Allegato I Conclusioni scientifiche, motivi della variazione dei termini delle autorizzazioni all immissione in commercio e spiegazione dettagliata in merito ai motivi scientifici delle divergenze rispetto alla raccomandazione del PRAC 1
Conclusioni scientifiche e spiegazione dettagliata in merito ai motivi scientifici delle divergenze rispetto alla raccomandazione del PRAC 1 Riassunto generale della valutazione scientifica del PRAC Il sistema renina-angiotensina (RAS) è un sistema ormonale che regola la pressione sanguigna e il bilancio idrico. Gli agenti ad azione RAS esercitano il loro effetto bloccando diversi stadi del sistema renina-angiotensina, abbassando la pressione sanguigna, e il loro utilizzo nel trattamento dell ipertensione e delle sue complicanze (incluso infarto acuto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia e malattia renale cronica) è raccomandato in molte linee guida attuali. Gli agenti ad azione RAS comprendono inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina (ACE-inibitori), quali benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril e zofenopril), bloccanti dei recettori dell angiotensina (ARB), quali candesartan, telmisartan, valsartan, irbesartan, eprosartan, olmesartan, losartan e azilsartan, e inibitori diretti della renina, quali aliskiren. Il concetto di doppio blocco del RAS, attraverso l uso combinato di diversi agenti ad azione RAS, è emerso verso la fine degli anni Novanta, sulla base di un modello sperimentale che ipotizzava che l uso combinato di un ARB, un ACE-inibitore o aliskiren potesse fornire un blocco più completo del RAS, e tradursi quindi in un migliore controllo della pressione sanguigna e in effetti nefroprotettivi e cardioprotettivi. Tuttavia negli ultimi anni sono emersi nuovi dati che hanno sollevato dubbi sull efficacia e hanno individuato timori per la sicurezza associati alla terapia con doppio blocco del RAS, attraverso l uso combinato di ACE-inibitori, ARB o aliskiren. In particolare, la pubblicazione di una meta-analisi di Makani et al. 1, che ha coinvolto oltre 68.000 pazienti, ha sollevato il timore che la combinazione di diversi agenti ad azione RAS possa essere associata a un aumento del rischio di iperkaliemia, ipotensione e insufficienza renale, rispetto all uso di un singolo agente ad azione RAS in monoterapia. Inoltre la meta-analisi ha suggerito che l uso di diversi agenti ad azione RAS potrebbe non apportare un ulteriore beneficio rispetto all uso di un singolo agente RAS, in termini di riduzione della mortalità complessiva. È stato sottolineato che il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) aveva già condotto un riesame 2 ai sensi dell articolo 20 del regolamento (CE) n. 726/2004 per i medicinali contenenti aliskiren, concludendo che tali medicinali dovessero essere controindicati nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale da moderata a grave che assumono ACE-inibitori o ARB. Considerate le nuove prove disponibili tratte dalla letteratura scientifica e data la gravità dei timori per la sicurezza individuati, il 17 aprile 2013 l Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha deciso di avviare un riesame, ai sensi dell articolo 31 della direttiva 2001/83/CE del Consiglio, deferendo la questione al comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC) e chiedendo allo stesso di rilasciare una raccomandazione sul rapporto rischi/benefici della terapia con doppio blocco del RAS, attraverso l uso combinato di ACE-inibitori, ARB o aliskiren, e sull eventuale necessità di adottare misure regolatorie sulle autorizzazioni all immissione in commercio dei medicinali coinvolti in questa procedura. Il PRAC ha riesaminato tutti i dati disponibili, comprese le sperimentazioni cliniche, la meta-analisi e le pubblicazioni, le risposte dei titolari dell autorizzazione all immissione in commercio nonché la relazione del gruppo consultivo scientifico sulle questioni cardiovascolari (Scientific Advisory Group on Cardiovascular Issues, SAG-CVS). Il PRAC era del parere che vi fossero considerevoli prove, derivate da grandi sperimentazioni cliniche e meta-analisi, che dimostravano in modo conclusivo che la terapia con doppio blocco del RAS attraverso l uso combinato di ACE-inibitori, ARB o aliskiren è associata a un 1 Makani H, Bangalore S, Desouza KA, Shah A, Messerli FH. Efficacy and safety of dual blockade of the reninangiotensin system: meta-analysis of randomized trials. BMJ. 2013 Jan 28;346:f360. doi: 10.1136/bmj.f360. 2 European Medicines Agency recommends new contraindications and warnings for aliskiren-containing medicines, 17/02/2012, http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2012/02/news_detail_001446.jsp&mid=wc 0b01ac058004d5c1 2
