Introduzione Recenti Prog Med 2013; 104: I registri dei farmaci neurologici. Nicola Vanacore. Introduzione

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1 267 Introduzione Recenti Prog Med 2013; 104: I registri dei farmaci neurologici Nicola Vanacore Riassunto. In Italia si possono citare due esperienze relative all uso dei registri per i farmaci neurologici. La prima ha riguardato l uso degli inibitori delle colinesterasi (donepezil, rivastigmina, galantamina) nel trattamento della probabile demenza di Alzheimer di livello lieve-moderato; la seconda, attualmente in corso, l uso del natalizumab nel trattamento della sclerosi multipla. Il registro dell uso degli inibitori delle colinesterasi nella demenza di Alzheimer ha prodotto uno studio osservazionale, mentre quello sull uso del natalizumab nella sclerosi multipla, esperienza rarissima nel panorama internazionale, può essere considerato come un occasione non valorizzata completamente in termini di sanità pubblica. Si sottolinea che il natalizumab viene prescritto nella pratica clinica corrente a pazienti diversi rispetto a quelli degli studi registrativi. In questo contributo verranno riportate le due esperienze con la consapevolezza che i registri non possono supplire alla mancanza di studi registrativi adeguati ma possono fornire, soprattutto quando vengono condotti e pianificati studi osservazionali ad hoc, un contributo conoscitivo sul profilo rischio/beneficio dei farmaci nel mondo reale. Parole chiave. Demenza di Alzheimer, inibitori dell acetilcolinesterasi, natalizumab, registri, sclerosi multipla. Registries for neurological drugs landscape. Summary. In Italy we can mention two experiences related to the use of registries for neurological drugs. The first one involved the use of cholinesterase inhibitors (donepezil, rivastigmine, galantamine) in the treatment of probable Alzheimer s dementia of mild-moderate level; the second, currently in progress, concerned the use of natalizumab for the treatment of multiple sclerosis. The registry of the use of cholinesterase inhibitors in Alzheimer s dementia produced an observational study, whereas the registry on the use of natalizumab in multiple sclerosis, a rare experience in the international, can be regarded as an opportunity not fully appreciated in terms of public health. Natalizumab is prescribed in current clinical practice in patients other than those included in registration studies. In this paper the two Italian experiences will be presented with the understanding that registries cannot make up for the lack of proper registration studies, but can provide, especially when they are conducted and planned as observational studies, new scientific evidence on the risk/benefit profile of the drugs in the real world. Key words. Alzheimer s disease, cholinesterase inhibitors, drug registries, multiple sclerosis, natalizumab. Introduzione In Italia si possono citare due esperienze relative all uso dei registri per i farmaci neurologici. La prima ha riguardato l uso degli inibitori delle colinesterasi (donepezil, rivastigmina, galantamina) nel trattamento della probabile demenza di Alzheimer di livello lieve-moderato; la seconda, attualmente in corso, l uso del natalizumab nel trattamento della sclerosi multipla. Nel primo caso, l iniziativa fu promossa a partire dal 2000 dal Ministero della Salute in collaborazione con l Istituto Superiore di Sanità nell ambito del Progetto CRONOS, un modello innovativo mai realizzato prima in Europa, attraverso il quale l allora Ministero della Salute integrò il processo registrativo e di rimborso dei farmaci con uno studio osservazionale su larga scala, utilizzando la rete dei centri specialistici (circa 500 Unità Valutative Alzheimer), istituiti dalle Regioni su indicazioni generali del Ministero, in collaborazione con i medici di medicina generale e i farmacisti, garantendo così una continuità assistenziale tra strutture ospedaliere e assistenza territoriale 1. La decisione di implementare uno studio post-marke- ting sull uso dei farmaci nella demenza di Alzheimer fu assunta per la consapevolezza diffusa tra i membri della Commissione Unica del Farmaco che i risultati dei clinical trial registrativi erano smisuratamente enfatizzati negli aspetti statistici sul piano dell efficacia e risultavano, come spesso accade in questa tipologia di studi, a dir poco incompleti sulle questioni della sicurezza. D altra parte non si poteva non includere nel meccanismo della rimborsabilità farmaci con un indicazione specifica sui disturbi cognitivi della demenza di Alzheimer, una patologia per la quale in quel periodo non c era alcuna altra opzione terapeutica farmacologica. Un altro tema che si andava configurando con decisione era l entità della validità esterna dei risultati dei clinical trial: la grande differenza cioè tra i pazienti con demenza di Alzheimer inclusi nei trial registrativi e quelli che si presentavano nella pratica clinica corrente, caratterizzati prevalentemente dall uso di politerapie e con rilevanti comorbilità. Alcuni autori hanno stimato che solo il 4-8% dei pazienti con demenza di Alzheimer del mondo reale sarebbero stati inclusi nei clinical trial registrativi in accordo ai criteri di inclusione ed esclusione 2. Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute, Istituto Superiore di Sanità, Roma. Pervenuto il 20 maggio 2013.

