Folate III. Folato. Elecsys 2010 MODULAR ANALYTICS E170 cobas e 411 cobas e 601 cobas e 602

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1 Italiano Finalità d uso Test di legame per la determinazione quantitativa in vitro del folato nel siero e nel plasma umani. Il test di legame è destinato all uso sugli immunoanalizzatori Elecsys e cobas e. Sommario Anemie nutrizionali e macrocitiche possono essere causate dalla carenza di folato. Tale carenza può essere provocata da diete prive di frutta e verdura cruda o di altri alimenti ricchi di acido folico, come ad es. nel caso di alcolisti cronici, di tossicodipendenti, di persone anziane e di bassa estrazione socioeconomica etc. Inoltre, bassi valori sierici di folato durante la gravidanza sono stati associati con difetti del tubo neurale del feto. 1 Carenze nutritive ed il malassorbimento sono le cause principali della carenza di folato nell uomo. 2 Il folato è essenziale per il metabolismo, la sintesi del DNA e la rigenerazione eritrocitica normali. Deficienze non trattate possono portare all anemia megaloblastica. Dato che la deficienza della vitamina B 12 o del folato può causare l'anemia megaloblastica, è consigliabile determinare la concentrazione sia di vitamina B 12 che di folato al fine di diagnosticare correttamente l'eziologia dell'anemia. Per il folato, i test radioimmunologici sono stati descritti per la prima volta nel ,4,5,6 Normalmente si impiegano traccianti radiomarcati con 125 I folato e proteine leganti naturali (proteina legante il latte, proteina legante il folato). I vari test disponibili in commercio si distinguono per la tecnica di separazione del tracciante legato da quello non legato nonché per la scelta del pretrattamento del campione. Il test Elecsys impiega un principio del test competitivo, utilizzando le proteine leganti il folato (FBP) naturali e specifiche del folato. Il folato nel campione compete con il folato (biotinilato) aggiunto per i siti di legame delle FBP (marcate con un complesso di rutenio a) ). a) Complesso di rutenio (II) tris(2,2'-bipiridile) (Ru(bpy) ) Principio del test Principio di competizione. Durata complessiva del test: 27 minuti. 1 a incubazione: incubando 25 µl di campione con i reattivi di pretrattamento 1 e 2 per il folato, il folato legato viene rilasciato dalle proteine leganti il folato endogeno. 2 a incubazione: incubando il campione pretrattato con le proteine leganti il folato marcate con rutenio, si forma un complesso di folato, la cui quantità dipende dalla concentrazione dell analita nel campione. 3 a incubazione: dopo l aggiunta di microparticelle, rivestite di streptavidina, e di folato biotinilato, vengono occupati i siti di legame ancora liberi delle proteine leganti il folato marcate con rutenio, formando un complesso folato marcato con rutenio-biotina. Il complesso totale si lega alla fase solida mediante l interazione biotina-streptavidina. La miscela di reazione viene aspirata nella cella di misura dove le microparticelle vengono attratte magneticamente alla superficie dell elettrodo. Successivamente si eliminano le sostanze non legate impiegando ProCell/ProCell M. Applicando una tensione all elettrodo, si induce l emissione chemiluminescente che viene misurata mediante il fotomoltiplicatore. I risultati vengono calcolati in base ad una curva di calibrazione, che viene generata in modo specifico per lo strumento con una calibrazione a 2 punti e con una curva master fornita insieme al codice a barre del reattivo. Reattivi soluzioni pronte all'uso Il rack-pack reagenti (M, R1, R2) ed i reattivi di pretrattamento (PT1, PT2) sono contrassegnati con Fol III. PT1 PT2 M R1 R2 Elecsys 2010 MODULAR ANALYTICS E170 cobas e 411 cobas e 601 cobas e 602 Reattivo di pretrattamento 1 (tappo bianco), 1 flacone, 4 ml: 2-mercaptoetansulfonato sodico (MESNA) 40 g/l, ph 5.5. Reattivo di pretrattamento 2 (tappo grigio), 1 flacone, 5 ml: idrossido di sodio 25 g/l. Microparticelle rivestite di streptavidina (tappo trasparente), 1 flacone, 6.5 ml: