Inquinamento Atmosferico e Salute: Sorveglianza Epidemiologica e Interventi di Prevenzione EPIAIR2

Inquinamento Atmosferico e Salute: Sorveglianza Epidemiologica e Interventi di Prevenzione EPIAIR2 OBIETTIVO SPECIFICO 3, ATTIVITÀ 1 Produrre un rapporto con la stima complessiva e città-specifica dell impatto a breve termine sulla mortalità generale e per causa, attribuibile all inquinamento. Obiettivo generale del progetto EPIAIR2 è mantenere ed allargare il sistema di sorveglianza degli effetti a breve termine dell inquinamento atmosferico nelle grandi città italiane già avviato con il precedente progetto CCM EPIAIR. La sorveglianza per gli effetti sulla mortalità è ampiamente giustificata come attività continuativa per almeno due ragioni: La prima è che l effetto di incremento della mortalità per esposizione acuta sia al particolato atmosferico (PM) che ai gas in atmosfera, è confermata da numerosi studi multicentrici sia in Europa[1,2] che negli USA [3,4]. La seconda è che, nonostante molti aspetti di questa associazione siano stati approfonditi negli ultimi anni, altri emersi di recente meritano ulteriori approfondimenti. Tra gli aspetti più approfonditi sulla relazione salute ed esposizione ad inquinanti atmosferici, ricordiamo il ruolo di diversi inquinanti (gas e polveri) [5,6,7,8] la possibilità di esiti e meccanismi d azione diversi (mortalità per cause naturali e specifiche, malattie acute, esacerbazioni e aggravamento di patologie croniche, alterazione delle normali funzioni respiratoria e cardiaca), [9, 10, 11] l identificazione di gruppi di popolazione suscettibile, [12,13] il ruolo di alcuni confondenti/modificatori d effetto (anzitutto temperatura e stagionalità), la latenza temporale diversa secondo gli esiti studiati [14,15], la relazione dose-effetto [16]. Importanti contributi a questi approfondimenti sono venuti in seguito all esperienza del precedente EpiAir. Tra i punti da approfondire, i più rilevanti sono il ruolo delle componenti chimiche della particelle (metalli, ioni, sostanze organiche come gli idrocarburi policiclici aromatici), [17] gli effetti di particelle di diversa dimensione come le ultra-fini e le particelle grossolane che arrivano dal Sahara, [18] la relazione dose-effetto per le esposizioni acute ad elevate concentrazioni ambientali, [19] la relazione tra gli effetti

dovuti ad esposizione acuta e ad esposizione di lunga durata agli inquinanti atmosferici in una stessa popolazione. [20] Le analisi condotte in EpiAir-2 hanno già in parte risposto alla esigenza di ampliare questa esperienza nelle grandi città italiane. Sono 25 le città italiane che hanno partecipato; le nuove città anche se più piccole delle precedenti, hanno introdotto la possibilità di osservare caratteristiche peculiari del nostro territorio, come le città di porto e quelle della pianura padana che consentono di approfondire l influenza di particolari condizioni climatiche sull effetto che gli inquinanti atmosferici possono avere sulla mortalità. I dati relativi alle morti avvenute nelle città di Ancona, Bari, Bologna, Brindisi, Cagliari, Ferrara, Firenze, Genova, Mestre-Venezia, Milano, Modena, Napoli, Padova, Palermo, Parma, Piacenza, Pisa, Reggio Emilia, Rimini, Roma, Rovigo, Taranto, Torino, Treviso e Trieste sono stati raccolti dai registri regionali delle cause di morte (RCM), utilizzando le cause iniziali come causa di morte. Sono stati analizzati come possibili esiti a breve termine della esposizione ad inquinanti atmosferici, i decessi per cause naturali, cardiache, cerebrovascolari e respiratorie, relativi ai soli residenti nelle città in studio, di età uguale o superiore ai 35 anni. La data del decesso è quella riportata nei registro CM. L analisi dell associazione tra inquinamento atmosferico e mortalità è stata effettuata mediante disegno case-crossover con approccio time-stratified, che prevede una scelta dei giorni di controllo appaiati per anno, mese, e giorno della settimana del decesso e permette il controllo del confondimento del trend di medio e lungo periodo. Successivamente i risultati città-specifici sono stati combinati mediante la metaanalisi ad effetti casuali. I risultati sono espressi come incremento percentuale del rischio di morte, e relativi intervalli di confidenza al 95%, associati ad incrementi di 10 mg/m3 della concentrazione di ciascun inquinante. Per ciascuna stima meta-analitica è stata riportata la stima della eterogeneità tra le stime di effetto città-specifiche. I metodi utilizzati devono molto alla precedente esperienza e sono riportati in maggior dettaglio nella sessione dedicata ai metodi di analisi statistica. Nella tabella 1 è riportata la popolazione in studio. In totale sono stati analizzati 422723 decessi per cause naturali, il cui numero varia da un minimo di 512 all anno a Rovigo fino ad un massimo di 20959 a Roma. Nella tabella 2 sono riportati i decessi per mortalità cardiaca, che rappresentano il 25%, per la mortalità cerebrovascolare (10%) e per la respiratoria (7%).

