Il Glaucoma DR FABRIZIO CASPRINI

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1 Il Glaucoma DR FABRIZIO CASPRINI

2 CAPITOLO 1 Glaucoma Il ladro silenzioso della vista Il Glaucoma è un gruppo di patologie oculari, il cui danno si esplica nella perdita progressiva di fibre nervose del nervo ottico, con conseguente compromissione del campo visivo. Il campo visivo è lo spazio percepito da ciascun occhio, e la conseguenza del glaucoma consiste nella riduzione più o meno diffusa di tale spazio percepito, fino alla cecità nei casi più estremi. Generalmente, essendo una malattia asintomatica, la diagnosi è fatta casualmente, durante una visita oculistica di routine, che potrà rilevare la predisposizione a tale malattia o lo sviluppo in atto del danno. Lo squilibrio fra produzione di umore acqueo e la sua eliminazione crea un aumento della pressione intraoculare con conseguente danno sul nervo ottico che nel tempo apparirà escavato. 1

3 Il danno si manifesta con una progressiva riduzione dello spazio percepito. Nelle fasi iniziali della malattia il paziente non ha capacità di avvertire le conseguenze del danno; solo con danno inoltrato (situazione di Glaucoma terminale) il paziente si renderà conto del problema, ma a quel punto la qualità di vit sarà molto limitata. Definizione Una vecchia definizione del glaucoma, implicava che per fare una diagnosi della malattia occorrevano l evidenza di tre segni: tono oculare elevato, escavazione della papilla ottica e danno al campo visivo. Dal 1996 l American Academy of Ophthalmology ha stabilito una nuova definizione del glaucoma cronico ad angolo aperto: è una neurotticopatia su base multifattoriale in cui si verifica una perdita caratteristica delle fibre del nervo ottico. Ciò implica che il glaucoma in una fase precoce può essere caratterizzato da campi visivi perfettamente normali e quindi nella nuova definizione della malattia non deve essere necessariamente presente un deficit funzionale rilevabile all esame del campo visivo o un aumento della pressione oculare. Epidemiologia Il glaucoma è la prima causa al mondo di cecità irreversibile ed è stato stimato che le persone affette siano circa 90 milioni. Negli U.S.A, inoltre, è stato calcolato 2

4 che circa due milioni di americani sono affetti da glaucoma, ma approssimativamente la metà di essi lo ignora, favorendo così senza saperlo la progressione della malattia. Per quanto riguarda l Italia, lo studio Egna-Neumarkt, condotto su una popolazione di circa 5000 persone del Trentino Alto Adige, ha trovato una prevalenza della malattia pari a 1,4%. Il glaucoma viene in genere considerato una patologia dell'età avanzata (infatti l invecchiamento è un fattore di rischio che aumenta l incidenza da 4 a 10 volte rispetto alla fascia di età più bassa), però può presentarsi in qualsiasi fascia di età, rendendosi molto insidioso e quindi terribilmente pericoloso nella fascia di età giovanile, considerata statisticamente poco a rischio. Fattori di Rischio Età. L invecchiamento è il maggiore fattore di rischio per il glaucoma, anche se tale correlazione non è stata quantificata in modo preciso. Razza. La maggior parte dei lavori scientifici indica una forte prevalenza ed una comparsa più precoce del glaucoma nella etnia africana. Probabilmente la diffusa ipertensione e anemia in questa popolazione è un fattore favorente all anemia del nervo ottico e quindi al danno glaucomatoso. Familiarità. La comunità scientifica internazionale sta sviluppando studi per comprendere quanti e quali geni siano coinvolti nel glaucoma poiché tutt ora non esistono fattori genetici ben documentati che evidenzino una singola precisa implicazione. E probabile che complessi ed eterogenei fattori siano coinvolti, anche indirettamente. Sicuramente esistono familiarità ben documentate con ereditarietà glaucomatosa di tipo autosomico dominante e di tipo autosomico recessivo. La pressione intraoculare (IOP). La pressione endo-oculare è il risultato fra la produzione di un liquido (l umore acqueo) che avviene nel corpo ciliare e la sua eliminazione che avviene attraverso il trabecolato, una struttura posta tra la cornea e l iride. Per comprendere meglio l idrodinamica oculare, possiamo immaginare il sistema idraulico di un lavandino, dove esiste un rubinetto (che corrisponde al corpo ciliare dell occhio), un bacino di raccolta del liquido (che nel lavandino è una conca aperta e nell occhio collima con uno spazio chiuso rappresentato dalla camera anteriore) ed un sistema di drenaggio che nel lavabo è dato dal tubo di scarico e nell occhio dal trasecolato. Fintanto che all aumentare dell erogazione del rubinet- 3