microparticelle rivestite di streptavidina 0.72 mg/ml; conservante. Proteine leganti il folato~ru(bpy) (tappo grigio), 1 flacone, 9 ml: proteine leganti il folato marcate con rutenio 75 µg/l; sieroalbumina umana (stabilizzante); tampone borato/fosfato/citrato 70 mmol/l, ph 5.5; conservante. ~biotina (tappo nero), 1 flacone, 8 ml: folato biotinilato 17 µg/l; biotina 120 µg/l; sieroalbumina umana (stabilizzante); tampone borato 100 mmol/l, ph 9.0; conservante. Precauzioni e avvertenze Per uso diagnostico in vitro. Osservare le precauzioni normalmente adottate durante la manipolazione dei reagenti di laboratorio. Lo smaltimento di tutti i rifiuti deve avvenire secondo le direttive locali. Scheda dati di sicurezza disponibile su richiesta per gli utilizzatori professionali. Questa confezione contiene componenti classificati, secondo il Regolamento (CE) N. 1272/2008, come segue: Pericolo H290 H314 Prevenzione: P280 Reazione: P301 + P330 + P331 P303 + P361 + P353 P304 + P340 + P310 Può essere corrosivo per i metalli. Provoca gravi ustioni cutanee e gravi lesioni oculari. Indossare guanti/indumenti protettivi/proteggere gli occhi/il viso. IN CASO DI INGESTIONE: sciacquare la bocca. NON provocare il vomito. IN CASO DI CONTATTO CON LA PELLE (o con i capelli): togliersi di dosso immediatamente tutti gli indumenti contaminati. Sciacquare la pelle/fare una doccia. IN CASO DI INALAZIONE: trasportare la persona all aria aperta e mantenerla in posizione che favorisca la respirazione. Contattare immediatamente un CENTRO ANTIVELENI o un medico. 1 / 5

2 P305 + P351 + P338 P390 IN CASO DI CONTATTO CON GLI OCCHI: sciacquare accuratamente per parecchi minuti. Togliere le eventuali lenti a contatto se è agevole farlo. Continuare a sciacquare. Assorbire la fuoriuscita per evitare danni materiali. L'etichettatura relativa alla sicurezza del prodotto è principalmente conforme al regolamento GHS UE. Contatto telefonico: per tutti i paesi: Tutto il materiale di origine umana deve essere considerato come potenzialmente infettivo. Per la preparazione di tutti i prodotti derivati da sangue umano viene utilizzato solo sangue di donatori che sono stati testati individualmente e risultati negativi per la ricerca di HBsAg e di anticorpi anti HCV e anti HIV. I metodi di dosaggio impiegati sono stati approvati dall'fda o rilasciati in conformità con la Direttiva Europea 98/79/CE, Allegato II, Lista A. Poiché non è comunque possibile escludere con sicurezza il pericolo di infezione con nessun metodo di dosaggio, è necessario manipolare il materiale con le stesse precauzioni adottate per i campioni prelevati dai pazienti. Nel caso di una esposizione, si deve procedere secondo le specifiche indicazioni sanitarie. 7,8 Evitare la formazione di schiuma in tutti i reattivi e tipi di campione (campioni, calibratori e controlli). Utilizzo dei reattivi I reattivi contenuti nella confezione formano un unità inseparabile e sono pronti all uso. Tutte le informazioni necessarie per l utilizzo corretto vengono lette nello strumento dai codici a barre dei rispettivi reattivi. Conservazione e stabilità Conservare a 2 8 C. Non congelare. Conservare la confezione di reattivi Elecsys in posizione verticale in modo da garantire la completa disponibilità delle microparticelle durante il mescolamento automatico prima dell uso. Stabilità: prima dell apertura a 2 8 C dopo l apertura a 2 8 C sugli analizzatori fino alla data di scadenza indicata 8 settimane 2 settimane Prelievo e preparazione dei campioni Solo i tipi di campione elencati di seguito sono stati testati e risultano accettabili. Siero, prelevato con provette standard per prelievi di campioni o con provette contenenti gel di separazione. Plasma con litio eparina. È possibile impiegare provette per plasma con litio eparina che contengono gel di separazione. Valutazione: confronto tra metodi siero vs. plasma con litio eparina, slope intercetta < ±2 x limite di sensibilità analitica (LdB), coefficiente di correlazione Siero: stabilità: 2 ore a C, 2 giorni