aumento del rischio di eventi avversi, tra cui ipotensione, iperkaliemia e insufficienza renale, rispetto alla monoterapia, in particolare nei pazienti con nefropatia diabetica. Ciò è motivo di particolare preoccupazione, poiché tali pazienti e i pazienti con insufficienza renale sono già particolarmente soggetti allo sviluppo di iperkaliemia. Secondo il PRAC, i dati di efficacia disponibili indicano che la terapia con doppio blocco del RAS non fornisce un beneficio significativo nella popolazione di pazienti generale, sebbene alcune prove suggeriscano che alcune sottopopolazioni selezionate di pazienti potrebbero beneficiare di tale terapia. In particolare, una serie di sperimentazioni in pazienti con insufficienza cardiaca ha dimostrato che l aggiunta di un secondo agente ad azione RAS può ridurre i ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca in pazienti con tale patologia, e ciò è considerato un endpoint clinico significativo. Il PRAC ha pertanto concluso che la terapia con doppio blocco del RAS non deve essere utilizzata di routine nel trattamento dell insufficienza cardiaca e non è raccomandata nella popolazione generale, sebbene possa essere di beneficio per alcuni pazienti che restano sintomatici durante la monoterapia o che non possono altrimenti utilizzare terapie alternative, inclusi potenzialmente i pazienti con nefropatia diabetica. Il trattamento deve avvenire esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un frequente e attento monitoraggio della funzione renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Il PRAC ha ritenuto che i dati generali disponibili suggerissero decisamente che i timori individuati in merito alla sicurezza e all assenza di efficacia sono un effetto della classe di farmaci e, pertanto, ha ritenuto che le conclusioni del riesame dovessero applicarsi a tutti i principi attivi coinvolti nella procedura. Il PRAC era del parere che i timori individuati durante questa procedura, con riferimento alla sicurezza e all assenza di efficacia della terapia con doppio blocco del RAS, potessero essere adeguatamente gestiti attraverso modifiche alle informazioni sul prodotto, senza la necessità di misure di minimizzazione del rischio supplementari. Il PRAC ha quindi concluso che le informazioni sul prodotto di tutti gli agenti ad azione RAS dovessero essere riviste, al fine di rispecchiare i rischi individuati e di fornire indicazioni ai medici prescrittori e ai pazienti. È stata introdotta un avvertenza, indicante che la terapia con doppio blocco del RAS attraverso l uso combinato di ACE-inibitori, ARB o aliskiren non è raccomandata e, se ritenuta assolutamente necessaria, deve avvenire esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un frequente e attento monitoraggio della funzione renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Il PRAC ha tuttavia chiaramente specificato, sulla base dei dati derivati dagli studi ONTARGET 3 e VA NEPHRON-D 4, che ACE-inibitori e ARB non devono essere usati in concomitanza nei pazienti con nefropatia diabetica. Il PRAC era altresì del parere che la controindicazione basata sui dati dello studio ALTITUDE 5, riguardo all uso concomitante di ACE-inibitori o ARB con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) < 60 ml/min/1,73 m 2 ), fosse confermata dai dati supplementari riesaminati e che dovesse essere inserita nelle informazioni sul prodotto degli ARB e degli ACE-inibitori. Per i medicinali contenenti candesartan e valsartan, anch essi autorizzati nel trattamento dell insufficienza cardiaca, sono state concordate informazioni supplementari per rispecchiare il fatto che la terapia con doppio blocco del RAS in associazione a un ACE-inibitore potrebbe essere di beneficio in alcuni pazienti che non possono seguire altri trattamenti per l insufficienza cardiaca, a condizione che sia utilizzata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un frequente e attento monitoraggio della funzione renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. 3 ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial 4 Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes 5 Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiorenal Endpoints 3
