Scoperto il gene primario dell Emiplegia Alternante

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4 42 Lo studio ha coinvolto centri clinici e laboratori genetici in Europa e negli Stati Uniti. Fondamentale l apporto della Biobanca I.B.AHC presso l IRCCS Medea. Scoperto il gene primario dell Emiplegia Alternante L Emiplegia Alternante (AHC) è una malattia neurologica molto rara (1: ) e invalidante, caratterizzata dall esordio precoce di attacchi ricorrenti di emiparesi e tetraparesi, che vengono scatenati da fattori vari come lo stress, le emozioni o i cambiamenti di temperatura. In tutti i pazienti è presente anche una disabilità motoria ed intellettiva di grado variabile; nel 30% dei casi, si riscontrano anche crisi epilettiche. Si tratta di una malattia ancora molto poco conosciuta e significativamente sotto diagnosticata: non essendo mai stati disponibili dei marcatori biologici specifici, ancora oggi le diagnosi vengono infatti effettuate su base esclusivamente clinica e per esclusione. Lo studio genetico collaborativo in oggetto, diretto da un gruppo di ricercatori della Duke University (Durham, NC), ha finalmente permesso di individuare il difetto genetico responsabile dell Emiplegia Alternante ed è appena stato pubblicato su Nature Genetics, una prestigiosa rivista scientifica internazionale. Il gene identificato è ATP1A3 e codifica per una proteina con funzione di pompa ionica sodio-potassio a livello neuronale. La scoperta del gene è stata resa possibile grazie all applicazione della tecnologia dell exome sequencing, che ha recentemente rivoluzionato la ricerca di geni responsabili di molte malattie rare. Il sequenziamento iniziale dell esoma di 7 pazienti ha permesso di identificare il gene; successivamente, grazie ad un impressionante sforzo collaborativo a livello internazionale promosso e sostenuto dalle tre principali associazioni di pazienti (in Italia, Francia e Stati Uniti), i laboratori genetici e i centri clinici di 13 diverse nazioni si sono uniti per studiare altri 95 pazienti, arrivando così a confermare la presenza di mutazioni causative nel gene ATP1A3 in più del 75% dei casi studiati. Si tratta di mutazioni de-novo, ovvero presenti solo nei pazienti affetti e assenti in tutti i loro genitori. Hanno partecipato allo studio diversi enti di ricerca italiani, in particolar modo l Istituto di Genetica Medica dell Università Cattolica di Roma con il supporto organizzativo dell associazione dei pazienti A.I.S.EA Onlus e con i laboratori di genetica molecolare e l Unità di Neurofisiopatologia dell IRCCS Medea di Bosisio Parini. A.I.S.EA Onlus e l IRCCS Medea hanno infatti messo a disposizione la casistica più ampia grazie al progetto I.B.AHC, la prima Biobanca italiana dell Emiplegia Alternante. Si tratta di un contenitore, operativo dal 2004, progettato per raccogliere, organizzare, conservare e condividere i campioni biologici (sangue, DNA e linee cellulari linfoblastoidi) dei pazienti arruolati e il DNA dei loro genitori. I 38 campioni attualmente conservati presso l Istituto Medea sono a disposizione per qualsiasi ricerca (in Italia o all estero) sull Emiplegia Alternante, a patto che essa sia di qualità scientifica, non duplicata, senza finalità di lucro e approvata dal Comitato Scientifico di A.I.S.EA Onlus. La responsabile della Biobanca I.B.AHC è la Dott.ssa Maria Teresa Bassi, che opera presso il Laboratorio di Genetica Molecolare del Medea. Questa scoperta aumenterà la capacità di effettuare nuove diagnosi in modo più accurato e potrebbe infine aprire la strada per una terapia mirata per la malattia: per approfondire questo aspetto, alcuni studi funzionali sono già stati avviati. Il Medea è Centro di riferimento per la patologia Sono più di dieci anni che l IRCCS Medea si occupa sia degli aspetti clinici che di ricerca sull Emiplegia Alternante. Infatti, è dal 2000 che il Dott. Claudio Zucca, responsabile dell Unità di Neurofisiopatologia dell IRCCS, collabora direttamente con A.I.S.E.A Onlus ed è membro del Comitato Scientifico dell Associazione. Inoltre, nel 2004 il Laboratorio di Genetica Molecolare del Medea ha identificato una mutazione nel gene ATP1A2 (omologo al nuovo gene identificato) in una famiglia di emiplegia alternante (definita