a 2 8 C, 1 mese a 20 C. Congelare solo 1 volta. Conservare al riparo dalla luce. Conservare i campioni a 2 8 C se non è possibile misurarli immediatamente. Plasma con litio eparina: stabilità: 2 ore a C, 2 giorni a 2 8 C. Non congelare i campioni contenenti litio eparina. Conservare al riparo dalla luce. Conservare i campioni a 2 8 C se non è possibile misurarli immediatamente. I tipi di campione elencati sono stati testati impiegando una selezione di provette per il prelievo di campioni disponibili in commercio al momento dell'analisi; non sono, quindi, state testate tutte le provette disponibili di tutte le case produttrici. Alcuni sistemi per il prelievo di campioni di vari produttori possono contenere diversi materiali e in alcuni casi possono interferire sui risultati del test. Quando si trattano i campioni in provette primarie (sistemi per il prelievo di campioni), seguire le istruzioni del produttore delle provette. I campioni non devono essere successivamente modificati con additivi (biocidi, antiossidanti o sostanze che possibilmente cambiano il ph del campione) al fine di evitare recuperi erronei di folato. I campioni contenenti precipitati devono essere centrifugati prima dell esecuzione del test. Non impiegare campioni inattivati a caldo. Assicurarsi che i campioni, i calibratori ed i controlli al momento della misura siano alla temperatura di C. Per evitare un eventuale evaporazione, analizzare/misurare i campioni, calibratori e controlli che si trovano sugli analizzatori entro 2 ore. Nota: l emolisi può causare un aumento significativo dei valori di folato, dovuto alle alte concentrazioni di folato negli eritrociti. I campioni emolizzati non si prestano, quindi, all impiego per questo test. I campioni per la determinazione del folato devono essere prelevati da persone digiune. Materiali a disposizione Per i reattivi, vedere la sezione Reattivi soluzioni pronte all'uso. Materiali necessari (ma non forniti) , CalSet, per 4 x 1.0 ml , PreciControl Varia, per 2 x 3 ml ciascuno di PreciControl Varia 1 e , Diluent Universal, 2 x 16 ml di diluente, oppure , Diluent Universal, 2 x 36 ml di diluente Normale attrezzatura da laboratorio Analizzatore Elecsys 2010, MODULAR ANALYTICS E170 o cobas e Accessori per gli analizzatori Elecsys 2010 e cobas e 411: , ProCell, 6 x 380 ml di tampone del sistema , CleanCell, 6 x 380 ml di soluzione di lavaggio per celle di misura , Elecsys SysWash, 1 x 500 ml di additivo per l acqua di lavaggio , adapter per SysClean , Elecsys 2010 AssayCup, 60 x 60 coppette di reazione , Elecsys 2010 AssayTip, 30 x 120 puntali di pipettaggio Accessori per gli analizzatori MODULAR ANALYTICS E170, cobas e 601 e cobas e 602: , ProCell M, 2 x 2 L di tampone del sistema , CleanCell M, 2 x 2 L di soluzione di lavaggio per celle di misura , PC/CC Cups, 12 coppette per il preriscaldamento di ProCell M e di CleanCell M prima dell'uso , ProbeWash M, 12 x 70 ml di soluzione di lavaggio per la conclusione del run ed il lavaggio al cambio di reattivi , PreClean M, 5 x 600 ml di soluzione di lavaggio da impiegare prima della determinazione , AssayTip/AssayCup Combimagazine M, 48 supporti da 84 coppette di reazione e 84 puntali di pipettaggio, sacchetti per rifiuti , WasteLiner, sacchetti per rifiuti , SysClean Adapter M Accessori per tutti gli analizzatori: , ISE Cleaning Solution/Elecsys SysClean, 5 x 100 ml di soluzione di lavaggio per il sistema Esecuzione Per una performance ottimale del test, attenersi alle indicazioni riportate nel presente documento per l'analizzatore in questione. Per le istruzioni specifiche dell'analizzatore relative all'esecuzione del test, consultare il manuale d'uso dello strumento. La risospensione delle microparticelle prima dell uso avrà luogo automaticamente. Leggere i parametri test specifici nello strumento dal codice a barre del reattivo. Nel caso eccezionale che non sia possibile leggere il codice a barre, digitare la sequenza di 15 cifre. Analizzatori MODULAR ANALYTICS E170, cobas e 601 e cobas e 602: è necessario l'impiego della soluzione PreClean M. 2 / 5