Nella Tabella 3 e 4 sono riportate le stime di effetto per la mortalità naturale e la mortalità causa specifica, rispettivamente. Il biossido d azoto presenta gli effetti più importanti sulla mortalità naturale a lag prolungati, ma associazioni importanti si osservano anche per la mortalità naturale con gli incrementi del PM10 e del PM2.5. La mortalità cardiaca risente solo degli incrementi del PM2.5; nessun effetto è stato osservato per la mortalità cerebrovascolare per nessun inquinate e nessun effetto è stato osservato per l ozono né sulla mortalità naturale, né su quella causa specifica. La tabella 4 presenta il confronto tra il quinquennio 2001-2005 analizzato in EPIAIR1 e quello 2006-2010 analizzato in EPIAIR2. Globalmente si osservano effetti più importanti per tutti gli inquinanti nel quinquennio precedente, mentre non si apprezzano variazioni di rilievo per la mortalità cerebro-vascolare.

Tabella 1. popolazione in studio: numero di decessi per cause naturali, per città e periodo, in soggetti residenti di 35+ anni. Città Periodo N giorni Mortalità naturale 35+ N N medio annuo N medio giorno ANCONA 2007-2009 1096 2730 910.0 2.5 BARI 2005-2007 1095 7232 2410.7 6.6 BOLOGNA 2006-2010 1826 19246 3849.2 10.5 BRINDISI 2006-2009 1461 2404 601.0 1.6 CAGLIARI 2006-2010 1826 6355 1271.0 3.5 FERRARA 2006-2010 1826 7878 1575.6 4.3 FIRENZE 2006-2010 1826 15082 3016.4 8.3 GENOVA 2003-2007 1826 36814 7362.8 20.2 MILANO 2006-2010 1826 51726 10345.2 28.3 MODENA 2007-2010 1461 6947 1736.8 4.8 NAPOLI 2006-2009 1461 33443 8360.8 22.9 PADOVA 2006-2009 1461 8640 2160.0 5.9 PALERMO 2006-2009 1461 22116 5529.0 15.1 PARMA 2007-2010 1461 6884 1721.0 4.7 PIACENZA 2007-2010 1461 4021 1005.3 2.8 PISA 2006-2009 1641 3513 878.3 2.1 REGGIO EMILIA 2007-2010 1461 5230 1307.5 3.6 RIMINI 2007-2010 1461 4619 1154.8 3.2 ROMA 2006-2010 1826 104795 20959.0 57.4 ROVIGO 2006-2009 1461 2050 512.5 1.4 TARANTO 2006-2009 1461 5881 1470.3 4.0 TORINO 2006-2010 1826 37104 7420.8 20.3 TREVISO 2006-2009 1461 3202 800.5 2.2 TRIESTE 2004-2010 2557 17984 2569.1 7.0 MESTRE 2006-2009 1461 6827 1706.8 4.7 TOT 422723