2 268 Recenti Progressi in Medicina, 104 (6), giugno 2013 Nel caso del natalizumab, nel gennaio del 2007 l Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) inserì il farmaco tra quelli sottoposti al monitoraggio ed istituì un registro degli assuntori del farmaco su prescrizione dei circa 200 centri specialistici italiani nella diagnosi e trattamento della sclerosi multipla (SM) 3. Il natalizumab è un anticorpo monoclonale disease modifying prescritto e rimborsato come terapia di seconda linea in pazienti con SM recidivante-remittente (SM-RR) che non abbiano avuto una riposta a un ciclo terapeutico completo e adeguato con le terapie immunomodulanti attualmente approvate per la SM-RR e in prima linea in pazienti con SM-RR grave, a rapida evoluzione, anche non precedentemente trattati con farmaci immunomodulanti o immunosoppressori. La decisione di includere il natalizumab in un piano di monitoraggio delle prescrizioni fu assunta sia per le peripezie regolatorie del farmaco sia per la mancanza di evidenze scientifiche provenienti dagli studi registrativi. In sintesi, la procedura autorizzativa del farmaco iniziò alla European Medicines Evaluation Agency (EMEA) nel gennaio Nel novembre 2004 il farmaco viene approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) e fu immesso in commercio negli USA. Il 24 febbraio del 2006 la casa farmaceutica sospese la vendita del farmaco sulla base di alcune segnalazioni relative all insorgenza di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) in pazienti con SM in trattamento con natalizumab. Nel marzo del 2006 il farmaco fu reintrodotto su decisione della FDA in prima e seconda linea. In Europa il farmaco venne approvato per l immissione in commercio nell aprile del 2006 con le medesime indicazioni definite dalla FDA. Va segnalato che la differenza temporale nelle decisioni regolatorie della FDA e EMEA fu dovuta al fatto che l FDA, su richiesta della casa farmaceutica, approvò l uso del farmaco considerando sufficienti i dati degli studi registrativi sugli endpoint di risonanza magnetica mentre l EMEA rifiutò tale richiesta e restò in attesa dei dati dei clinical trial registrativi sugli end-point relativi alla disabilità. Caratteristiche dei due registri INIBITORI DELLE COLINESTERASI Nello studio post-marketing CRONOS fu selezionato un campione casuale, stratificato per regione, di 118 Unità di Valutazione Alzheimer. Furono considerati tutti i pazienti arruolati in queste unità dall 1 settembre 2000 al 31 dicembre Un totale di 7395 pazienti fu trattato durante il periodo di studio. Di questi, 5462 furono trattati con gli inibitori delle colinesterasi per la prima volta e furono inclusi nella coorte. I pazienti furono seguiti fino al verificarsi del primo dei seguenti eventi: interruzione della terapia per qualsiasi motivo, una valutazione al Mini-Mental State Examination (MMSE) con un punteggio inferiore a 10, ricovero ospedaliero o in una struttura per lungodegenza, decesso o fine del follow-up al 31 dicembre La misura di esito principale fu definita nella percentuale di responder a 9 mesi di terapia. I responder furono definiti come pazienti che avevano completato la terapia, con un miglioramento del punteggio al MMSE rispetto al baseline di almeno 2 punti. Tutti gli altri pazienti furono definiti come non responder. Il valore soglia di 2 punti al MMSE fu scelto in quanto corrisponde ad una variazione di circa 5 punti nella scala ADAS-cog, lo strumento maggiormente utilizzato nei clinical trial registrativi, consentendo in tal modo di potere effettuare un confronto 4. NATALIZUMAB L AIFA, sulla base delle indicazioni di un gruppo composto