3 Portare i reattivi conservati al fresco alla temperatura di ca. 20 C e collocarli nel rotore portareattivi (20 C) dell'analizzatore. Evitare la formazione di schiuma. La regolazione della temperatura esatta, l apertura e la chiusura dei flaconi avranno luogo automaticamente nello strumento. Calibrazione Tracciabilità: questo metodo è stato standardizzato contro il test Folate II ( ). Ogni set di reattivi Elecsys possiede un'etichetta con codice a barre contenente le informazioni specifiche per la calibrazione del rispettivo lotto di reattivo. La curva master preimpostata viene adattata all'analizzatore impiegando l'appropriato CalSet. Frequenza di calibrazione: effettuare una calibrazione per ogni lotto con reattivo fresco (al massimo 24 ore dopo l identificazione della confezione di reattivo sull'analizzatore). Si consiglia di ripetere la calibrazione come segue: dopo 1 mese (28 giorni) se si impiega lo stesso lotto di reattivo dopo 7 giorni (se si impiega la stessa confezione di reattivo sull'analizzatore) all occorrenza: ad es. se un controllo di qualità si trova al di fuori dei limiti definiti Controllo di qualità Per il controllo di qualità, impiegare PreciControl Varia. In aggiunta, è possibile utilizzare altro materiale di controllo appropriato. I controlli per le diverse concentrazioni devono essere eseguiti individualmente almeno 1 volta ogni 24 ore quando il test è in uso, al cambio di ogni confezione di reattivi e dopo ogni calibrazione. Gli intervalli ed i limiti del controllo dovranno essere conformi alle esigenze individuali di ogni laboratorio. I valori ottenuti devono rientrare nei limiti definiti. Ogni laboratorio deve definire delle misure correttive da attuare nel caso che alcuni valori siano al di fuori dei limiti definiti. Per il controllo di qualità, attenersi alle normative vigenti e alle linee guida locali. Calcolo L analizzatore effettua il calcolo automatico della concentrazione dell analita di ogni campione (in nmol/l oppure in ng/ml). Fattori di conversione: nmol/l x 0.44 = ng/ml ng/ml x 2.27 = nmol/l Limiti del metodo interferenze L ittero (bilirubina < 564 µmol/l oppure < 33 mg/dl), la lipemia (Intralipid < 1500 mg/dl), la biotina (< 86.1 nmol/l oppure < 21 ng/ml), le IgG < 16 g/l e le IgA < 4.0 g/l non interferiscono sul test. Valutazione: recupero entro ±10 % del valore iniziale con campioni > 5 ng/ml e ±0.5 ng/ml con campioni 5 ng/ml. L emolisi può causare un aumento significativo dei valori di folato, dovuto alle alte concentrazioni di folato negli eritrociti. I campioni emolizzati non si prestano, quindi, all impiego per questo test. Ai pazienti sottoposti a terapia con alti dosaggi di biotina (>5 mg/die), il campione dovrà essere prelevato almeno 8 ore dopo l ultima somministrazione di biotina. Non sono state osservate interferenze da fattori reumatoidi fino ad una concentrazione di 1000 IU/mL. Tra 18 farmaci di frequente impiego e, inoltre, per l'eritropoietina umana, testati in vitro, non si è osservata alcuna interferenza nel test. È controindicato determinare i campioni prelevati da pazienti sottoposti a terapia con certi farmaci, ad es. con il metotrexato o con il leucovorin, a causa della reattività crociata delle proteine leganti il folato con queste sostanze. I campioni con concentrazioni estremamente alte di proteine totali (ad es. pazienti affetti da macroglobulinemia di Waldenström) non si prestano all impiego con questo test, in quanto possono provocare la formazione di gel proteico nella provetta. Il trattamento del gel proteico può causare l'interruzione dell'analisi. La concentrazione critica di proteine dipende dalla composizione del campione individuale. In rari casi possono riscontrarsi interferenze causate da titoli estremamente alti di anticorpi anti-streptavidina e anti-rutenio. Tali effetti sono ridotti al minimo attraverso un procedimento appropriato del test. Ai fini diagnostici, i risultati devono sempre essere valutati congiuntamente con