Conclusione generale Il PRAC ha concluso che il rapporto rischi/benefici degli agenti ad azione RAS rimane favorevole, anche nel contesto della terapia con doppio blocco del RAS, fatte salve le revisioni concordate alle informazioni sul prodotto. Motivi della raccomandazione del PRAC Considerato che il PRAC ha preso in esame la procedura ai sensi dell articolo 31 della direttiva 2001/83/CE, avviata dall Italia in seguito alle nuove prove emerse sull efficacia e sulla sicurezza della terapia con doppio blocco del RAS attraverso l uso combinato di ACE-inibitori, bloccanti dei recettori dell angiotensina II o aliskiren, per stabilire l eventuale necessità di adottare misure regolatorie sulle autorizzazioni all immissione in commercio dei medicinali coinvolti in questa procedura; il PRAC ha riesaminato tutti i dati disponibili, comprese le sperimentazioni cliniche, la meta-analisi e le pubblicazioni, le risposte dei titolari dell autorizzazione all immissione in commercio nonché la relazione del gruppo consultivo scientifico sulle questioni cardiovascolari (SAG-CVS); il PRAC era del parere che vi fossero considerevoli prove, derivate in particolare dalle sperimentazioni ONTARGET, ALTITUDE e VA NEPHRON-D, che dimostravano in modo conclusivo che la terapia con doppio blocco del RAS attraverso l uso combinato di ACE-inibitori, bloccanti dei recettori dell angiotensina II o aliskiren è associata a un aumento del rischio di eventi avversi, tra cui ipotensione, iperkaliemia e insufficienza renale, rispetto alla monoterapia; il PRAC ha ritenuto che i dati di efficacia disponibili indicassero che la terapia con doppio blocco del RAS non fornisce un beneficio significativo nella popolazione di pazienti generale, sebbene alcune sottopopolazioni selezionate di pazienti possano beneficiare del trattamento, a condizione che esso avvenga esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un frequente e attento monitoraggio della funzione renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna; il PRAC era del parere che i timori individuati riguardo alla sicurezza e all assenza di efficacia supplementare della terapia con doppio blocco del RAS fossero un effetto della classe di farmaci e che le conclusioni del riesame dovessero quindi applicarsi a tutti i principi attivi coinvolti in questa procedura; il PRAC era del parere che i timori individuati riguardo alla sicurezza e all assenza di efficacia supplementare della terapia con doppio blocco del RAS potessero essere adeguatamente gestiti con modifiche alle informazioni sul prodotto, senza la necessità di misure di minimizzazione del rischio supplementari. Di conseguenza, il PRAC ha concluso che il rapporto rischi/benefici degli agenti ad azione RAS rimane favorevole, a condizione che le relative informazioni sul prodotto siano riviste per rispecchiare i timori associati alla terapia con doppio blocco del RAS. Avendo debitamente considerato la questione, il PRAC ha quindi raccomandato la variazione delle autorizzazioni all immissione in commercio per gli agenti ad azione RAS. 4
2 Spiegazione dettagliata in merito ai motivi scientifici delle divergenze rispetto alla raccomandazione del PRAC Esaminata la raccomandazione del PRAC, il CHMP ha concordato con le conclusioni scientifiche generali e con i motivi della raccomandazione. Tuttavia il CHMP ha ritenuto necessario apportare lievi modifiche supplementari al testo proposto per il riassunto delle caratteristiche del prodotto. Sono state apportate modifiche all indicazione per l insufficienza cardiaca nel paragrafo 4.4 per i medicinali contenenti candesartan e nei paragrafi 4.2 e 4.4 per i medicinali contenenti valsartan, al fine di armonizzare ulteriormente il testo per le due sostanze. Inoltre è stata apportata una serie di modifiche tipografiche e correlate ai formati QRD. In particolare, le affermazioni sulla controindicazione raccomandate dal PRAC sono state cancellate dai paragrafi 5.1 (ove proposte) e dal paragrafo 4.4 per aliskiren, essendo già state proposte nel paragrafo 4.3 e considerate quindi ridondanti. Modifiche corrispondenti sono state eseguite, ove pertinente, nelle informazioni sul prodotto attualmente approvate. Parere del CHMP Considerata la raccomandazione del PRAC, il CHMP concorda con le conclusioni scientifiche generali del PRAC ed è quindi del parere che le autorizzazioni all immissione in commercio per gli agenti ad azione RAS debbano essere modificate. 5
