SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA. Ruolo importante nella regolazione della pressione arteriosa e nello sviluppo di molte patologie cardiovascolari

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1 ACE-INIBITORI

2 SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Ruolo importante nella regolazione della pressione arteriosa e nello sviluppo di molte patologie cardiovascolari

3 THE ROLE OF THE RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM The renin-angiotensin system acts synergistically with the sympathetic nervous system and stimulates ALDOSTERONE SECRETION; it plays a central role in the control of SODIUM EXCRETION and FLUID VOLUME as well as of VASCULAR TONE.

4 Formazione dell angiotensina Angiotensinogeno Renina Angiotensina I ACE Angiotensina II POTENTE VASOCOSTRITTORE

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7 VASODILATAZIONE

8 USO CLINICO DEGLI ACE INIBITORI Ipertensione Scompenso cardiaco Dopo infarto del miocardio (specie in presenza di disfunzione ventyricolare sx) Nefropatia diabetica Insufficienza renale progressiva

9 ACE INIBITORI Benazepril(Zinadril ) Captopril(Capoten ) Enalapril(Naprilene ) Fosinopril(Fosipres ) Lisinopril(Prinivil, Zestril ) Quinapril(Accuprin ) Ramipril(Triatec ) Trandolapril(Gopten ) Moexipril(Primoxil ) Perindopril(Coversyl )

10 STRUTTURE CHIMICHE DEGLI ACE INIBITORI CAPTOPRIL ENALAPRIL FOSINOPRIL

11 ORIGINE Osservato un 'bradykinin potentiating factor nel veleno di BOTHROPS JARARACA, vipera del Sud America (Brit J Pharmacol & Chemother 1965). La tossina comporta una drastica riduzione della pressione arteriosa nelle vittime del morso. Anni 70 isolato un componente del veleno capace di bloccare le azioni dell enzima ACE (Biochemistry 1971, 10:4033) Studi cristallografici portano allo sviluppo del captopril, primo ACE-inibitore orale (Science 1977; 196: 441) approvato dalla FDA nel 1981.

12 L ENZIMA È UNA CARBOSSIPEPTIDASI CHE STACCA COPPIE DI AA BASICI E CONTIENE UN ATOMO DI ZINCO NEL SITO ATTIVO. gruppo sulfidrilico in grado di formare un legame con l atomo di zinco

13 ACE INIBITORI In generale, gli ACE inibitori differiscono in 3 proprietà: 1. POTENZA 2. Se l attività è dovuta al farmaco o alla conversione di un profarmaco ad un metabolita attivo 3. FARMACOCINETICA

14 ACE INIBITORI CAPTOPRIL: rapidamente assorbito, biodisponibilità del 75%, C MAX entro 1 ora, t 1/2 2 ore. ENALAPRIL: ENALAPRIL MALEATO è un PROFARMACO che deve essere idrolizzato da esterasi nel fegato per produrre il composto attivo ENALAPRILAT: C MAX dopo 3-4 ore, t 1/2 11 ore).

15 PERCHE SONO DIVENTATI I FARMACI DI I SCELTA NELLA TERAPIA IPERTENSIVA? ANTIPERTENSIVO IDEALE DEVE:

16 ACE INIBITORI Nell ipertensione Gli ACE inibitori da soli normalizzano la pressione in circa il 50% dei pazienti con ipertensione media-moderata Fanno regredire lo sviluppo e la progressione dell ipertrofia cardiaca e vascolare Migliorano il flusso del distretto coronarico Molti considerano gli ACE inibitori farmaci di prima linea per il trattamento della pressione alta e MIGLIORANO LA QUALITÀ DELLA VITA Il 90% dei pazienti con ipertensione media-moderata saranno controllati dalla combinazione di un ACE inibitori con un Ca 2+ antagonista, o un β-bloccante o un diuretico

17 5-20% + Risp K + 0,1-0,2%

18 EFFETTI COLLATERALI ACE-I ANGIOEDEMA: si può sviluppare durante la prima settimana di trattamento, a volte anche nelle prime ore dopo la sommini-strazione. Gonfiore del naso, della gola, della lingua, della bocca e della laringe (reversibile in poche ore). TERATOGENICITA : pur non essendo teratogeni in senso stretto, gli ACE inibitori possono dare gravissimi effetti a carico del feto (alterazioni del cranio, alterazioni del controllo della pressione fetale e neonatale e della funzione renale).

19 INIBITORI DELLA RENINA Renina è rate-limiting step nella formazione di Ang II Si legano in modo specifico alla renina neutralizzando la conversione di AGT in Ang I e riducendo la formazione di Ang II Disponibile dal 1995 l ALISKIREN altamente selettivo,non peptidico,basso p.m.,attivo per os.

20 INIBITORI DELLA RENINA Effetti avversi: Diarrea, insufficienza renale acuta, raramente angioedema

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22 SARTANI Migliore alternativa degli ACE-Inibitori?

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24 AT 1 receptors Gq PLC IP3 e DAG markers di ipertrofia Es. TGF-β MAPKs protoncogeni Es. c-fos, c-jun, jun- B, Egr-1 and c-myc

25 AT 1 RECEPTOR BLOCKERS Candesartan(Ratacand ) Irbesartan(Aprovel ) Losartan(Losaprex ) Telmisartan(Micardis ) Valsartan(Tareg, Valpression ) Eprosartan(Tevetenz ) Olmesartan The AT 1 receptor antagonists are generally taken once a day

26 INDICAZIONI IPERTENSIONE (associati a diuretici/ca ++ antagonisti) INSUFFICIENZA CARDIACA (Valsartan) NEFROPATIA DIABETICA (Irbesartan, Losartan)

27 Tolerability of Angiotensin II Receptor Antagonists CLINICALLY, ALL ANGIOTENSIN II RECEPTOR ANTAGONISTS HAVE AN EXCELLENT TOLERABILITY PROFILE They do not produce first-dose hypotension Cough, an adverse effect of ACE inhibitors, has not been associated with angiotensin 1 receptor antagonists NO IN GRAVIDANZA E IN PERSONE CHE ALLATTANO!

28 CONCLUSIONI Gli ACE-inibitori e gli antagonisti recettoriali dell angiotensina II sono diventati i farmaci più usati in assoluto tra quelli del gruppo cardiovascolare.