da specialisti del settore (Tavolo neurologico), limitò per ragioni di sicurezza la prescrizione del natalizumab a specifici gruppi di pazienti che dovevano rispondere a determinate caratteristiche cliniche. Le limitazioni adottate dall AIFA restrinsero ulteriormente le indicazioni del farmaco già approvate dalla European Medicines Agency (EMA). Per monitorarne prescrizione, follow-up e appropriatezza d uso il natalizumab fu inserito nel registro dei farmaci sottoposti al monitoraggio intensivo la cui prescrizione era subordinata alla registrazione e alla compilazione di schede dati, appositamente predisposte ed accessibili tramite il sito dell AIFA. In particolare, il registro prevedeva altre schede quali: scheda di registrazione del paziente; scheda di eleggibilità del paziente; scheda di richiesta del farmaco; scheda di follow-up (da compilare ogni tre mesi durante il trattamento); scheda di fine trattamento con l indicazione della relativa causa; scheda di follow-up dopo la fine di trattamento (ogni 6 mesi il sistema invia automaticamente al centro un memento per ricordare di compilare il modulo); scheda di segnalazione di sospetta reazione avversa 3. L impiego del farmaco è stato autorizzato limitatamente ai seguenti gruppi: pazienti che hanno fallito nella risposta ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato con interferone beta. I pazienti devono avere avuto almeno una recidiva nell anno precedente mentre erano in terapia e presentare almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla risonanza magnetica (RM) cerebrale o una lesione captante gadolinio (opzione di seconda linea) (tipologia di paziente A); pazienti con SM-RR grave ad evoluzione rapida, definita da due o più recidive disabilitanti in un anno e con una o più lesioni captanti gadolinio alla RM cerebrale o un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto ad una precedente RM effettuata recentemente (opzione di prima linea) (tipologia di paziente B) 3.

3 N. Vanacore: I registri dei farmaci neurologici 269 Anche se il Registro del natalizaumb è stato organizzato per controllare la corretta prescrizione del farmaco e per ottenere dati sulla sicurezza del trattamento, è stata eseguita anche una valutazione di efficacia. In particolare, sono stati definiti come responder o non responder i pazienti che avevano un punteggio migliorato o peggiorato di un punto rispetto al baseline se il punteggio della Expanded Disability Status Scale (EDSS) al baseline era inferiore a 6. I pazienti erano, inoltre, definiti come responder o non responder se avevano un punteggio migliorato o peggiorato di 0,5 se il punteggio della scala EDSS al baseline era uguale o più elevato di 6. L EDSS doveva poi essere confermato dopo 6 mesi 5. Sintesi delle evidenze INIBITORI DELLE COLINESTERASI I risultati dello studio mostrano che, a 9 mesi, 2853 pazienti (52,2%) completarono lo studio. La variazione media rispetto al baseline nei punteggi MMSE fu di un miglioramento di 0,5±3,0 punti. La percentuale di responder alla terapia con inibitori delle colinesterasi fu del 15,7% a 9 mesi. Una maggiore probabilità di risposta a 9 mesi fu osservata tra i pazienti senza patologie concomitanti al basale (OR=2,1, IC 95% 1,5-2,9) e tra quelli con una risposta a 3 mesi (OR=20,6, IC 95% 17,2-24,6). Se invece, come responder, si considerava un paziente con un MMSE stabile rispetto al baseline la percentuale di responder era del 50,9% a 3 mesi e del 32,9% a 9 mesi 4. Durante il periodo di osservazione di 9 mesi, 783 (14,3%) pazienti hanno sperimentato almeno una ADR (per un totale di 1237 eventi) e 285 pazienti (5,2%) hanno interrotto il trattamento