5 to, l acqua riesce a defluire nella stessa quantità attraverso il tubo di scarico, il sistema rimane in equilibrio. Il problema insorge se lo scarico non riesce ad eliminare la quantità di liquido erogata dal rubinetto, sia per un eccessiva portata di acqua che per un ostruzione parziale dello scarico: nel lavandino l acqua travasa, nell occhio aumenta la pressione interna, essendo quest ultimo un sistema chiuso. La IOP è sicuramente il fattore di rischio conosciuto più importante per il glaucoma, ed in tutti gli studi clinici esiste un forte rapporto di causalità tra incremento della pressione oculare e glaucoma. Infatti tutti gli studiosi sono concordi nell affermare: la prevalenza del glaucoma aumenta all aumentare della IOP; qualsiasi trattamento (medico, laser, chirurgico) che favorisca la riduzione della IOP risulta valido nel rallentare la progressione del danno al campo visivo; un soggetto affetto da glaucoma, tende a peggiorare il campo visivo più rapidamente nell occhio con la IOP più elevata, rispetto all altro occhio con la pressione più bassa. Nella popolazione normale, il range di normalità della pressione oculare è compreso fra 11 e 21 mmhg. Come potremo leggere dalle seguenti considerazioni, il singolo valore della pressione oculare non ha nessun significato ai fini diagnostici di normalità o patologicità, poiché molti fattori interagiscono nella diagnosi finale. Esistono pazienti con IOP patologiche di 14 mmhg e persone con pressioni anche di 26 mmhg senza che manifestino un danno glaucomatoso. La IOP presenta delle variazioni sia giornaliere che di ora in ora. Nel corso della giornata presenta un ritmo circadiano, che risente dei ritmi giorno/notte, con valori massimi tra le ore 8 e le ore 11 del mattino e valori minimi durante le ore notturne (tra mezzanotte e le ore 2 del mattino). Tali variazioni, della entità di 3-5 mmhg, sono più ampie nella popolazione non controllata con farmaci rispetto a quella sotto terapia. Lo spessore centrale della cornea. Occhi con cornee più sottili sono più a rischio di sviluppare glaucoma. Per comprendere meglio il concetto possiamo paragonare 4

6 il comportamento di un palloncino usato per le decorazione delle feste per bambini (quindi con pareti sottili) con quello di un pallone di cuoio (avente pareti spesse). Gonfiandoli con la stessa entità di pressione di aria, otteniamo lo scoppio del primo e non del secondo. Il danno glaucomatoso indotto dalla IOP sarà maggiore negli occhi con pareti sottili rispetto a quelli con pareti spesse. Nella pratica clinica viene misurato lo spessore corneale, che nella popolazione normale è di 545 µm. Fattori Circolatori. Pressione arteriosa Il danno al nervo ottico può essere causato della bassa perfusione ematica. Troviamo riscontro di tale evenienza nei pazienti con forti cadute di pressione notturna e nei pazienti ipertesi in terapia β-bloccante con pressioni notturne molto basse. Al contrario, i pazienti ipertesi di età inferiore a 60 anni presentano un rischio inferiore di danno glaucomatoso poiché in essi la perfusione del nervo ottico è migliore. Purtroppo nel lungo periodo l ipertensione diventa un fattore negativo poiché si viene a sviluppare un danno al microcircolo e conseguentemente alla perfusione del nervo ottico. Vasospasmo Un alterata autoregolazione vascolare che sviluppino vasospasmo e quindi riduzione della perfusione ematica al nervo ottico come l emicrania oculare e la malattia di Reynaud sono stati proposti come fattori di rischio per il glaucoma. Aggregazione cellule ematiche Tutte le patologie con tendenza alla aggregazione dei globuli rossi e delle piastrine aumentano il rischio di ostruzione della microcircolazione del nervo ottico con conseguenza di ipoperfusione e danni ischemici. Il diabete è fra queste la malattia più diffusa fra la popolazione. Fattori legati ad abitudini. Il colletto stretto della camicia o un nodo stretto della cravatta possono aumentare la IOP attraverso un aumento della pressione venosa dei vasi del collo. Il caffè può aumentare la pressione oculare di 3 mmhg. Il fumo e il tabacco o il consumo di alcool non risultano significativamente associati a glaucoma, anche se concorrono nel tempo al danno micro circolatorio e 5