Allegato II Modifiche ai relativi paragrafi del riassunto delle caratteristiche del prodotto e del foglio illustrativo 6
Per i medicinali contenenti gli inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina (ACEinibitori) benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril and zofenopril, le attuali informazioni sul prodotto dovranno essere modificate (inserimento, sostituzione o eliminazione del testo a seconda dei casi) per rispecchiare il testo concordato come di seguito indicato: I. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Paragrafo 4.1 - Indicazioni terapeutiche In tutti gli ACE-inibitori che contengono nel paragrafo 4.1 l affermazione che essi possono essere usati da soli o in associazione con altri agenti antipertensivi, il seguente riferimento incrociato deve essere aggiunto: "(vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1)". Paragrafo 4.2 - Posologia e modo di somministrazione In tutti gli ACE-inibitori che contengono nel paragrafo 4.2 l affermazione che essi possono essere usati da soli o in associazione con altri agenti antipertensivi, il seguente riferimento incrociato deve essere aggiunto: "(vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1)". Paragrafo 4.3 - Controindicazioni La seguente controindicazione deve essere aggiunta in questo paragrafo: "L'uso concomitante di [Nome del prodotto] con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m 2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1)." Paragrafo 4.4 - Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego Il seguente testo deve essere introdotto in questo paragrafo: "Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica." Paragrafo 4.5 - Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Il seguente testo deve essere aggiunto in questo paragrafo: "I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l insufficienza renale acuta) 7
rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1)." Paragrafo 5.1 - Proprietà farmacodinamiche Il seguente testo deve essere aggiunto in questo paragrafo: "Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. II. Foglio illustrativo Il seguente testo deve essere incluso nei paragrafi specificati: Paragrafo 2. Cosa deve sapere prima di <prendere> <usare> X Non <prenda> <usi> X <:> "se soffre di diabete o la sua funzione renale è compromessa ed è in trattamento con un medicinale che abbassa la pressione del sangue, contenente aliskiren. Avvertenze e precauzioni Si rivolga al medico <o> <al farmacista> <o all infermiere> prima di <prendere> <usare> X "se sta assumendo uno dei seguenti medicinali usati per trattare la pressione alta del sangue: - un "antagonista del recettore dell angiotensina II" (AIIRA) (anche noti come sartani - per esempio valsartan, telmisartan, irbesartan), in particolare se soffre di problemi renali correlati al diabete. - aliskiren Il medico può controllare la sua funzionalità renale, la pressione del sangue, e la quantità di elettroliti (ad esempio il potassio) nel sangue a intervalli regolari. Vedere anche quanto riportato alla voce "Non <prenda> <usi> X" Altri medicinali e X 8
Informi <il medico <o> <il farmacista> se sta assumendo <usando>, ha recentemente <assunto> <usato> o potrebbe <assumere> <usare> qualsiasi altro medicinale. "Il medico potrebbe ritenere necessario modificare la dose e / o prendere altre precauzioni: Se sta assumendo un antagonista del recettore dell'angiotensina II (AIIRA) o aliskiren (vedere anche quanto riportato alla voce "Non <prenda> <usi> X" e "Avvertenze e precauzioni ) 9
Per i medicinali contenenti gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II azilsartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan and telmisartan, le attuali informazioni sul prodotto dovranno essere modificate (inserimento, sostituzione o eliminazione del testo a seconda dei casi) per rispecchiare il testo concordato come di seguito indicato: I. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Paragrafo 4.1.