Capacità cognitive e cibo

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1 Capacità cognitive e cibo L assunzione di cibo serve fondamentalmente a fornire energia, ma ultimamente sono state ottenute numerose evidenze sperimentali che indicano l influenza di alcuni nutrienti sui meccanismi molecolari alla base delle funzioni mentali. Gli adattamenti che facilitano l acquisizione del cibo e l efficienza energica esercitano una pressione evolutiva sulla formazione dei circuiti cerebrali e sullo sviluppo di capacità cognitive che richiedono energia. Animali feroci viaggiano per centinaia di miglia per trovare il cibo e ciò richiede complesse capacità cognitive (trovare il percorso giusto, difendersi, operare scelte ecc). Animali che sviluppano disgusto per un tipo di cibo, mantengono per anni la memoria di quel cibo (ippocampo, amigdala, ipotalamo). Memorie piacevoli associate al cibo attivano i circuiti di ricompensa.

2 Capacità cognitive e DHA C è una relazione diretta tra accesso al cibo e dimensioni cerebrali. Hanno cervelli più grandi gli umanoidi che hanno maggiore accesso al cibo e maggiori capacità di cucinare il cibo, caratteristiche che richiedono lo sviluppo di strategie cognitive. C è una stretta correlazione tra il consumo di acidi grassi omega 3 e l evoluzione cerebrale. DHA (acido docoesanoico) è il più abbondante acido grasso omega 3 nelle membrane cellulari cerebrali, ma non è efficientemente sintetizzato dall uomo e viene fondamentalmente assunto con la dieta. L accesso a DHA durante l evoluzione degli ominidi ha favorito l encefalizzazione. Infatti studi archeologici hanno dimostrato che gli ominidi si sono adattati a consumare pesce (e quindi hanno assunto DHA) prima che avvenisse l encefalizzazione.

3 Capacità cognitive e DHA Negli ultimi 100 anni nei paesi occidentali è aumentato il consumo di acidi grassi saturi, mentre è diminuito il consumo di acidi grassi omega 3 e questo forse spiega l incidenza di depressione nei paesi come Stati Uniti e Germania

4 Fase cefalica della digestione

5 L ipotalamo

6 Ipotalamo: centri della fame e della sazietà Nuclei ipotalamici laterali (LH): centro della fame Nuclei ipotalamici ventromediali (VMH): centro della sazietà Il centro della fame, tonicamente attivo, sarebbe inibito dal centro della sazietà a seguito di segnali nervosi e/o chimici correlati all assunzione del pasto e a parametri relativi al peso corporeo

7 Nucleo arcuato dell ipotalamo I circuiti neuronali responsabili della regolazione nervosa del bilancio tra l assunzione del cibo e il bilancio energetico si trovano nel nucleo arcuato dell ipotalamo. In questa zona, in prossimità dell eminenza mediana, non c è barriera ematoencefalica per cui questi neuroni sono influenzati in modo molto efficiente dai messaggi chimici circolanti. Nel nucleo arcuato ci sono due importanti gruppi di neuroni: Neuroni NPY/AgRP producono il neuropeptide Y e il peptide agoutirelated. Se attivati stimolano l appetito e rallentano il metabolismo determinando aumento di peso. Neuroni POMC/CART producono promelanocortina (POMC) e il trascritto regolato da cocaina e anfetamina (CART). Se attivati inibiscono l appetito e accelerano il metabolismo determinando diminuzione di peso.

8 Nucleo arcuato dell ipotalamo Metabolismo Basale

9 Capacità cognitive e cibo I circuiti neurali coinvolti nel comportamento alimentare sono associati con i centri cerebrali che controllano l omeostasi energetica e le funzioni cognitive. Prima dell assunzione del cibo, a seguito di segnali olfattivi o visivi provenienti dal cibo si altera lo stato emotivo cerebrale.

10 Capacità cognitive e cibo L assunzione di cibo determina il rilascio di insulina che raggiunge l ipotalamo e l ippocampo e attiva vie di trasduzione del segnale che promuovono l attività sinaptica e contribuiscono all apprendimento e alla memoria. La mancanza di cibo nello stomaco porta alla produzione di grelina che contribuisce alla plasticità sinaptica e alle funzioni cognitive.