7 quindi alla riduzione della perfusione del nervo ottico, causa di danno glaucomatoso. Patogenesi Il glaucoma può essere classificato in glaucoma ad angolo aperto e in glaucoma ad angolo chiuso (o da chiusura d'angolo) a secondo delle caratteristiche anatomiche dell occhio e quindi del meccanismo di ostruzione al deflusso dell umore acqueo. Nella figura a sinistra è rappresentato un glaucoma ad angolo aperto (lo spazio fra iride e cornea è normale); a destra un occhio con Glaucoma ad angolo stretto (lo spazio fra iride e cornea è ridotto) Il sistema di deflusso dell'occhio (lo scarico idrico, rapportandolo ad un sistema idraulico) è localizzato nell'angolo della camera anteriore, uno spazio anatomico compreso tra iride e cornea. In questa sede è localizzato il trasecolato (una struttura che possiamo considerare come una grata all inizio di un canale di deflusso), dopo il quale l umore acqueo defluisce nel sangue dopo aver attraversato il canale di Schlemm, i canali intrasclerali e le vene episclerali e congiuntivali. In condizioni normali è responsabile dall'83 al 96% del deflusso dell'umore acqueo. 6

8 Glaucoma ad angolo aperto. E presente un aumento della pressione oculare in presenza di un angolo irido corneale aperto, cioè ben visibile all esame con una lente particolare chiamata Goldmann. L'aumento della pressione si verifica perché si è venuto a creare un ostacolo al deflusso per una compromissione del sistema di filtraggio (il trabecolato appunto). La causa può essere l invecchiamento con la sclerosi e la progressiva ostruzione delle maglie del trabecolato, l ostruzione delle maglie del trabecolato per opera del pigmento irideo (glaucoma pigmentario), una infiammazione interna dell occhio che danneggia il trabecolato temporaneamente, o permanentemente se l infiammazione dura nel tempo (glaucoma infiammatorio), il cortisone, che in alcuni pazienti blocca il sistema di pulizia del trasecolato inducendo un blocco del sistema di filtraggio per l accumulo dei detriti cellulari e molecolari presenti normalmente nell umore acqueo ecc.. In questi pazienti l aumento della pressione oculare è lenta, progressiva e senza alcun sintomo nella maggioranza dei casi. E come se ogni giorno venissimo caricati sulle spalle da una moneta da 10 centesimi. Arriveremmo a portare nel corso degli anni un peso notevole, con danni alla nostra colonna vertebrale, senza rendercene conto. La scoperta del problema avviene solitamente casualmente, durante una visita occasionale. Glaucoma ad angolo chiuso. Il normale drenaggio dell'umore acqueo è impedito in maniera sufficiente da una ostruzione meccanica data dallo spazio ristretto tra iride e cornea. La causa più frequente si riscontra nella struttura anatomica dell occhio ipermetrope, che presentando un occhio più piccolo rispetto al normale anche lo spazio tra iride e cornea appare ristretto. I miopi al contrario, possedendo un occhio di dimensioni maggiori della norma, hanno uno spazio irido-corneale più ampio e conseguentemente non conoscono tale problematica. La pressione oculare è solitamente a valori normali, ma in seguito alla dilatazione della pupilla (midriasi), la IOP sale rapidamente a valori molto alti. La midriasi è causa dell ipertono poiché l iride si comporta come una tenda: quando una tenda è chiusa, situazione analoga a quando la pupilla è ristretta, cioè in miosi, ha uno spessore minimo (quello della stoffa); quando la tenda è aperta ed accostata al margine della finestra come spessore occupa maggior posto, al pari della pupilla dilatata (midriasi). Una pupilla si dilata naturalmente la notte, durante il sonno e 7