poi atipica) di origine greca, individuata dal prof. Nereo Bresolin, Direttore Scientifico dell IRCCS stesso. Dalla pubblicazione di questo lavoro è nata quindi l ipotesi di creare una biobanca di campioni biologici e un database dei dati clinici, poi concretizzatasi nel progetto I.B.AHC. Dal 2005 al 2007 il lavoro sull Emiplegia Alternante si è allargato in ambito europeo con la partecipazione dell Istituto al Progetto ENRAH per la costruzione di un Registro Europeo dei pazienti affetti da questa patologia. Dal 2008 al 2011 l IRCCS ha collaborato al Progetto Europeo Neuroped sulle malattie neurologiche infantili rare, che includeva l Emiplegia Alternante. Oggi, grazie al lavoro del Dott. Zucca e della Dott.ssa Bassi (tra gli autori dell articolo pubblicato su Nature Genetics) e dell Unità Operativa per le patologie rare diretta dal Dott. Renato Borgatti, il Medea è diventato uno dei Centri di riferimento italiani per questa patologia.

5 Il Medea avvia a Lecco e a Carate un indagine sull attenzione spaziale visiva e la percezione acustica in neonati di 6 mesi. Lo studio al centro dell interesse dell Università finlandese di Jyväskylä. Disturbi del linguaggio e della comunicazione: una ricerca per riconoscerli presto Gli studi più recenti mostrano che le abilità di elaborazione acustica e di orientamento dell attenzione nello spazio, anche in bambini molto piccoli, sono indicative delle successive capacità di comunicazione, di linguaggio e di lettura. Un numero crescente di evidenze sperimentali ha dimostrato che i meccanismi di elaborazione acustica hanno un ruolo cruciale nello sviluppo di disturbi del linguaggio e dislessia evolutiva: i bambini con dislessia hanno infatti difficoltà nell elaborazione di alcune caratteristiche dei suoni, come ampiezza, frequenza e durata. Nel laboratorio statunitense (Rutgers University, New Jersey, USA), dove si sono formati i ricercatori del Medea che porteranno avanti il progetto in Italia, queste anomalie sono state individuate anche in neonati a rischio familiare per questi disturbi e sono risultate predittive delle abilità linguistiche in età prescolare e delle abilità di lettura in età scolare. Inoltre, proprio un équipe di ricercatori del Medea ha appena dimostrato (Current Biology, aprile 2012) che i bambini con problemi di attenzione spaziale visiva, intesa come capacità di estrarre le informazioni rilevanti inibendo quelle irrilevanti, sono gli stessi che poi con grande probabilità svilupperanno la dislessia evolutiva. Altri studi hanno invece riscontrato anomalie nei meccanismi di orientamento spaziale nei bambini affetti da disturbi dello spettro autistico, i quali prestano attenzione alle cose in modo peculiare, sono particolarmente attratti dai dettagli e sono suscettibili alla distrazione da parte di altri stimoli. Per questo motivo l IRCCS Medea La Nostra Famiglia di Bosisio Parini ha avviato una ricerca sui segnali precoci di tali disturbi, indagando e confrontando le componenti ambientali (informazioni relative alla gravidanza, al parto, ai primi mesi di vita), il rischio genetico e i dati comportamentali e neurofisiologici in bambini molto piccoli. Lo studio verrà condotto su 50 neonati di 6 mesi, differenziati per la presenza o assenza di rischio familiare per disturbi della comunicazione indagati. Il reclutamento avverrà tramite il bacino di pazienti in carico presso l Unità di Psicopatologia dello Sviluppo dell IRCCS Medea di Bosisio Parini (figli e fratelli dei pazienti) e con la collaborazione, in via di perfezionamento, con il Dipartimento Materno-Infantile dell Azienda Ospedaliera di Carate, Desio e Vimercate e dell Ospedale Manzoni di Lecco. Per una migliore comprensione di questi complessi fenomeni evolutivi, il reclutamento inizierà già durante la gravidanza: ai genitori in attesa della nascita del proprio figlio che vorranno partecipare, verranno somministrati dei questionari che indagano gli eventi e le circostanze che potrebbero, in base ai dati della letteratura, avere un impatto sullo sviluppo del nascituro. Quindi verrà fatta una valutazione dello sviluppo cognitivo e neuromotorio del neonato di 6 mesi attraverso scale standardizzate. Seguirà la registrazione dell attività elettrica cerebrale spontanea