11 Capacità cognitive e cibo L ipotalamo regola l appetito, ma coordina l attività del tratto digerente e integra le funzioni viscerali con le strutture del sistema limbico come l ippocampo, l amigdala e la corteccia. Il cervello riceve informazioni sensoriali relative ai visceri (nervo vago) che possono influenzare le emozioni. D altra parte le emozioni influenzano i visceri attraverso l innervazione efferente del nervo vago. GLP1: glucagon-like petide 1; IGF1: insulin-like growth factor 1

12 Leptina e funzioni cognitive La leptina è sintetizzata nel tessuto adiposo e invia segnali al cervello riducendo la sensazione di fame. I recettori della leptina si trovano nell ipotalamo, nella corteccia cerebrale e nell ippocampo. Nell ipotalamo la leptina aumenta i livelli di BDNF e ciò potrebbe mediare il suo effetto sull assunzione di cibo e sul controllo dell omeostasi. Nell ipppocampo la leptina facilita la plasticità sinaptica. Topi geneticamente obesi con disfunzione nei recettori per la leptina mostrano alterato potenziamento a lungo termine (LTP) e difficoltà nell apprendimento spaziale. D altro campo la somministrazione di leptina nell ippocampo migliora le plasticità sinaptica e l LTP.

13 Ippocampo I circuiti ippocampali sono costituiti da sinapsi eccitatorie che usano come neurotrasmettitore il glutammato, in grado di interagire con diverse sottoclassi di recettori (NMDA, AMPA, kainato, mglurs) 1) Via perforante: dalla corteccia entorinale alle cellule dei granuli del giro dentato 2) Via delle fibre muscoidi: dalle cellule dei granuli alle cellule piramidali della CA3 3) Via dei collaterali di Schaffer: dalle cellule piramidali della CA3 alle cellule piramidali della CA1

14 From Science oct 2012 Ippocampo

15 Long Term Potentiation Nel 1973 T. Bliss e T. Lomo hanno scoperto che i circuiti nervosi ippocampali sono particolarmente sensibili alla storia della precedente attività nervosa LTP = un breve treno di stimoli ad alta frequenza (100 Hz x 1') aumenta l ampiezza dei potenziali postsinaptici eccitatori nei neuroni bersaglio. Tali cambiamenti dell'efficacia sinaptica sono immediati e possono durare ore, giorni e settimane

16 LTP: meccanismo molecolare A seguito dell attivazione del recettore NMDA viene prodotto un messaggero retrogrado (NO) che attiva permanentemente la parte presinaptica

17 LTP: caratteristiche L LTP ha tre proprietà interessanti tali da farlo ritenere un possibile meccanismo neuronale alla base della memorizzazione delle informazioni. Associatività: Richiede contemporanea attivazione del neurone pre- e post-sinaptico (rilascio di glutammato e depolarizzazione)

18 Donald Hebb e la plasticità sinaptica "When an axon of cell A is near enough to excite a cell B and repeatedly or persistently takes part in firing it..a's efficiency, as one of the cell firing B, is increased" From: Hebb DO, The organization of behavior : a neuropsychological theory; New York, Wiley,1949. L efficacia della sinapsi tra due neuroni aumenta ogni volta questi si trovano ad essere attivi contemporaneamente.

19 LTP: caratteristiche Specificità: LTP è indotto solo a livello delle sinapsi stimolate e non in quelle adiacenti

20 LTP: caratteristiche Persistenza: Si mantiene per ore, giorni e settimane in seguito ad un periodo di breve stimolazione

21 Ippocampo e memoria spaziale La memoria spaziale dipende dall integrità dell ippocampo sia nei roditori che nell uomo Deficit nell esecuzione del test della piscina di Morris si osservano in roditori con blocco farmacologico dei recettori NMDA e ablazione genica del recettore NMDA. Al contrario, l'iperespressione dei recettori NMDA aumenta l'ltp e la memoria spaziale

22 Memoria nell uomo Memoria esplicita (dichiarativa): capacità di immagazzinare e recuperare informazioni che sono accessibili alla coscienza e possono essere espresse mediante il linguaggio (ad es. ricordare un numero telefonico o un evento del passato). Memoria implicita o procedurale (nondichiarativa): non è accessibile alla coscienza e riguarda abilità motorie o percettive acquisite e recuperate inconsciamente

23 Memoria nell uomo

24 Memoria nell uomo L ippocampo è importante per l acquisizione e il consolidamento delle memorie esplicite a breve termine in memorie stabili a lungo termine. Distruggere l ippocampo distrugge le memorie recentemente formate, ma non quelle antiche che sono presumibilmente conservate nella neocorteccia.

25 Grelina e funzioni cognitive La GHrelina (GH-releasing, fattore di rilascio del GH, ormone della crescita) è un ormone adipogenico sintetizzato e immesso in circolo da cellule endocrine dello stomaco. La grelina, rilasciata quando lo stomaco è vuoto, stimola l appetito e aumenta l assunzione di cibo, quindi i suoi livelli aumentano durante il digiuno e calano dopo il pasto. I recettori per la grelina si trovano nel nucleo arcuato dell ipotalamo e nell ippocampo. Nell ipotalamo la grelina promuove la riorganizzazione dei contatti sinaptici. Nell ippocampo la grelina promuove l LTP che va in parallelo con l aumentato apprendimento spaziale e la formazione di memoria.