9 per un emozione o farmacologicamente durante una visita oculistica o durante un intervento in anestesia generale. La pressione oculare alta, improvvisa si manifesta con dolore, molte volte anche estremo, e con una sensazione di annebbiamento e di vedere le luci come fari nella nebbia. Molte volte si ha una risoluzione spontanea dell attacco acuto di glaucoma anche se in molti casi solo dopo un trattamento farmacologico, laser o chirurgico è possibile risolvere il problema. Diagnosi La diagnosi precoce del glaucoma è essenziale per prevenire il danno al campo visivo. Nella maggior parte dei pazienti i sintomi non sono presenti, e solo un approfondita visita oculistica può rivelare la presenza della malattia. Esami diagnostici del glaucoma: Il Campo Visivo Il campo visivo è la porzione di spazio che un occhio immobile riesce a percepire davanti a sé. L estensione del campo visivo si misura in gradi e normalmente si estende 60 nasalmente (il naso limita la visione dello spazio mediano), 50 superiormente (l arcata orbitaria superiore limita lo spazio visivo superiore), 90 temporalmente e circa 70 inferiormente. Nel campo visivo è presente una zona che non presenta percezione visiva, la "macchia cieca", e corrisponde al nervo ottico: è situata circa temporalmente alla fissazione. L esame può essere eseguito con strumenti computerizzati o manuali, non è invasivo, e richiede al paziente solo un po di attenzione e collaborazione. L esame consiste nel dover premere un pulsante alla comparsa di uno stimolo luminoso puntiforme di grandezza e intensità variabile. Il glaucoma provoca un danno retinico, riducendo la sensibilità retinica allo stimolo luminoso fino alla cecità assoluta nei casi più gravi. L area del campo visivo danneggiata può essere più o meno estesa, con una perdita di sensibilità limitata (scotoma relativo, dove lo stimolo è percepito solo ad intensità più elevate) o assoluta (lo scotoma assoluto è quando in una determinata area del campo visivo non viene percepito neanche lo stimolo a più alta intensità). Il campo visivo è un esame fondamentale per lo studio della patologia glaucoma tosa, poiché ci permette di valutare la sofferenza del nervo ottico, indipendentemente dal tono endoculare che apparentemente può essere completamente norma- 8

10 le. L esame deve essere eseguito ogni 3 mesi - 1 anno a seconda della valutazione dello specialista e dell andamento della patologia. La Tonometria La tonometria misura la pressione dell umore acqueo, il liquido all interno dell occhio e consiste nell applicare sulla cornea una forza in grado di produrre una deformazione del bulbo: maggiore sarà la forza che dovremo applicare sulla cornea per deformarla e maggiore sarà la pressione interna dell occhio. La curva tonometrica fa parte degli esami di screening per la corretta diagnosi di glaucoma ed del follow up dei pazienti glaucomatosi. Dal momento che la pressione oculare ha un andamento circadiano (ha dei valori massimi la mattina e dei valori minimi la sera) molte volte è utile la monitorizzazione dei valori pressori durante tutta la giornata. La curva tonometrica consiste nella misurazione della pressione intraoculare effettuata ad intervalli regolari per più volte durante il corso della giornata. La Pachimetria La pachimetria corneale è la misura dello spessore corneale, cioè della lente oculare più anteriore dell occhio. Lo spessore normale della cornea al centro è di poco superiore a mezzo millimetro ( µ). L importanza di questo esame consta nel fatto che una cornea sottile o troppo spessa falsa l interpretazione del valore tonometrico (della pressione oculare cioè). Infatti cornee sottili sono indice di occhi maggiormente suscettibili al danno glaucoma toso (analogamente ad un palloncino con pareti sottili che più facilmente scoppierà a valori di pressione anche bassi), mentre corne spesse sono tipiche di occhi più resistenti al danno (un pallone di cuoio, con pareti spesse, ha una maggiore resistenza alla pressione interna). La pachimetria si esegue in modo rapido e con minimo disagio per chi vi si sottopone, ma richiede sofisticate apparecchiature. Nella pratica per l esecuzione dell esame è necessario instillare una goccia di collirio anestetico nell occhio da esaminare, ed appoggiare sulla cornea per pochi istanti una sonda simile ad una piccola penna. OCT L'OCT (Optical Coherence Tomography), in grado di individuare danni dello stesso nervo prima che compaiano alterazioni del campo visivo, attraverso lo studio dello spessore delle fibre del nervo ottico. La tomografia a coerenza ottica è un esame non invasivo, che tramite una metodica tomografica, fornisce in vivo immagini dei tessuti in esame, analogamente alla TAC o alla RMN. Le sezioni otti- 9