Tabella 2. popolazione in studio: numero di decessi per cause cardiache, cerebrovascolari e respiratorie, per città e periodo, in soggetti residenti di 35+ anni. N Città Periodo Mortalità cardiaca 35+ Mortalità cerebrovascolare 35+ Mortalità respiratoria 35+ giorni N % N medio annuo N medio giorno N % N medio annuo N medio giorno N % N medio annuo ANCONA 2007-2009 1096 846 31.0 282.0 0.8 228 8.4 76.0 0.2 190 7.0 63.3 0.2 BARI 2005-2007 1095 2062 28.5 687.3 1.9 522 7.2 174.0 0.5 515 7.1 171.7 0.5 BOLOGNA 2006-2010 1826 5242 27.2 1048.4 2.9 1742 9.1 348.4 1.0 1808 9.4 361.6 1.0 BRINDISI 2006-2009 1461 597 24.8 149.3 0.4 180 7.5 45.0 0.1 171 7.1 42.8 0.1 CAGLIARI 2006-2010 1826 1422 22.4 284.4 0.8 701 11.0 140.2 0.4 598 9.4 119.6 0.3 FERRARA 2006-2010 1826 2059 26.1 411.8 1.1 778 9.9 155.6 0.4 496 6.3 99.2 0.3 FIRENZE 2006-2010 1826 3603 23.9 720.6 2.0 1553 10.3 310.6 0.9 1395 9.2 279.0 0.8 GENOVA 2003-2007 1826 9710 26.4 1942.0 5.3 3565 9.7 713.0 2.0 2334 6.3 466.8 1.3 MILANO 2006-2010 1826 4067 7.9 813.4 2.2 4971 9.6 994.2 2.7 4460 8.6 892.0 2.4 MODENA 2007-2010 1461 1894 27.3 473.5 1.3 565 8.1 141.3 0.4 558 8.0 139.5 0.4 NAPOLI 2006-2009 1461 8778 26.2 2194.5 6.0 4590 13.7 1147.5 3.1 2162 6.5 540.5 1.5 PADOVA 2006-2009 1461 2237 25.9 559.3 1.5 818 9.5 204.5 0.6 744 8.6 186.0 0.5 PALERMO 2006-2009 1461 5668 25.6 1417.0 3.9 2427 11.0 606.8 1.7 1330 6.0 332.5 0.9 PARMA 2007-2010 1461 1939 28.2 484.8 1.3 663 9.6 165.8 0.5 454 6.6 113.5 0.3 PIACENZA 2007-2010 1461 937 23.3 234.3 0.6 466 11.6 116.5 0.3 293 7.3 73.3 0.2 PISA 2006-2009 1641 913 26.0 228.3 0.6 447 12.7 111.8 0.3 280 8.0 70.0 0.2 REGGIO EMILIA 2007-2010 1461 1551 29.7 387.8 1.1 577 11.0 144.3 0.4 502 9.6 125.5 0.3 RIMINI 2007-2010 1461 1291 27.9 322.8 0.9 382 8.3 95.5 0.3 347 7.5 86.8 0.2 ROMA 2006-2010 1826 31559 30.1 6311.8 17.3 9333 8.9 1866.6 5.1 6608 6.3 1321.6 3.6 ROVIGO 2006-2009 1461 675 32.9 168.8 0.5 201 9.8 50.3 0.1 134 6.5 33.5 0.1 TARANTO 2006-2009 1461 1624 27.6 406.0 1.1 522 8.9 130.5 0.4 394 6.7 98.5 0.3 TORINO 2006-2010 1826 8877 23.9 1775.4 4.9 4619 12.4 923.8 2.5 2881 7.8 576.2 1.6 TREVISO 2006-2009 1461 888 27.7 222.0 0.6 298 9.3 74.5 0.2 220 6.9 55.0 0.2 TRIESTE 2004-2010 2557 5094 28.3 727.7 2.0 1996 11.1 285.1 0.8 1737 9.7 248.1 0.7 MESTRE 2006-2009 1461 1872 27.4 468.0 1.3 661 9.7 165.3 0.5 397 5.8 99.3 0.3 TOT 105405 24.9 42805 10.1 31008 7.3 N medio giorno