a causa di una ADR. Per quanto riguarda la sicurezza, si può sintetizzare che, per ogni 1000 pazienti trattati, 3 avevano allucinazioni, 2 episodi lipotimici, 2 blocchi atrio-ventricolare, 1 ictus, 1 crisi epilettica e 1 incontinenza urinaria. L incidenza di infarto miocardico e sincope era pari allo 0,5 per 1000 pazienti 4. NATALIZUMAB Al 16 febbraio 2010, 2971 pazienti con SM erano presenti nel Registro; 2554 erano ancora in trattamento e 284 avevano una scheda di fine trattamento (mentre i restanti risultavano persi al follow-up). I motivi dell interruzione della terapia erano dovuti alla presenza di effetti collaterali, inefficacia, positività di anticorpi e gravidanza. Tra i 2554 pazienti, 2016 avevano un follow-up recente completato, mentre per 538 il follow-up era in attesa di completamento. Tra i 2016 pazienti, 770 erano stati trattati per più di 18 mesi, 321 per mesi e 925 per meno di un anno. La maggior parte dei pazienti (87,3%) presentava delle caratteristiche cliniche di tipo A e 12,7% di tipo B. Questi pazienti avevano delle differenze cliniche rilevanti rispetto ai pazienti inclusi nello studio registrativo AFFIRM 8 nella durata media di malattia (10 anni tipologia A, 5,3 anni tipologia B e 5 in AF- FIRM) e nel valore medio al baseline di EDSS (3,5 tipologia A, 3,5 tipologia B e 2,3 in AFFIRM) ma non nell età (36,2 tipologia A, 33 tipologia B e 36 in AFFIRM). Gli effetti collaterali associati al trattamento con il natalizumab includevano problemi infettivi (42%), patologie sistemiche (24%), disturbi del SNC non correlati alla SM (17%), malattie gastrointestinali (8%), reazioni allergiche (5%) e malattie del sistema muscolo-scheletrico (4%) 5. La maggior parte di questi effetti collaterali era di minore rilevanza e simile a quelli riportati negli studi registrativi. Gravi eventi avversi erano segnalati in 37 casi; fra questi un caso di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), 2 episodi di orticaria generalizzata, uno di reazione anafilattica, 2 disturbi psichiatrici e un tentativo di suicidio. Quattro pazienti presentavano tumori maligni: due con carcinoma della mammella, un melanoma maligno con diffusione superficiale e un adenocarcinoma della lingua. Due pazienti inclusi nel Registro sono deceduti: il primo dopo 6 mesi di terapia per una reazione cutanea di origine incerta con febbre ad esordio improvviso; il secondo caso per sepsi secondaria ad un decubito sacrale dopo 5 mesi dall infusione di natalizumab. Ad una preliminare analisi di efficacia tra tutti i pazienti valutati, il 69,8% aveva una malattia stabile, il 25,8% era migliorato e il 4,4% peggiorato 5. Discussione Queste due esperienze dell uso dei registri farmacologici in due patologie neurologiche inducono alcune riflessioni. Il registro sull uso degli inibitori delle colinesterasi nella demenza di Alzheimer ha prodotto uno studio osservazionale post-marketing con la stesura di un protocollo scientifico nel quale furono definiti obiettivi, aspetti organizzativi sulle modalità di raccolta dei dati, analisi dei dati e modalità di diffusione dei risultati. Questo studio ha indubbiamente contribuito alla stesura della nota 85 in quanto nel controllo a 3 mesi veniva fornita al clinico, per la prima volta in questo settore, una evidenza scientifica utile per l identificazione dei responder alla terapia. Inoltre, dal punto di vista di sanità pubblica lo studio si è inserito in quel filone di ricerca nel quale le evidenze provenienti dagli studi controllati randomizzati e quelle provenienti dagli studi osservazionali si integrano per la migliore definizione del profilo rischio-benefico di un trattamento. Il registro sull uso del natalizumab nella sclerosi multipla, esperienza rarissima nel panorama internazionale, può essere considerato come un occasione non valorizzata completamente in termini di sanità pubblica. Per certi aspetti l ambito è ancora più rilevante di quello degli inibitori: il nata-