- Indicazioni terapeutiche In tutti gli antagonisti del recettore dell angiotensina II che contengono nel paragrafo 4.1 l affermazione che essi possono essere usati da soli o in combinazione con altri agenti antipertensivi, il seguente riferimento incrociato deve essere aggiunto: "(vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1)". Paragrafo 4.2 - Posologia e modo di somministrazione In tutti gli antagonisti del recettore dell angiotensina II che contengono nel paragrafo 4.2 l affermazione che essi possono essere usati da soli o in combinazione con altri agenti antipertensivi, il seguente riferimento incrociato deve essere aggiunto: "(vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1)". Paragrafo 4.3 - Controindicazioni La seguente controindicazione deve essere aggiunta in questo paragrafo: "L'uso concomitante di [Nome del prodotto] con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m 2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). " Paragrafo 4.4 - Avvertenze speciali e precauzioni d impiego Il seguente testo deve essere introdotto in questo paragrafo: "Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica." Paragrafo 4.5 - Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Il seguente testo deve essere aggiunto in questo paragrafo: "I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1)." Paragrafo 5.1.- Proprietà farmacodinamiche 10
Il seguente testo deve essere aggiunto in questo paragrafo (per i medicinali contenenti telmisartan che già contengono un ampio testo su ONTARGET nel paragrafo 5.1, il seguente testo deve essere inserito in aggiunta al testo esistente, che deve essere mantenuto): "Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. II. Foglio illustrativo Il seguente testo deve essere incluso nei paragrafi specificati: Paragrafo 2. Cosa deve sapere prima di <prendere> <usare> X Non <prenda> <usi> X <:> "se soffre di diabete o la sua funzione renale è compromessa ed è in trattamento con un medicinale che abbassa la pressione del sangue, contenente aliskiren Avvertenze e precauzioni Si rivolga al medico <o> <al farmacista> <o all infermiere> prima di <prendere> <usare> X "se sta assumendo uno dei seguenti medicinali usati per trattare la pressione alta del sangue: - un "ACE inibitore (per esempio enalapril, lisinopril, ramipril), in particolare se soffre di problemi renali correlati al diabete. - aliskiren Il medico può controllare la sua funzionalità renale, la pressione del sangue, e la quantità di elettroliti (ad esempio il potassio) nel sangue a intervalli regolari. Vedere anche quanto riportato alla voce "Non <prenda> <usi> X" Altri medicinali e X Informi <il medico <o> <il farmacista> se sta assumendo <usando>, ha recentemente <assunto> <usato> o potrebbe <assumere> <usare> qualsiasi altro medicinale. "Il medico potrebbe ritenere necessario modificare la dose e / o prendere altre precauzioni: Se sta assumendo un ACE inibitore o aliskiren (vedere anche quanto riportato alla voce: "Non <prenda> <usi> X" e "Avvertenze e precauzioni ) 11
Per i medicinali contenenti candesartan, le attuali informazioni sul prodotto dovranno essere modificate (inserimento, sostituzione o eliminazione del testo a seconda dei casi) per rispecchiare il testo concordato come di seguito indicato: I. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Paragrafo 4.1.- Indicazioni terapeutiche Nei medicinali contenenti candesartan che riportano nel paragrafo 4.1 l affermazione che essi possono essere usati da soli o in combinazione con altri agenti antipertensivi, il seguente riferimento incrociato deve essere aggiunto: "(vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1)". Inoltre, l attuale indicazione sull insufficienza cardiaca deve essere rivista come segue: Il trattamento di pazienti adulti con insufficienza cardiaca e alterata funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra 40%) quando gli ACE-inibitori non sono tollerati o come terapia aggiuntiva agli ACE-inibitori in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, nonostante la terapia ottimale, quando gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi non sono tollerati (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1). Paragrafo 4.2 - Posologia e modo di somministrazione Il seguente riferimento incrociato deve essere aggiunto nel paragrafo Posologia nell ipertensione : "(vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1)". Il seguente testo deve essere aggiunto nel paragrafo Posologia nell insufficienza cardiaca : [Nome del prodotto] può essere somministrato con altre terapie per l'insufficienza cardiaca, tra cui ACE-inibitori, betabloccanti, diuretici e digitalici o un'associazione di questi medicinali. [Nome del prodotto] può essere somministrato contemporaneamente a un ACE-inibitore in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, nonostante la terapia standard ottimale per l insufficienza cardiaca quando gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi non sono tollerati. L'associazione di un ACE-inibitore, un