26 Grelina e comportamento alimentare

27 Metabolismo energetico e capacità cognitive Il cervello consuma una enorme quantità di energia rispetto al resto del corpo e i meccanismi coinvolti nel trasferimento di energia dal cibo ai neuroni sono probabilmente fondamentali per il controllo delle funzioni cerebrali, per cui le patologie metaboliche possono influenzare le capacità cognitive. Le funzioni sinaptiche, a loro volta, possono alterare il metabolismo energetico per cui i processi mentali possono influenzare le funzioni somatiche.

28 Metabolismo energetico e capacità cognitive La produzione mitocondriale di energia è fondamentale per l eccitabilità neuronale e le funzioni sinaptiche. L ATP può attivare il BDNF e l IGF-1. Dieta ipercalorica o esercizio troppo intenso possono portare ad una eccessiva produzione di energia e alla produzione di radicali liberi dell ossigeno (ROS) che compromettono le funzioni cognitive forse riducendo il BDNF.

29 BDNF Brain-Derived Neurotrophic Factor è una neurotrofina che agisce su determinati neuroni del sistema nervoso centrale e periferico, contribuendo a sostenere la sopravvivenza dei neuroni già esistenti, e favorendo la crescita e la differenziazione di nuovi neuroni e sinapsi. E un eccellente esempio di molecola segnale sia per il metabolismo energetico che per la plasticità sinaptica. E molto abbondante sia nell ippocampo (funzioni cognitive) che nell ipotalamo (regolazione metabolica). Imparare un compito nuovo aumenta la plasticità sinaptica BDNF-mediata nell ippocampo. La delezione genetica del gene per BDNF interferisce con la formazione delle memorie. BDNF influenza parametri energetici come la sensibilità all insulina, e il metabolismo del glucosio e dei lipidi. Nell uomo una mutazione di TrkB, il recettore per BDNF, è associata a obesità iperfagica e alterati meccanismi di apprendimento e memoria.

30 IGF1 Il meccanismo con cui BDNF influenza il metabolismo e la plasticità sinaptica sembra coinvolgere IGF1 Insulin-like Growth Factor 1 è sintetizzato nel fegato, nel muscolo scheletrico e nel cervello dove i recettori per IGF1 si trovano soprattutto nell ippocampo. La riduzione di IGF1 nei roditori determina iperglicemia e insulinoresistenza, mentre l infusione cerebrale di IGF1 diminuisce i livelli plasmatici di insulina IGF1 è implicato nella plasticità del SN: interviene durante lo sviluppo, è coinvolto nella sintesi e rilascio dei neurotrasmettitori e può contribuire al recupero delle funzioni cognitive in patologie del sistema nervoso, diabete e invecchiamento. Nei roditori IGF1 e BDNF sembrano avere in comune il pathway di segnalazione che include fosfatidilinostolo 3-chinasi (PI3K)/Akt/mTOR che potrebbe integrare gli effetti di BDNF e IGF1 sul metabolismo energetico, plasticità sinaptica e apprendimento e memoria

31 Via PI3K/Akt/mTOR DHA è indispensabile per mantenere la permeabilità delle membrane e le funzioni dei recettori. Può anche attivare pathways metabolici che influenzano molecole come BDNF e IGF1 Il pathway Akt/mTOR è modulato anche da insulina e leptina

32 Effetto dei nutrienti sulle funzioni cognitive

33 Acidi grassi polinsaturi (PUFA) e funzioni cognitive In passato si riteneva che i lipidi della dieta potessero influenzare le funzioni cerebrali tramite la loro azione sul sistema cardiovascolare, mentre attualmente si comincia a capire che esercitano un azione diretta sul cervello. In particolare, gli acidi grassi omega-3 sono normali costituenti delle membrane cellulari e sono essenziali per le normali funzioni cerebrali. La mancanza di acidi grassi omega-3 nei roditori altera l apprendimento e la memoria, mentre nell uomo è associata a un elevato rischio di patologie mentali come l ADHD, dislessia, demenza, depressione, bipolarità e schizofrenia

34 DHA e funzioni cognitive L acido grasso omega 3, acido docoesanoico (DHA), che gli esseri umani ricevono fondamentalmente dalla dieta (pesce) costituisce più del 30% dei fosfolipidi che compongono la membrana plasmatica dei neuroni ed è cruciale per mantenere l integrità di membrana, l eccitabilità neuronale e le funzioni sinaptiche. Probabilmente esercita le sue funzioni assicurando la corretta fluidità di membrana nelle regioni sinaptiche. In roditori modello per traumi cerebrali, l aggiunta di DHA nella dieta aumenta i livelli ippocampali di BDNF e migliora le funzioni cognitive. Il miglioramento delle funzioni cognitive da parte di DHA può dipendere dalle sue capacità di modulare la fluidità delle membrane sinaptiche, ma anche dalla sua azione sul metabolismo; infatti DHA stimola l utilizzazione di glucosio, e le funzioni mitocondriali riducendo lo stress ossidativo.