4 270 Recenti Progressi in Medicina, 104 (6), giugno 2013 lizumab viene prescritto nella pratica clinica corrente a pazienti diversi rispetto a quelli degli studi registrativi. Ciò implica che il profilo rischio/beneficio è pressoché tutto da definire. Si sottolinea che l AIFA ha introdotto, con l istituzione del registro, criteri clinici più stringenti sulle caratteristiche dei pazienti candidati ad un trattamento rimborsabile per il SSN cercando, per la prima volta, di rendere operativa un indicazione al trattamento generica. Successivamente in un contesto clinico di grande fragilità non si è riusciti a valorizzare questa esperienza come si sarebbe potuto e dovuto fare, migliorando la qualità dei dati raccolti con il registro e conducendo anche uno studio osservazionale ad hoc, e questo nonostante la pubblicazione di ben tre articoli su una rivista scientifica internazionale 5-7. Ecco alcuni ulteriori elementi di riflessione: dal punto di vista clinico non esisteva in letteratura una definizione univoca di non responder all interferone, quindi i criteri di eleggibilità definiti dall Autorità Regolatoria vennero formulati sulla base del parere degli esperti. Inoltre, per quanto riguarda l efficacia, lo studio registrativo sul natalizumab nella SM-RR (AFFIRM) documenta una riduzione significativa rispetto al placebo del 59% delle ricadute (HR=0,41; IC 95% 0,34-0,51) e del 42% della disabilità (HR=0,58; IC 95% 0,43-0,77) dopo due anni di trattamento 8. In questo studio, la definizione di ricadute utilizzata si riferisce a criteri clinici diversi (Mc-Donald) rispetto alle sperimentazioni precedenti condotte sull interferone (Poser); ciò rende le prove di efficacia disponibili sui due trattamenti difficilmente comparabili tra loro relativamente al tasso di ricadute annuali. In uno studio di fase II, si rileva che il numero di pazienti con almeno una ricaduta (oggettiva e non) è significativamente diverso durante i sei mesi di trattamento tra il gruppo trattato con placebo rispetto a quelli trattati con due dosaggi di natalizumab 9. Questo dato non viene confermato se si considera il numero di pazienti con almeno una ricaduta oggettiva. Tutto questo probabilmente denota che nella storia di un paziente con SM la sequenza di ricadute oggettive (e non) è altamente variabile e può comportare anche una diversa valutazione dell efficacia di un trattamento Nello studio AFFIRM, i dati disponibili sulla progressione della disabilità a due anni, definita sulla base di un incremento di almeno un punto all EDSS, mostrano un valore di hazard ratio di 0,55 (IC 95% 0,42-0,73) vs un valore di 0,62 (IC 95% 0,43-0,91) rilevato nello studio PRISMS (interferone beta-1a) sulla progressione della disabilità persistente per tre mesi 10. Sempre dallo studio AFFIRM, i dati a due anni riferiti alla disabilità persistente per sei mesi rilevano un hazard ratio di 0,47 (IC 95% 0,34-0,65) vs un valore di 0,57 (IC 95% 0,34-0,95) riportato in un altro studio di valutazione dell interferone beta nella SM-RR 11. Complessivamente, l insieme delle osservazioni precedenti, i differenti standard utilizzati dalle di- verse sperimentazioni e le prove fino ad oggi disponibili fanno ritenere necessaria la conduzione di uno studio testa a testa, molto più urgente che in altri ambiti della medicina. Per quanto riguarda i dati sulla sicurezza, l