diuretico risparmiatore di potassio e [Nome del prodotto] non è raccomandata e deve essere presa in considerazione soltanto dopo aver valutato con attenzione i potenziali rischi e benefici (vedere i paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). Paragrafo 4.3 - Controindicazioni La seguente controindicazione deve essere aggiunta in questo paragrafo: "L'uso concomitante di [Nome del prodotto] con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m 2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). " Paragrafo 4.4 - Avvertenze speciali e precauzioni d impiego Il seguente testo deve essere introdotto in questo paragrafo: "Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica." Il testo seguente deve essere inserito nel paragrafo Insufficienza cardiaca : Terapia concomitante con un ACE-inibitore nell'insufficienza cardiaca Il rischio di reazioni avverse, in particolare ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l insufficienza renale acuta), può aumentare quando [Nome del prodotto] viene assunto in associazione con un ACE-inibitore. 12
Anche la tripla associazione di un ACE-inibitore, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e candesartan non è raccomandata. L uso di queste associazioni deve essere effettuato sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica." Paragrafo 4.5 - Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Il seguente testo deve essere aggiunto in questo paragrafo: "I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1)." Paragrafo 5.1.- Proprietà farmacodinamiche Il seguente testo deve essere aggiunto in questo paragrafo: "Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. II. Foglio illustrativo Il seguente testo deve essere incluso nei paragrafi specificati: Paragrafo 1. Cos è X e a cosa serve X può essere usato per trattare l insufficienza cardiaca nei pazienti adulti con una ridotta funzionalità del muscolo cardiaco quando non è possibile usare gli inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina (ACE) o in aggiunta agli ACE-inibitori quando i sintomi persistono nonostante il trattamento e gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA) non possono essere usati. (Gli ACE-inibitori e gli MRA sono medicinali usati per trattare l insufficienza cardiaca). Paragrafo 2. Cosa deve sapere prima di <prendere> <usare> X Non <prenda> <usi> X <:> "se soffre di diabete o la sua funzione renale è compromessa ed è in trattamento con un medicinale che abbassa la pressione del sangue, contenente aliskiren Avvertenze e precauzioni Si rivolga al medico <o> <al farmacista> <o all infermiere> prima di <prendere> <usare> X 13
"se sta assumendo uno dei seguenti medicinali usati per trattare la pressione alta del sangue: - un "ACE inibitore (per esempio enalapril, lisinopril, ramipril), in particolare se soffre di problemi renali correlati al diabete. - aliskiren se sta assumendo un ACE-inibitore insieme con un medicinale che appartiene alla classe di medicinali noti come antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA). Questi medicinali sono usati per il trattamento della insufficienza cardiaca (vedere Altri medicinali e X ). Il medico può controllare la sua funzionalità renale, la pressione del sangue, e la quantità di elettroliti (ad esempio il potassio) nel sangue a intervalli regolari. Vedere anche quanto riportato alla voce "Non <prenda> <usi> X" Altri medicinali e X Informi <il medico <o> <il farmacista> se sta assumendo <usando>, ha recentemente <assunto> <usato> o potrebbe <assumere> <usare> qualsiasi altro medicinale. "Il medico potrebbe ritenere necessario modificare la dose e / o prendere altre precauzioni: - Se sta assumendo un ACE inibitore o aliskiren (vedere anche quanto riportato alla voce: "Non <prenda> <usi> X" e "Avvertenze e precauzioni ) - Se è in trattamento con un ACE-inibitore insieme con altri medicinali usati per l insufficienza cardiaca, noti come antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA) (per esempio spironolattone, eplerenone). 14