Tabella 3. Risultati meta analitici per le 25 città in studio relativi all associazione tra mortalità (35+ anni) ed inquinamento atmosferico, per cause naturali e respiratorie, per inquinante e lag (da modelli a lag distribuiti non vincolati): incrementi percentuali di rischio e intervalli di confidenza al 95%, corrispondenti a variazioni di 10 µg/m 3 dell inquinante; p-value (p-het) del test di eterogeneità tra città, 2006-2010 (periodo aprilesettembre per l ozono). Mortalità naturale 35+ Mortalità respiratoria 35+ N città lag % L U I 2 P-HET lag % L U I 2 P-HET PM 10 (µg/m 3 )* 23 0-1 0.51 0.16 0.86 16 0.239 0-1 0.38-0.55 1.31 0 0.774 2-5 0.26-0.04 0.57 0 0.540 2-5 1.41-0.23 3.08 41 0.023 0-5 0.48 0.09 0.87 6 0.384 0-5 1.55-0.34 3.48 37 0.038 PM 2.5 (µg/m 3 ) 13 0-1 0.55 0.10 1.00 9 0.351 0-1 0.83-0.51 2.19 0 0.790 2-5 0.53-0.07 1.13 23 0.206 2-5 2.42-0.17 5.08 49 0.025 0-5 0.78 0.12 1.46 14 0.305 0-5 3.16 0.22 6.18 42 0.057 NO 2 (µg/m 3 )** 23 0-1 0.53 0.13 0.93 9 0.339 0-1 0.07-1.20 1.36 1 0.443 2-5 0.77 0.35 1.18 2 0.430 2-5 1.67 0.23 3.13 0 0.835 0-5 1.10 0.61 1.58 0 0.454 0-5 1.65-0.06 3.39 0 0.820 O 3 (µg/m 3 ) (aprile-settembre)*** 23 0-1 0.28-0.11 0.67 0 0.637 0-1 1.32-1.41 4.13 47 0.007 2-5 0.46-0.08 1.01 17 0.232 2-5 0.11-2.95 3.27 49 0.004 0-5 0.57 0.00 1.14 4 0.407 0-5 1.30-3.08 5.88 55 0.001 * escluse Bari e Rovigo; **escluse Bari e Cagliari; *** escluse Bari e Piacenza