il folato RBC (folato negli eritrociti), con la storia clinica del paziente, con gli esami clinici e con altre evidenze cliniche. Limiti ed intervalli Intervallo di misura ng/ml oppure nmol/l (definito dal limite di sensibilità inferiore e dal massimo valore della curva master). I valori al di sotto del limite di sensibilità inferiore vengono indicati come <0.640 ng/ml (<1.45 nmol/l). I valori al di sopra dell'intervallo di misura vengono indicati come >20.0 ng/ml (>45.4 nmol/l). Limiti inferiori di misura Limite di sensibilità inferiore del test Limite di sensibilità inferiore: ng/ml ( 1.45 nmol/l) Il limite di sensibilità inferiore rappresenta la minima concentrazione dell analita che può essere distinta dallo zero. Viene calcolato come il valore che si trova 2 deviazioni standard al di sopra dello standard più basso (calibratore master, standard DS, studio relativo alla ripetibilità, n = 21). Diluizione I campioni con concentrazioni di folato al di sopra dell intervallo di misura possono essere diluiti manualmente con Diluent Universal. È raccomandata la diluizione 1:2. La concentrazione del campione diluito deve essere > 10.0 ng/ml oppure > 22.7 nmol/l. Dopo la diluizione manuale, moltiplicare i risultati per il fattore di diluizione 2. Valori di riferimento Con riferimento a The American Journal of Clinical Nutrition, 9 i valori di folato (acido folico) nel siero sono risultati come segue: Sesso Età N Mediana 2.5 o 97.5 o percentile anni nmol/l ng/ml nmol/l ng/ml Entrambi tutti Uomini tutti Donne tutti Entrambi Entrambi Entrambi Entrambi Questi valori sono stati ottenuti negli USA durante il sondaggio National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), effettuato nel I valori riportati di seguito sono stati ottenuti su campioni prelevati da una popolazione apparentemente sana, impiegando il test Elecsys. Europa: il calcolo è basato su 290 sieri (96 uomini, 194 donne). L'età dei soggetti era compresa tra 18 e 65 anni. Sono state escluse le donne gravide o lattanti. La popolazione di riferimento è stata scelta a seconda dei valori di omocisteina normali. Australia: il calcolo è basato su 345 sieri (217 uomini, 128 donne). L'età dei soggetti era compresa tra 18 e 65 anni. Sono state escluse le donne gravide. La popolazione di riferimento è stata scelta a seconda dei valori di omocisteina normali. Paese N Mediana 2.5 o 97.5 o percentile nmol/l ng/ml nmol/l ng/ml Europa Australia Nota: tali valori vanno intesi solo come orientativi. È necessario tener conto delle eventuali variazioni nei valori di riferimento relative alle popolazioni e alle abitudini alimentari. 3 / 5

4 Ogni laboratorio deve controllare l applicabilità dei valori di riferimento alla propria popolazione di pazienti e, se necessario, determinare intervalli di riferimento propri. Valori ottenuti con i campioni deficienti di folato Impiegando il test Elecsys, sono stati valutati 25 campioni considerati come deficienti b) rispetto alla concentrazione di folato nel siero. Tutti i campioni sono risultati al di sotto del 2.5 o percentile, come indicato nella tabella riportata sopra. b) La deficienza di folato è stata valutata misurando il folato sierico con due test per il folato disponibili in commercio. Dati specifici sulla performance del test Qui di seguito sono riportati i dati rappresentativi delle prestazioni sugli analizzatori. I risultati dei singoli laboratori possono differire da questi. La precisione è stata determinata impiegando reattivi Elecsys, pool di sieri umani e controlli, eseguiti in base ad un protocollo (EP5 A2) del CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute): 2 serie al giorno, ciascuna in duplicato, per 21 giorni (n = 84). Sono stati ottenuti i seguenti risultati: Campione Analizzatori Elecsys 2010 e cobas e 411 Ripetibilità intermedia Media DS CV DS CV nmol/l ng/ml nmol/l ng/ml % nmol/l ng/ml % SU c) SU SU SU PC V d) PC V c) SU = siero umano d) PC V = PreciControl Varia Analizzatori MODULAR ANALYTICS E170, cobas e 601 e cobas e 602 Campione