dei bimbi durante l esposizione a stimoli acustici: la procedura non è invasiva o dolorosa e si effettua tramite una speciale cuffia dotata di sensori. I bambini verranno esposti a stimoli non-verbali e verbali: alcune semplici risposte comportamentali, quali il movimento della testa verso un rinforzo o la percentuale di sguardo verso stimoli visivi, saranno ulteriori indici della capacità di discriminare gli stimoli. I compiti di attenzione visiva spaziale verranno invece somministrati a 8 mesi di età, attraverso degli stimoli visivi presentati sullo schermo di un computer. La registrazione dei movimenti oculari e la valutazione dei tempi di reazione permetterà di ottenere informazioni rispetto ai meccanismi di orientamento dell attenzione nei neonati. 43

6 44 Una particolare cuffia dotata di sensori consente di registrare l attività elettrica cerebrale durante l esposizione a stimoli acustici. Infine, verranno raccolti campioni di materiali biologici del bambino (campione di saliva) e dei genitori per valutare come i differenti assetti genetici possano influenzare la evoluzione delle competenze studiate. Le informazioni raccolte consentiranno di indagare l effetto delle componenti ambientali e genetiche sulle prestazioni comportamentali e neurofisiologiche e di costituire il primo campione italiano di neonati a rischio per disturbi del linguaggio e della comunicazione. Per la prima volta le abilità di elaborazione acustica e di attenzione spaziale visiva verranno analizzate tenendo in considerazione i fattori ambientali e genetici di questi bambini sottolinea il responsabile della ricerca in psicopatologia Massimo Molteni Inoltre, individuare segnali di rischio così precoci ci consentirà di pensare a programmi di aiuto tempestivi e mirati anche in bambini molto piccoli. Grande interesse per lo studio è giunto dal gruppo di ricerca di Paavo Leppänen, Professore al dipartimento di Psicologia dell Università di Jyväskylä (Finlandia) e responsabile del primo studio longitudinale europeo su neonati a rischio per Dislessia Evolutiva: il professore è stato a dalla Bosisio parte il 12 dei settembre bambini per e un Siamo incontro delle sul loro tema famiglie e per valutare con i ricercatori del Medea nuove piste CON di LA indagine. CURA E LA RICERCA e CON LA TUA FIRMA PER IL 5 X 1000 Il progetto è stato avviato grazie al contributo del Rotary Club di Lecco in collaborazione con il Rotary Club Le Grigne e verrà realizzato grazie ai fondi del 5xmille destinati alla ricerca sanitaria dell IRCCS Medea La Nostra Famiglia. Puglia: istituito il sistema informativo delle malattie rare L IRCCS Medea di Brindisi tra i Centri di riferimento. La giunta regionale pugliese il 31 luglio 2012 ha approvato l istituzione del Sistema informativo delle malattie rare Regione Puglia (Simarrp), inserendo quali Centri interregionali di riferimento (CIR) e Presidi della Rete Nazionale (PRN) le unità operative dell IRCCS Medea di Brindisi. L UO di Neuroriabilitazione 1 (neuropatologia e riabilitazione funzionale) diretta da Antonio Trabacca sarà riferimento per Sindrome di Lennox Gastaut, Sindrome di West, Malattie spino cerebellari, Atrofie muscolari spinali, Neuropatie ereditarie e Distrofie muscolari, mentre l UO di Neuroriabilitazione 2 (psicopatologia dello sviluppo) diretta da Angelo Massagli sarà riferimento per Sindrome di Rett, Sindrome di Down, Sindrome di Williams, Sindrome da X fragile e CIR per la Microcefalia. Questo provvedimento potenzia le attività del Coordinamento regionale per le malattie rare e introduce strumenti fortemente innovativi finalizzati a migliorare la qualità del percorso diagnostico-terapeutico dei pazienti coinvolti - ha dichiarato l assessore regionale alle Politiche della Salute, Ettore Attolini. Ogni paziente, infatti, attraverso login e password, potrà interfacciarsi costantemente con gli operatori di aziende sanitarie e presidi ospedalieri che, in tempo reale, avranno accesso alla cartella clinica e potranno, ad esempio programmare i controlli clinici. L IRCCS Medea di Brindisi è impegnato da molti anni nell ambito delle malattie rare in età pediatrica. L offerta clinica comprende l erogazione di servizi di diagnosi e terapia, attività scientifica e formazione.