Tabella 4. Risultati meta analitici per le 25 città in studio relativi all associazione tra mortalità (35+ anni) ed inquinamento atmosferico, per cause cardiache e cerebrovascolari, per inquinante e lag (da modelli a lag distribuiti non vincolati): incrementi percentuali di rischio e intervalli di confidenza al 95%, corrispondenti a variazioni di 10 µg/m 3 dell inquinante; p-value (p-het) del test di eterogeneità tra città, 2006-2010 (periodo aprile-settembre per l ozono). Mortalità cardiaca 35+ Mortalità cerebrovascolare 35+ N città lag % L U I 2 P-HET N città lag % L U I 2 P-HET PM 10 (µg/m 3 )* 23 0-1 0.44-0.23 1.13 15 0.254 23 0-1 0.00-0.87 0.88 4 0.410 2-5 0.71 0.11 1.31 0 0.458 2-5 0.19-0.86 1.24 8 0.354 0-5 0.93 0.16 1.70 6 0.383 0-5 0.25-1.29 1.81 24 0.144 PM 2.5 (µg/m 3 ) 13 0-1 0.18-0.95 1.33 31 0.132 13 0-1 0.32-1.38 2.04 25 0.195 2-5 1.24 0.35 2.13 0 0.596 2-5 1.54-1.56 4.73 57 0.006 0-5 1.25 0.17 2.34 0 0.819 0-5 1.89-2.14 6.08 58 0.005 NO 2 (µg/m 3 )** 23 0-1 -0.06-1.06 0.96 29 0.099 23 0-1 0.27-0.97 1.53 9 0.339 2-5 0.89-0.24 2.03 28 0.109 2-5 0.62-1.50 2.80 34 0.059 0-5 0.78-0.63 2.21 31 0.076 0-5 0.97-2.03 4.06 43 0.015 O 3 (µg/m 3 ) (aprile-settembre)*** 23 0-1 0.25-0.54 1.05 0 0.985 23 0-1 -0.13-1.59 1.36 16 0.243 2-5 0.81-0.11 1.73 2 0.437 2-5 -0.57-3.92 2.89 59 0.000 0-5 0.87-0.20 1.95 0 0.828 0-5 -1.17-5.07 2.89 58 0.000 * escluse Bari e Rovigo; **escluse Bari e Cagliari; *** escluse Bari e Piacenza

Tabella 5. Confronto tra i risultati meta-analitici di EpiAir1 (quinquennio 2001-2005) e i risultati metanalitici di EpiAir2 (quinquennio 2006-2010) EPIAIR 1 Mortalità naturale 35+ EPIAIR 2 Mortalità naturale 35+ 2001-2005 lag % L U P-HET 2006-2010 lag % L U P-HET PM10 (µg/m 3 ) 0-1 0.69 0.40 0.98 0.693 PM10 (µg/m 3 ) 0-1 0.49 0.09 0.90 0.266 2-5 0.49 0.06 0.93 0.001 2-5 0.33-0.03 0.69 0.403 0-5 0.93 0.40 1.46 0.001 0-5 0.53 0.12 0.94 0.424 NO2 (µg/m 3 ) 0-1 0.99 0.24 1.74 0.022 NO2 (µg/m 3 )* 0-1 0.63 0.19 1.07 0.504 2-5 1.87 0.96 2.79 0.001 2-5 0.97 0.48 1.46 0.597 0-5 2.09 0.96 3.24 0.001 0-5 1.27 0.68 1.85 0.512 0-1 0.70 0.20 1.21 0.038 0-1 0.00-0.73 0.73 0.129 2-5 0.97 0.50 1.45 0.917 2-5 0.31-0.21 0.82 0.656 0-5 1.54 0.92 2.15 0.438 0-5 0.34-0.27 0.96 0.864 EPIAIR 1 Mortalità cardiaca 35+ EPIAIR 2 Mortalità cardiaca 35+ 2001-2005 lag % L U P-HET 2006-2010 lag % L U P-HET PM10 (µg/m 3 ) 0-1 0.99 0.43 1.54 0.603 PM10 (µg/m 3 ) 0-1 0.05-0.56 0.66 0.559 2-5 0.61-0.02 1.24 0.643 2-5 0.63-0.20 1.46 0.285 0-5 1.06 0.30 1.83 0.381 0-5 0.57-0.22 1.38 0.487 NO2 (µg/m 3 ) 0-1 1.13 0.31 1.96 0.863 NO2 (µg/m 3 )* 0-1 -0.48-1.68 0.74 0.159 2-5 2.24 1.30 3.19 0.333 2-5 0.56-1.02 2.16 0.063 0-5 2.63 1.53 3.75 0.658 0-5 0.22-1.51 1.99 0.107 0-1 0.84 0.01 1.68 0.511 0-1 -0.17-1.12 0.79 0.983 2-5 1.91 0.82 3.02 0.543 2-5 0.43-0.64 1.51 0.427 0-5 2.29 1.09 3.50 0.559 0-5 0.28-0.97 1.54 0.745 *esclusa Cagliari