35 Gruppo N: animali a dieta standard Gruppo L: animali a dieta iperlipidica N9: animali a dieta standard + 9,11-CLA N10: animali a dieta standard + 10,12-CLA L9: animali a dieta iperlipidica + 9,11-CLA L10: animali a dieta iperlipidica + 10,12-CLA

36 Risposte comportamentali CONGELAMENTO: FUGA: EVITAMENTO:

37 N 24% L 24% 44% 46% 32% 30% N9 19% L9 10% 36% 54% 27% 54% 5% N10 L10 28% 33% 42% 62% 30% Evitamenti Fughe Congelamenti

38 Grassi saturi e funzioni cognitive Le diete con elevato contenuto di grassi saturi influenzano negativamente le funzioni cognitive. Roditori nutriti con diete ad elevato contenuto di grassi saturi mostrano un declino delle capacità cognitive e ridotti livelli ippocampali di plasticità sinaptica mediata da BDNF. Inoltre queste diete aggravano i danni neurologici dei traumi cerebrali. La somministrazione degli antiossidanti, curcumina e Vitamina E, annulla gli effetti negativi della dieta suggerendo che gli effetti della dieta sulla plasticità sinaptica sono mediati dallo stress ossidativo.

39 Antiossidanti e funzioni cognitive Il cervello è molto sensibile al danno ossidativo perché ha un elevato carico metabolico e una grande abbondanza di materiali ossidabili. I mirtilli hanno una grande capacità antossidante e migliorano la plasticità ippocampale, l apprendimento e la memoria. Il loro effetto benefico dipende probabilmente dalla loro capacità di mantenere l omeostasi metabolica, e di proteggere le membrane dalla perossidazione lipidica. L acido alfa lipoico (che si trova nel cuore, fegato, spinaci, broccoli e patate) è un coenzima necessario per mantenere l omeostasi energetica nei mitocondri. L acido alfa lipoico migliora i deficit di memoria in animali modello di Alzheimer.

40 Antiossidanti e funzioni cognitive La vitamina E (che si trova negli oli vegetali, nelle noci, nelle verdure a foglie verdi e nei cereali) è implicata nelle funzioni cognitive in quanto diminuiti livelli serici di vitamina E sono associati con deficit di memoria negli anziani. La vitamina E migliora le funzioni mitocondriali. La vitamina E presumibilmente migliora la plasticità sinaptica proteggendo le membrane dall ossidazione. Il curcumino riduce i deficit di memoria in animali modello di Alzheimer e traumi cranici. E un potente antiossidante che probabilmente protegge il cervello dalla perossidazione lipidica e dai radicali liberi.

41 Folati e funzioni cognitive I folati si trovano in cibi come gli spinaci, il succo d arancia e il lievito. Il fegato produce folati a seguito dell assorbimento intestinale di vitamina B. Adeguati livelli di folati nella dieta sono indispensabili per le funzioni cerebrali e la mancanza di folati può provocare patologie neurologiche come depressione e deficit cognitivi. L aggiunta di folati alla dieta (anche in associazione a vitamina B) previene deficit cognitivo e demenza durante l invecchiamento e potenzia gli effetti degli antidepressivi. Bisogna però utilizzare i folati con cautela per evitare possibili effetti collaterali

42 Flavonoidi e funzioni cognitive I flavonoidi sono composti polifenolici, metaboliti secondari delle piante. I flavonoli appartengono alla famiglia dei flavonoidi e si trovano in vari frutti (mirtilli), nel cacao e nel Ginkgo biloba. Nei roditori, la somministrazione di estratto di Ginkgo biloba migliora la perdita di memoria associata a ischemia cerebrale. La somministrazione nella dieta dell epicatechina (cacao e tè verde) aumenta la densità di spine dendritiche e la formazione di memorie ippocampo-dipendenti. L effetto positivo dell epicatechina sulla formazione di memorie è potenziato dall attività fisica

43 Effetto additivo della dieta e dell esercizio fisico Exc: esercizio fisico HF: high fat diet

44 Neurogenesi nel cervello di mammifero DG: giro dentato SVZ: zona sub-ventricolare

45 Fattori che influenzano la neurogenesi

46 Effetto della dieta sulla modulazione della neurogenesi