7 Seguiti 1300 pazienti l anno. Molti sono bambini. Il Medea di Conegliano riconosciuto come centro di riferimento per l epilessia L unità operativa di epilessia e neurofisiologia clinica dell IRCCS Medea - La Nostra Famiglia di Conegliano ha conseguito l ambìto riconoscimento di centro di riferimento per la diagnosi e cura delle epilessie da parte della LICE, lega italiana contro l epilessia. Superando la valutazione della LICE a pieni voti, l equipe di Paolo Bonanni si colloca per il triennio tra i centri di riferimento nazionale in questo specifico settore. La sede di Conegliano si affianca all Azienda Ospedaliera Universitaria di Verona e all Ospedale San Giovanni e Paolo di Venezia quale servizio di eccellenza in Veneto nell ambito di questa patologia. L unità operativa si occupa sia del bambino che dell adulto, con particolare riferimento alla valutazione pre-chirurgica e alla riabilitazione post-chirurgica. Si tratta di una realtà innovativa per il panorama italiano, dove esistono valide strutture per la diagnosi e il trattamento dell epilessia, ma dove manca un approccio olistico con la presa in carico globale del paziente epilettico che presenta spesso situazioni di multidisabilità. Il lavoro attualmente svolto - sostiene il responsabile Paolo Bonanni - offre al paziente con epilessia un percorso che comprende l inquadramento diagnostico, il trattamento delle crisi (in tutte le sue forme, grazie alla stretta collaborazione con i centri di neurochirurgia), il trattamento della malattia che mira anche al reinserimento nel tessuto sociale e al miglioramento della qualità di vita. Ad oggi il centro ha inserito, in un database, circa 1500 pazienti con epilessia. Di questi circa 1300 sono seguiti stabilmente in follow up con controlli almeno annuali. Circa il 50% dei pazienti sono di provenienza extra regione Veneto. Sono presenti tutte le epilessie con netta prevalenza delle epilessie farmaco resistenti o comunque facenti parte di un quadro clinico complesso ad eziologia genetico/strutturale. Il centro, ad esempio, è di riferimento nazionale per la sindrome di Angelman (circa 70 pazienti). Collaborazioni con discussione congiunta di casi clinici e presa in carico sono in atto con il centro di Chirurgia dell Epilessia C. Munari del Niguarda di Milano, con la Neurochirurgia dell ospedale S. Bortolo di Vicenza e con la Neurochirurgia dell ospedale di Udine All IRCCS Medea La Nostra Famiglia di Conegliano l equipe specifica è costituita da quattro medici, quattro tecnici neurofisiopatologi, un neuropsicologo che agiscono integrandosi con il restante personale sanitario. L equipe (epilettologo-neurofisiologo, pediatra, psichiatra, fisiatra, oculista, neuropsicologo, assistente sociale, terapisti di logopedia, fisioterapia, terapia occupazionale, ausili informatici) dedicata all epilessia prende in carico globalmente il paziente adulto o bambino con il fine non soltanto di ridurre la frequenza delle crisi, ma di migliorare globalmente la qualità di vita della persona e della famiglia. Sono stati ben 689 gli utenti al di sotto dei 16 anni, e 511 quelli sopra i sedici anni, che hanno fruito del servizio nell ultimo anno. 45

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