Per i medicinali contenenti valsartan, le attuali informazioni sul prodotto dovranno essere modificate (inserimento, sostituzione o eliminazione del testo a seconda dei casi) per rispecchiare il testo concordato come di seguito indicato: I. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Paragrafo 4.1.- Indicazioni terapeutiche Nei medicinali contenenti valsartan che riportano nel paragrafo 4.1 l affermazione che essi possono essere usati da soli o in combinazione con altri agenti antipertensivi, il seguente riferimento incrociato deve essere aggiunto: "(vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1)". Inoltre, per i medicinali autorizzati nel trattamento dell insufficienza cardiaca, l attuale indicazione sull insufficienza cardiaca deve essere rivista come segue: Insufficienza cardiaca Trattamento di pazienti adulti con insufficienza cardiaca sintomatica quando gli ACE-inibitori non sono tollerati o in pazienti intolleranti ai betabloccanti come terapia aggiuntiva agli ACE inibitori quando gli antagonisti del recettore dei minerlacorticoidi non possono essere utilizzati (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1). Paragrafo 4.2 - Posologia e modo di somministrazione Nei medicinali contenenti valsartan che riportano nel paragrafo 4.2 l affermazione che essi possono essere usati da soli o in combinazione con altri agenti antipertensivi, il seguente riferimento incrociato deve essere aggiunto: "(vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1)". Inoltre per i medicinali autorizzati nel trattamento dell insufficienza cardiaca, il seguente testo deve essere aggiunto nel paragrafo Insufficienza cardiaca : Valsartan può essere somministrato in concomitanza ad altre terapie per l'insufficienza cardiaca. Tuttavia, la tripla combinazione di un ACE inibitore, valsartan e un betabloccante o un diuretico risparmiatore di potassio non è raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale. Paragrafo 4.3 - Controindicazioni La seguente controindicazione deve essere aggiunta in questo paragrafo: "L'uso concomitante di [Nome del prodotto] con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m 2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). " Paragrafo 4.4 - Avvertenze speciali e precauzioni d impiego Il seguente testo deve essere introdotto in questo paragrafo: "Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica." Inoltre, per i medicinali autorizzati nel trattamento dell insufficienza cardiaca, il testo seguente deve essere incorporato nel paragrafo Insufficienza cardiaca : Insufficienza cardiaca Il rischio di reazioni avverse, in particolare ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l insufficienza renale acuta), può aumentare quando [Nome del Prodotto] viene assunto in associazione con un ACE-inibitore. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la tripla associazione di un 15
ACE inibitore, un betabloccante e [Nome del Prodotto] non ha dimostrato alcun beneficio clinico (vedere paragrafo 5.1). Questa associazione sembra aumentare il rischio di eventi avversi e non è pertanto raccomandata. Anche la tripla associazione di un ACE-inibitore, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e valsartan non è raccomandata. L uso di queste associazioni deve essere effettuato sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione del sangue. È necessaria cautela quando si inizia una terapia in pazienti con insufficienza cardiaca. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). L'uso di [Nome del Prodotto] in pazienti con insufficienza cardiaca generalmente provoca una riduzione della pressione sanguigna, ma non è normalmente necessaria la sospensione della terapia a causa di ipotensione sintomatica persistente, purché vengano seguite le istruzioni relative alla posologia (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensinaaldosterone (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con ACE-inibitori è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in rari casi, a insufficienza renale acuta e/o morte. Poiché il valsartan è un antagonista del recettore dell'angiotensina II, non può essere escluso che l'uso di [Nome del Prodotto] possa essere associato a un peggioramento della funzionalità renale. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica." Paragrafo 4.5 - Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Il seguente testo deve essere aggiunto in questo paragrafo: "I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1)." Paragrafo 5.1.- Proprietà farmacodinamiche Il seguente testo deve essere aggiunto in questo paragrafo: "Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. II. Foglio illustrativo 16
