preve durata Stimolo debole ma prolungato nel tempo 7

8 I neuroni NPY/AgRP rappresentano il bersaglio più importante dei segnali oressanti e anoressanti centrali e periferici. In particolare, essi sono inibiti da leptina, peptide YY (PYY) e insulina e attivati dal peptide oressante ghrelina. Anoressigeni (coespressi) ProOpio- MelanoCortina POMC Cocaine amphetamine regulated transcript CART Precursore di: Melanocortina, ACTH, -Endorfine Regola l espressione dei recettori CB1 per endocannabinoidi ed oppioidi 8

9 Orexine Orexina A (OXA) e B (OXB) sono due peptidi espressi principalmente nel LH. Nell uomo, i livelli plasmatici di OXA aumentano durante Digiuno Ipoglicemia I livelli plasmatici di OXA sono risultati essere ridotti nell obesità Orexine I topi knockout per le orexine sono narcolettici, indicando che questi peptidi sembrerebbero partecipare non solo al controllo dell omeostasi tra appetito e peso, ma anche al controllo del sonno. 9

10 Corticotropin Releasig Hormon (CRH) Espresso a livello cerebrale nei PV Coinvolto sia nella risposta allo stress che nella regolazione del comportamento alimentare, mediando le risposte anoressigene e quindi inducendo sazietà. Ormone Concentrante la Melanina (MCH) Nei mammiferi l espressione di MCH è ristretta ai neuroni dell area ipotalamica laterale e della zona incerta (ZI), ma le fibre dei neuroni che producono MCH proiettano ad ampie regioni del sistema nervoso centrale 10

11 Ormone Concentrante la Melanina (MCH) Ruolo di neruromodulatore in un ampia varietà di attività fisiologiche, prima fra tutte la regolazione del comportamento alimentare. Al pari di OXA iniezioni di MCH nell LHA e in altre regioni cerebrali stimolano il comportamento alimentare. Asse Ipotalamo-Enterico Il Feedback 11

12 Sazietà Bilancio Energetico Comportamento Alimentare Fame Nuclei Paraventricolari Ipotalamo Mediale Nucleo Arcuato Ipotalamo Laterale MESENCEFA LO NTS IPOTALAMO POMC CART NPY ArRP Eminenza Mediana Area Postrema Stimoli Periferici Oressigeni Stimoli Periferici Anoressigeni Nervo Vago Il tratto gastroenterico rilascia in risposta al cibo più di trenta ormoni: Controllo della funzionalità dell apparato digerente Regolano i processi digestivi e di assorbimento Informano i centri di controllo ipotalamici sulle condizioni energetiche e nutrizionali dell organismo. 12

13 Doppio circuito retroattivo di impulsi oressigeni anoressigeni dal tratto gastrointestinale, e dalla periferia in generale, modula e innesca gli stimoli della fame e della sazietà Due vie Diretta attraversando aree in cui la barriera ematoencefalica è più permeabile Indiretta, mediata dal nervo vago. 13

14 Il passaggio diretto di molecole avviene principalmente in due aree encefaliche Area postrema mesencefalica, situata in prossimità del NTS Eminenza mediana, in diretto contatto con i nuclei arcuati dell ipotalamo. In prossimità di queste aree cerebrali sono stati individuati neuroni sensibili: agli ormoni coinvolti nel controllo del comportamento alimentare alle variazioni di concentrazione di nutrienti. 14

15 Indiretta mediata dal nervo vago Il nervo vago arriva al nucleo del tratto solitario (NTS) situato nel bulbo Collegato da un fascio di fibre all ipotalamo 15