uso del natalizumab è stato associato ad un rischio di LMP pari a un caso ogni 1000 pazienti trattati (IC 95% 0,2-2,8) per un periodo medio di trattamento pari a 17,9 mesi 12. Un più recente aggiornamento sul tema della sicurezza documenta che al 29 febbraio 2012 son stati identificati nel mondo 212 casi di LMP su pazienti con SM trattati con natalizumab (2,1 casi per 1000 pazienti) 13. Si evidenzia che il rischio di incidenza per LMP per i pazienti trattati tra i 25 e i 48 mesi e positivi agli anticorpi anti-jc è pari a 11 casi per 1000 pazienti (IC 95% 8,3-14,5). In Italia, dopo la pubblicazione dei dati del registro al 16 febbraio 2010, con 1 caso di LMP, non sono disponibili pubblicamente altre informazioni da ormai più di tre anni 13. In sintesi, farmaci come il natalizumab pongono l organo regolatorio di fronte al dilemma di non perdere una potenziale opportunità terapeutica per una patologia così grave ed invalidante e, nel contempo, di dovere decidere l approvazione sulla base di dati ancora incompleti e di aspetti poco studiati: sono queste le ragioni profonde che dovevano spingere a migliorare l attività del registro e a pianificare uno studio osservazionale sul profilo rischio-beneficio del farmaco. La considerazione conclusiva è che i registri non possono supplire alla mancanza di studi registrativi adeguati ma possono fornire, soprattutto quando vengono condotti e pianificati studi osservazionali ad hoc, un contributo conoscitivo sul profilo rischio/beneficio dei farmaci nel mondo reale. La vicenda del natalizumab è istruttiva di ciò che di buono si può fare, così come delle opportunità mancate. Bibliografia 1. Gazzetta Ufficiale n. 204; 1 settembre Schneider LS, Olin JT, Lyness SA, Chui HC. Eligibility of Alzheimer s disease clinic patients for clinical trials. J Am Geriatr Soc 1997; 45: Natalizumab e sclerosi multipla: alcune considerazioni sul profilo rischio-beneficio. BIF 2007; 2: Raschetti R, Maggini M, Sorrentino GC, Martini N, Caffari B, Vanacore N. A cohort study of effectiveness of acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer s disease. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: Mancardi GL, Tedeschi G, Amato MP, et al. Three years of experience: the Italian registry and safety data update. Neurol Sci 2011; 31 (suppl 3): Mancardi GL, Amato MP, D Alessandro R, et al. Natalizumab: a country-based surveillance program. Neurol Sci 2008; 29 (suppl 2): S Tedeschi G, Amato MP, D Alessandro R, et al. The pharmacovigilance program on natalizumab in Italy: 2 years of experience. Neurol Sci 2009; 30 (suppl 2): S Polman CH, O Connor PW, Havrdova E, et al.; AF- FIRM Investigators. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354:

5 N. Vanacore: I registri dei farmaci neurologici Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, et al.; International Natalizumab Multiple Sclerosis Trial Group. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2003; 348: PRISMS Study Group. Randomised double-blind placebocontrolled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Lancet 1998; 352: Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et al. Intramu- scular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol 1996; 39: Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C, et al. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2006; 354: Bloomgren G, Richman S, Hotermans C, et al. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2012; 366: Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Nicola Vanacore Istituto Superiore di Sanità Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute Viale Regina Elena, Roma nicola.vanacore@iss.it