FARMACOLOGIA DI GENERE

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2 FARMACOLOGIA DI GENERE Farmaciin usoper ilsistema Cardiovascolare Differenzedi genere Parte II Gloria Demicheli Alessandria

3 Farmaci Digossina Beta-bloccanti Calcio antagonisti ACE inhibitori Antagonisti dei recettori dell angiotensina II(Sartani) Antagonista dell Aldosterone (eplerenone) Diuretici Antagonisti dei recettori dell Endotelina

4 DIGOSSINA Rathore 2002: rischio di morte significativamente più elevato tra le donne che assumono digossina rispetto a quelle che assumono placebo (non osservato negli uomini) a causa di livelli plasmatici più elevati del farmaco CC: nelladonna la concentrazioneplasmaticadi digossinadovrebbeessereal di sotto di 0.8 ng per ml (Rathore et al. 2003).

5 Beta Bloccanti Più elevata tossicità del farmaco nelle donne (Luzier et al. 1999) dovuta alla farmacocinetica. Il metabolismo epatico è diverso tra uomini e donne per differente espressione degli enzimi, risultando quindi una maggior esposizione delle donne al farmaco e quindi una maggior quantità di effetti collaterali Estrogeni endogeni: riducono la risposta simpatica alle catecolamine. La mancanza di estrogeni determina un aumento dell attività recettoriale per i ß1-recettori (> effetti collaterali), La somministrazione di estrogeni previene questo effetto Aumentata stimolazione β(2): è dovuta nelle donne ad una differente composizione dei canali ionici

6 Calcio antagonisti Gli effetti del farmaco sono influenzati da: - Differente metabolismo tra i due sessi - Dieta - Differenze ormonali DATI da confermare

7 ACE-inibitori Effetti collaterali (prevalentemente tosse) è più frequente nelle donne (Mackay et al. 1999; Gibson 1989; Os et al. 1992) Ormoni: gli estrogeni aumentano il livello plasmatico dell angiotensina II mentre riducono l espressione del recettore AT1 dell angiotensina II.

8 Antagonistridei recettori dell AngiotensinaII (Sartani) Nessuna differenza di genere

9 Diuretici Antagonisti dell aldosterone: l eplerenone sembra essere più efficace nelle donne con scompenso cardiaco e nel post-infarto Il database Tedesco German Network of Regional Pharmacovigilance Centres (NRPZ) evidenzia nelle donne differenze statisticamente significative nel manifestare effetti collaterali. Per esempio: iponatriemia edipokaliemia con conseguente possibile effetto aritmico

10 Antagonistri recettoriali dell endotelina Differenze di genere nel sistema endotelina Recettori tipo A : sono nelle cellule muscolari lisce dei vasi (prevalentemente nelle coronarie) Recettori tipo B: sono nelle cellule endoteliali Recettori tipo B (ETB) nell uomo mediano il tono vasocostrittorio, ma nelle donne quello vasodilatatorio. Questa differenza di genere è data dal numero e dalla densità di questi recettori Ulteriori differenze di genere nel sistema endotelinico sono modulate dagli ormoni sessuali. Hallberg et al. (2004) evidenziano anche un impatto specifico legato al sesso sui polimorfismi genici che regolano la pressione sanguigna e quindi sulla risposta al farmaco come trattamento antipertensivo. Questi dati possono spiegare le diverse risposte tra uomini e donne agli antagonisti dei recettori dell'endotelina.

11 Antagonistri recettoriali dell endotelina Ipertensione polmonare (prevalente nelle donne) Non ci sono ancora studi mirati

12 IMPLICAZIONI CLINICHE

13 IMPLICAZIONI CLINICHE Le donne rispetto agli uomini sono a maggior rischio di manifestare effetti collaterali alla maggioranza dei farmaci cardiovascolari

14 IMPLICAZIONI CLINICHE Dosaggio: dovrebbe essere valutata e studiata la possibile differenza di genere, quando si commercializza un nuovo farmaco La clearance della creatinina dovrebbe essere sempre calcolata in tutte le donne con una funzione renale borderline in modo da adattare il dosaggio del farmaco (rilevante per digossina, betabloccanti, diuretici and trombolitici )

15 IMPLICAZIONI CLINICHE Prestare attenzione ed essere informati degli effetti collaterali dei beta-bloccanti e degli ACE inibitori Controllare la potenziale interazione dei farmaci con ormoni endogeni o con gli ormoni sostitutivi

16 IMPLICAZIONI CLINICHE Considerare il differente dosaggio da somministrare nella pre e post menopausa dipendente dal livello ormonale, dall assorbimento intestinale, dal metabolism epatico e dalla funzionalità renale Iponatriemia ed Ipokaliemia sono più frequenti nelle donne che assumono diuretici con possibile effetto aritmico maggiore

17 IMPLICAZIONI CLINICHE La politerapia è più frequente nelle donne e questo può associarsi con aritmie maggiori per l allungamento del QT (antibiotici, antidepressivi..)

18 CONCLUSIONE Sono necessari studi che tengano in considerazione la differenza di genere

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20 There is growing evidence of the existence of marked sex differences in cardiovascular drug efficacy and adverse effects

21 Different answerisdue to : SEX differences : different body composition, weight, mechanisms of absorption and drug distribution, metabolic enzymes, routes of excretion (pharmacokinetics) and ion channel composition of some organs (pharmacodynamics) DRUG studies : drug development is mainly performed on young male animals from carefully selected genetic background. Phase 1 and 2 studies also include mainly young men thus preventing the development of adequate doses for women and the elderly

22 DAVID L. BROWN, M.D. Chief of Cardiology at Stony Brook (NY) IN HIS STUDY PROVED THAT SEXES RESPOND DIFFERENTLY TO ASPIRIN USE For Primary Events, Aspirin Offers: 24% Reduction of Stroke in Women 32% Reduction of Heart Attack in Men Berger JS, Roncaglioni CM, Avanzini F, Tognoni G,. Brown DL. Aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women and men: a gender-specific meta-analysis. JAMA 2005; 295:

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