UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PARMA

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1 UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PARMA FACOLTÀ DI FARMACIA DOTTORATO DI RICERCA IN BIOFARMACEUTICA-FARMACOCINETICA INNOVAZIONE NELLA SOMMINISTRAZIONE ORALE DI FARMACI: ASSEMBLAGGIO DI MODULI DI RILASCIO IN SISTEMI PER IL RILASCIO MODIFICATO DI FARMACI IN ASSOCIAZIONE Tutore: Chiar.mo Prof. Paolo Colombo Coordinatore: Chiar.mo Prof. Paolo Colombo Tesi di Dottorato: Orazio Luca Strusi XXI CICLO

2 INDICE 1. Introduzione Matrici Rigonfiabili Dome Matrix Technology Moduli Dome Matrix :Interlocking Technology Scopo Materiali Metodi Granulazione in High Shear Mixer Schema operativo del processo di granulazione Resa del processo di granulazione Friabilità dei granuli Granulazione in mortaio Misure di densità Densità vera Densità apparente e densità all impaccamento Analisi dimensionale del granulato Misura dell umidità residua Miscelazione dei componenti Produzione tramite compressione dei moduli Dome Matrix Compressione di granulati ottenuti in High Shear Mixer Fabbricazione dei moduli Dome Matrix utilizzati per gli studi in vivo e in vitro Caratterizzazione tecnologica dei moduli Test di durezza Test di friabilità Assemblaggio dei moduli Assemblati utilizzati per lo studio di gastroritenzione Sistema multi-cinetico antimalarico Resistenza meccanica degli assemblati Resistenza degli assemblati in configurazione a camera vuota agli urti Forza di trazione Studi di galleggiamento in vitro Reintegro del mezzo 38

3 Misurazione della Resultant Weight Misura del volume dei sistemi Dome Matrix Determinazione quantitativa dei farmaci Clindamicina fosfato Artesunato Determinazione del titolo di Clindmicina fosfato Determinazione del titolo di Artesunato Studi di dissoluzione Dissoluzione dei moduli contenenti Clindamicina fosfato Dissoluzione di capsule contenti Clindamicina fosfato Dissoluzione dei moduli contenenti Artesunato Dissoluzione dei sistemi multi-cinetici per la cura della malaria Saggio di disgregazione Analisi delle cinetiche di rilascio del farmaco dai moduli Dome Matrix Fattore di similarità Studi in vivo Gastroritenzione Marcatura degli assemblati Profili plasmatici di Clindamicina fosfato in cani di razza beagle Rivestimento in letto fluido dei moduli Dome Matrix Preparazione della soluzione di rivestimento Letto fluido Resa del processo di rivestimento Caratterizzazione dei moduli rivestiti Rugosità Misura del colore Forza di incastro Analisi statistica dei dati Parte I: Fabbricazione di moduli Dome Matrix a partire da granuli ottenuti in high shear mixer Scopo Risultati e discussione Disegno sperimentale Resa 69

4 Friabilità dei granulati Studio dell End-Point del processo mediante il parametro di Torque Caratterizzazione dei granulati Fabbricazione dei moduli Dome Matrix Durezza e friabilità dei moduli Dome Matrix Conclusioni Parte II: Ricopertura in letto fluido di moduli Dome Matrix Scopo Risultati e Discussione Misura del colore Misura della rugosità Influenza dello strato di rivestimento sulle proprietà d incastro dei moduli maschio e femmina Conclusioni Parte III: Tecnologia di assemblaggio modulare per la fabbricazione di sistemi galleggianti: caratterizzazione in vitro e gastroretenzione in vivo Scopo Risultati e Discussione Moduli placebo per studio in vitro Resistenza all apertura e forza di distacco dei moduli assemblati in configurazione camera vuota Studi di galleggiamento Resultant weight di un sistema costituito da due moduli in configurazione a camera vuota Resultant weight di un sistema costituito da quattro moduli Calcolo dei volumi dei sistemi Dome Matrix durante gli esperimenti di Resultant weight Volume di un sistema in configurazione a camera vuota Volume di un sistema costituito da quattro moduli Studi in vivo di γ-scintigrafia 7.3. Conclusioni Parte IV: Sviluppo di un sistema multi-cinetico e sito specifico per la terapia combinata della malaria 146

5 8.1. Patogenesi della malaria Terapia antimalarica Clindamicina fosfato Artesunato Scopo Risultati e Discussione Sistema multi-cinetico e sito specifico per la terapia combinata antimalarica Rilascio di Clindamicina fosfato da moduli a rilascio controllato Rilascio di clindamicina fosfato da un assemblato in configurazione a camera vuota Resistenza all apertura e Forza di distacco dei moduli assemblati Studio di galleggiamento Resultant weight di un sistema in configurazione a camera vuota Calcolo dei volumi dei sistemi Dome Matrix durante gli esperimenti di Resultant weight Formulazione di moduli a rilascio immediato di clindamicina fosfato e artesunato Dissoluzione dei moduli a rilascio immediato contenenti Artesunato Sistema multi-cinetico e sito specifico per la terapia combinata antimalarica rilascio di Clindamicina fosfato e Artesunato Profili plasmatici di Clindamicina fosfato in cani di razza beagle Conclusioni Bibliografia 202

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