11 che della retina che si ottengono hanno una risoluzione superiore a quella ottenibile con gli ultrasuoni. Terapia Terapia farmacologica La terapia medica del glaucoma serve a ridurre la pressione oculare in modo tale che il nuovo valore pressorio ottenuto non sia più nocivo per il nervo ottico. L abbassamento della pressione oculare, ottenuto farmacologicamente, ha una durata limitata alla presenza del farmaco nell occhio (12-24 ore), dopodiché la pressione tende progressivamente ad alzarsi fino a tornare ai valori iniziali. E possibile capire che la terapia del glaucoma, dopo che è stata iniziata, è a vita e probabilmente dovrà essere incrementata nel corso degli anni sia per un effetto legato all invecchiamento delle strutture trabecolari, sia per un peggioramento della patologia nel corso degli anni che per una riduzione dell effetto farmacologico. Se devono essere assunti più colliri alla stessa ora, è bene attendere qualche minuto tra la somministrazione del primo e quella del secondo. 10

12 FARMACO MECCANISMO D AZIONE EFFETTI COLLATERALI Agonisti colinergici (parasimpa(comime(ci): sono quei principi a2vi che imitano le azioni del sistema nervoso parasimpa(co, comportandosi come il neurotrasme2tore ace(lcolina. Carbacolo, pilocarpina, aceclidina Beta Bloccanti Timololo, Betaxololo, Carteololo, Levobunololo, Metipranololo Agiscono sulla pupilla, restringendola (mio(ci), consentendo di aprire e s(rare il trasecolato. Sono la terapia d elezione del glaucoma a chiusura d angolo riducono la produzione di umore acqueo da parte del corpo ciliare per un 24-48% Agonisti adrenergici (simpa'comime'ci): sono i principi a2vi che imitano le azioni della riducono il flusso sanguigno nel corpo noradrenalina, il neurotrasme2tore del ciliare diminuendo, di conseguenza, la sistema nervoso simpa(co. produzione di umor acqueo. Clonidina, apraclonidina, brimonidina, dipivefrina. derivati dalle prostaglandine e prostamidi Latanoprost, Travoprost, Unoprostone e Bimatoprost incrementano il deflusso uveosclerale Possono causare congiun(vite, irritazione e bruciore oculare, lacrimazione e miopia. Diminuzione della frequenza e della contrazione cardiache; abbassamento della pressione arteriosa sistemica; aumentano i trigliceridi plasma(ci e diminuiscono i lipidi plasma(ci ad elevata densità; aumentano la resistenza respiratoria, specie nelle forme rea2ve di asma e di bronchite cronica, e pertanto sono controindica( nei pazien( con mala2e respiratorie. Gli effe2 collaterali a livello del Sistema Nervoso Centrale includono affa(camento, depressione, ansia, confusione, allucinazioni, perdita di memoria, psicosi e disorientamento, diminuzione della libido ed impotenza. Sono sta( segnala( casi di sindrome di Raynaud. retrazione della palpebra superiore, sbiancamento della congiun(va, bruciore, sensazione di corpo estraneo, mal di testa, insonnia congiun(vi( allergiche, effe2 seda(vi ed avere una potenziale a2vità simpatomime(ca sistemica. La Brimonidina dovrebbe essere usata con cautela nei bambini, dal momento che potrebbe portare ad arresto respiratorio. Un uso con(nuo di Latanoprost s(mola i melanoci( iridei che aumentano la produzione di melatonina, e questo provoca una iperpigmentazione permanente dell iride. Altri even( avversi lega( al farmaco sono: aumento del numero e della lunghezza delle ciglia, iperemia oculare, iperpigmentazione delle palpebre. Sono no( anche alcuni effe2 sistemici associa( a Latanoprost, quali cefalea, ipertensione e dolori muscolari 11