Il seguente testo deve essere incluso, se pertinente, nei paragrafi specificati: Paragrafo 1. Cos è X e a cosa serve X può essere usato per trattare l insufficienza cardiaca sintomatica in pazienti adulti. X è usato quando un gruppo di medicinali chiamati inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina (ACE) (medicinali usati per trattare l insufficienza cardiaca) non può essere usato o può essere usato in aggiunta agli ACE-inibitori quando altri medicinali per trattare l insufficienza cardiaca non possono essere usati. Paragrafo 2. Cosa deve sapere prima di <prendere> <usare> X Non <prenda> <usi> X <:> "se soffre di diabete o la sua funzione renale è compromessa ed è in trattamento con un medicinale che abbassa la pressione del sangue, contenente aliskiren. Avvertenze e precauzioni Si rivolga al medico <o> <al farmacista> <o all infermiere> prima di <prendere> <usare> X "se sta assumendo uno dei seguenti medicinali usati per trattare la pressione alta: - un "ACE inibitore (per esempio enalapril, lisinopril, ramipril), in particolare se soffre di problemi renali correlati al diabete. - aliskiren se è in trattamento con un ACE-inibitore insieme con altri medicinali usati per trattare l insufficienza cardiaca, noti come antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA) (per esempio spironolattone, eplerenone) o betabloccanti (per esempio metoprololo). Il medico può controllare la sua funzionalità renale, la pressione del sangue, e la quantità di elettroliti (ad esempio il potassio) nel sangue a intervalli regolari. Vedere anche quanto riportato alla voce "Non <prenda> <usi> X" Altri medicinali e X Informi <il medico <o> <il farmacista> se sta assumendo <usando>, ha recentemente <assunto> <usato> o potrebbe <assumere> <usare> qualsiasi altro medicinale. "Il medico potrebbe ritenere necessario modificare la dose e / o prendere altre precauzioni: Se sta assumendo un ACE inibitore o aliskiren (vedere anche quanto riportato alla voce: "Non <prenda> <usi> X" e "Avvertenze e precauzioni ) Se è in trattamento con un ACE-inibitore insieme con altri medicinali usati per trattare l insufficienza cardiaca, noti come antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA) (per esempio spironolattone, eplerenone) o betabloccanti (per esempio metoprololo). 17
Per i medicinali contenenti aliskiren, le attuali informazioni sul prodotto dovranno essere modificate (inserimento, sostituzione o eliminazione del testo a seconda dei casi) per rispecchiare il testo concordato come di seguito indicato: I. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Paragrafo 4.3 - Controindicazioni La seguente controindicazione deve essere espressa in questo paragrafo: "L'uso concomitante di [Nome del prodotto] con un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell angiotensina II è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m 2 ) (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1)." Paragrafo 4.4 - Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego Il seguente testo deve essere espresso in questo paragrafo: "Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Ipotensione, sincope, ictus, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) sono stati segnalati in individui sensibili, soprattutto in caso di associazione di prodotti medicinali che influenzano questo sistema (vedere paragrafo 5.1). Il duplice blocco del sistema reninaangiotensina-aldosterone mediante somministrazione di aliskiren con un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell angiotensina II non è pertanto raccomandato. Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Paragrafo 4.5 - Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Il seguente testo deve essere aggiunto in questo paragrafo: "I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, ictus, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1)." II. Foglio illustrativo Il seguente testo deve essere incluso nei paragrafi specificati: Paragrafo 2. Cosa deve sapere prima di <prendere> <usare> X Non <prenda> <usi> X <:> "se soffre di diabete mellito o la sua funzione renale è compromessa ed è in trattamento con le seguenti classi di medicinali usate per trattare la pressione alta del sangue: - un ACE-inibitore come enalapril, lisinopril, ramipril o - un antagonista del recettore dell angiotensina II come valsartan, telmisartan, irbesartan Avvertenze e precauzioni Si rivolga al medico <o> <al farmacista> <o all infermiere> prima di <prendere> <usare> X "se sta assumendo le seguenti classi di medicinali usati per trattare la pressione alta del sangue: - - un ACE-inibitore come enalapril, lisinopril, ramipril o - un antagonista del recettore dell angiotensina II come valsartan, telmisartan, irbesartan 18