Ripetibilità intermedia Media DS CV DS CV nmol/l ng/ml nmol/l ng/ml % nmol/l ng/ml % SU SU SU SU PC V PC V Confronto tra metodi a) Il confronto del test Elecsys (analizzatore MODULAR ANALYTICS E170; calibrato con CalSet; y) con il test Elecsys Folate II (analizzatore MODULAR ANALYTICS E170; calibrato con Folate II CalSet II; x), impiegando campioni prelevati da pazienti ospedalizzati, ha prodotto le seguenti correlazioni (ng/ml): Numero dei campioni misurati: 98 y = 1.11x y = 1.12x τ = r = Le concentrazioni dei campioni erano comprese tra ca e 14.6 ng/ml (tra ca e 33.1 nmol/l). b) Il confronto del test Elecsys sull'analizzatore MODULAR ANALYTICS E170 (y) con il test Elecsys sull'analizzatore Elecsys 2010 (x) (entrambi i test sono stati calibrati con CalSet), impiegando campioni prelevati da pazienti ospedalizzati, ha prodotto le seguenti correlazioni (ng/ml): Numero dei campioni misurati: 149 y = 0.956x y = 0.925x τ = r = Le concentrazioni dei campioni erano comprese tra ca e 14.6 ng/ml (tra ca e 33.1 nmol/l). c) Il confronto del test Elecsys sull'analizzatore MODULAR ANALYTICS E170 (y) con un altro test disponibile in commercio (x), impiegando campioni prelevati da pazienti ospedalizzati, ha prodotto le seguenti correlazioni (ng/ml): Numero dei campioni misurati: 170 y = 0.794x y = 0.645x τ = r = Le concentrazioni dei campioni erano comprese tra ca e 18.9 ng/ml (tra ca e 42.9 nmol/l). Specificità analitica Sono state riscontrate le seguenti reazioni crociate: aminopterina 2.7 % acido folinico 2.3 % ametopterina 2.3 % Sensibilità funzionale 2.0 ng/ml ( 4.54 nmol/l) La sensibilità funzionale rappresenta la concentrazione minima dell analita che può essere misurata in modo riproducibile con un CV della precisione intermedia del 20 %. Letteratura 1 Rush D. Folate Supplements Prevent Recurrence of Neural Tube Defects, FDA Dietary Supplement Task Force. Nutrition Reviews 1992;50(1): Herbert V. Drugs effective in megaloblastic anemias. In Goodman LS and Gilman A (eds): The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5th Ed, MacMillan Co, 1975; Dunn RT, Foster LB. Radioassay of serum Folate. Clin Chem 1973;19: Rothenberg SP, DaCosta M, Rosenberg BS. A radioassay for serum Folate: Use of a two phase sequential incubation, ligand-binding system. New Eng J Med 1972;285(25): Gutcho S, Mansbach L. Simultaneous radioassay of serum Folate and folic acid. Clin Chem 1977;23: BIO RAD Quantaphase B-12/Folate Radioassay Instruction Manual. March Occupational Safety and Health Standards: bloodborne pathogens. (29 CFR Part ). Fed. Register. 8 Directive 2000/54/EC of the European Parliament and Council of 18 September 2000 on the protection of workers from risks related to exposure to biological agents at work. 9 Pfeiffer CM, Johnson CL, Jain RB, et al. Trends in blood folate and vitamin B-12 concentrations in the United States, Am J Clin Nutr 2007;86: Bablok W, Passing H, Bender R, et al. A general regression procedure for method transformation. Application of linear regression procedures for method comparison studies in clinical chemistry, Part III. J Clin Chem Clin Biochem 1988 Nov;26(11): Per ulteriori informazioni, consultare il manuale d uso appropriato per il relativo analizzatore, i rispettivi fogli di applicazione, la Product Information e le metodiche di tutti i componenti necessari (se disponibili nel vostro paese). 4 / 5

5 In questa metodica, per separare la parte intera da quella frazionaria in un numero decimale si usa sempre il punto. Il separatore delle migliaia non è utilizzato. Simboli Oltre a quelli indicati nello standard ISO , Roche Diagnostics impiega i seguenti simboli: GTIN Contenuto della confezione Analizzatori/strumenti su cui i reagenti possono essere usati Reattivo Calibratore Volume dopo ricostituzione o mescolamento Global Trade Item Number Le aggiunte, cancellazioni o modifiche sono indicate mediante una linea verticale posizionata al margine. 2015, Roche Diagnostics Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, D Mannheim 5 / 5