13 FARMACO MECCANISMO D AZIONE EFFETTI COLLATERALI inibitori della anidrasi carbonica ( Dorzolamide e Brinzolamide ) uso topico; (Acetazolamide) somministrata per os. riducono la produzione di umore acqueo auraverso l inibizione dell enzima anidrasi carbonica L'anidrasi carbonica è un enzima presente a livello renale e oculare, bloccandola si o2ene un effeuo diure(co e una minor produzione di umor acqueo, quindi una riduzione della pressione endoculare. I farmaci di questa classe possono dare febbre e rash cutaneo, inoltre potenziano l'azione degli an(depressivi triciclici, mentre riducono l'effeuo dell'acido ace(lsalicilico e del li(o. Il farmaco per via orale può dare perdita di Sali minerali con formazione di parestesie. Il paziente è bene che informi il proprio medico di famiglia di essere in trattamento per il glaucoma; alcuni tranquillanti, antiasmatici o farmaci per l apparato digerente devono essere usati con precauzione per il loro possibile effetto sulla pressione oculare. Infine si ricorda ai pazienti affetti di glaucoma che l assunzione di liquidi, acqua compresa, in quantità esagerata ed in tempi troppo ravvicinati può contribuire all aumento della pressione oculare (questo vale anche per bevande contenenti caffeina). Trattamenti Laser La terapia laser può essere usata, come prima scelta, al posto della terapia con farmaci, o in aggiunta quando vogliamo ottenere un effetto più rimarcato. Il trattamento è effettuato appoggiando all'occhio del paziente una apposita lente a contatto che permette di focalizzare il raggio laser, dopo aver instillato alcune gocce di collirio anestetico ed uno speciale gel protettivo. L'intervento risulta solitamente indolore. La durata complessiva del trattamento è di pochi minuti. 12

14 TRATTAMENTO INDICAZIONI MECCANISMO D AZIONE NOTE Trabeculoplas'ca ALT (Argon Laser Trabeculoplasty) Si pratica con Argon Laser Glaucoma cronico ad angolo aperto Tramite fotocoagulazione, vengono. Lo s(ramento del trabecolato indouo dalla coartazione del punto colpito dal laser, favorisce un allargamento delle maglie del trabecolato sclero- corneale. Ciò comporta un aumento del flusso dell'acqueo con conseguente riduzione della pressione oculare E un trattamento che non può essere ripetuto più di due volte poiché gli effetti positivi verrebbero vanificati dalle fotocoagulazioni indotte. Si può avere un marcato aumento della IOP poche ore dopo il trattamento. Soltanto il 60 % circa dei pazienti risponde alla terapia. La durata della riduzione pressoria eventualmente conseguita non supera i tre anni. Iridectomia Si pratica con Nd: Yag laser Glaucoma ad angolo streuo Viene pra(cato un forellino sull'iride per permeuere una comunicazione tra la camera anteriore e quella posteriore facilitando il passaggio tra le due camere Può essere praticato il trattamento sia per la risoluzione di un attacco acuto che per la prevenzione di esso. Gonioplastica Glaucoma cronico ad angolo aperto Si determina una contrazione ed un appia2mento dell'iride e, quindi, Si pra(ca con Argon Laser con anomalia di posizione dell iride una apertura dell'angolo irido- corneale Si o2ene lo stesso risultato anche con la Ciclocriocoagulazione. Circa il Fotocoagulazione del corpo ciliare Si pratica con il laser a Diodi, Nd:Yag laser Glaucoma avanzato (spesso allo stadio terminale), e a occhi con glaucoma refrauario alla maggior parte o a tu2 gli altri trauamen(. Ha lo scopo di determinare una lesione del corpo ciliare per ridurre la produzione dell'acqueo e quindi del tono oculare 60-70% dei pazien( mostra una riduzione della PIO soddisfacente (una riduzione del 30% della pressione). Complicanze possono essere rappresentate dall uveite e dalla ipotonia (per un effeuo eccessivo del trauamento). SLT Selective Laser Trabeculoplasty Si pratica con Nd: Yag Laser Glaucoma cronico ad angolo aperto Il laser s(mola, con un processo fotochimico, il trabecolato senza trauma(zzarlo o danneggiarlo (come La SLT è una procedura delicata, non con il trauamento ALT) innescando termica e non invasiva: questo un processo fisiologico che ripris(na permeue la ripe(zione del la pressione intraoculare. Lo scopo è trauamento, se necessario. Tende a di s(molare meccanismi naturali di ridurre la pressione endoculare di rigenerazione del tessuto,senza che 4-5 mm di mercurio. le cellule non- pigmentate circostan( vengano interessate o danneggiate. 13

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