Tab EPIAIR 1 Mortalità cerebrovascolare 35+ EPIAIR 2 Mortalità cerebrovascolare 35+ 2001-2005 lag % L U P-HET 2006-2010 lag % L U P-HET PM10 (µg/m 3 ) 0-1 0.13-0.77 1.04 0.919 PM10 (µg/m 3 ) 0-1 -0.24-1.20 0.73 0.430 2-5 0.12-0.90 1.14 0.983 2-5 -0.14-1.20 0.94 0.525 0-5 0.40-0.83 1.65 0.915 0-5 -0.32-1.56 0.93 0.507 NO2 (µg/m 3 ) 0-1 1.76-0.21 3.76 0.105 NO2 (µg/m 3 )* 0-1 -0.45-1.84 0.95 0.830 2-5 1.59-0.03 3.23 0.497 2-5 0.32-1.23 1.90 0.885 0-5 2.35-0.13 4.89 0.226 0-5 0.11-1.71 1.97 0.961 0-1 -0.35-1.68 0.98 0.395 0-1 -0.13-2.89 2.72 0.028 2-5 1.58 0.11 3.07 0.723 2-5 0.32-1.45 2.14 0.381 0-5 1.22-0.69 3.17 0.189 0-5 -0.31-3.19 2.65 0.131 EPIAIR 1 Mortalità respiratoria 35+ EPIAIR 2 Mortalità respiratoria 35+ 2001-2005 lag % L U P-HET 2006-2010 lag % L U P-HET PM10 (µg/m 3 ) 0-1 1.59 0.54 2.66 0.617 PM10 (µg/m 3 ) 0-1 0.54-0.49 1.57 0.642 2-5 2.34 1.13 3.57 0.022 2-5 1.75-0.23 3.75 0.021 0-5 3.08 1.59 4.59 0.044 0-5 2.08-0.34 4.56 0.021 NO2 (µg/m 3 ) 0-1 1.19-0.40 2.80 0.962 NO2 (µg/m 3 )* 0-1 0.69-1.27 2.69 0.259 2-5 3.35 0.83 5.92 0.000 2-5 1.66-0.03 3.39 0.727 0-5 2.87 0.09 5.72 0.001 0-5 1.74-0.28 3.79 0.781 0-1 1.42-0.25 3.12 0.633 0-1 1.59-0.23 3.43 0.386 2-5 2.25 0.43 4.10 0.657 2-5 1.50-2.87 6.07 0.004 0-5 2.78 0.29 5.34 0.391 0-5 2.90-3.41 9.62 0.001 *esclusa Cagliari

I commenti più importante sui risultati che abbiamo osservato si riferiscono alle differenze tra i due periodi confrontati, in particolare alla assenza di effetti dell ozono, evidenze che richiedono entrambi un approfondimento di analisi per formulare ipotesi. Il secondo commento è relativo alla maggiore importanza per gli effetti sulla salute dei due inquinanti che sono correlati al traffico, l NO2 per la mortalità naturale e il PM2.5 per la mortalità cardiaca (anche se stimato solo su una parte minore del campione). Il terzo commento è relativo agli esiti; la mortalità naturale mantiene l incremento già osservato nel precedente quinquennio sia per il PM10 che per l NO2, mentre per la mortalità cardiaca il solo effetto apprezzabile nel quinquennio 2006-2010 si osserva per il PM2.5. Il quadro dei risultati suggerisce una riduzione degli effetti degli inquinanti atmosferici sulla salute, ma le differenze tra gli esiti suggeriscono la possibilità che patologie cardiache e respiratorie più specifiche o altre patologie non ancora analizzate possano giocare un ruolo importante nel secondo periodo. L approfondimento analitico dovrà tenere conto di queste prime ipotesi.

BIBLIOGRAFIA 1. Katsouyanni K, Zmirou D, Spix C, Sunyer J, Schouten JP, Pönkä A, Anderson HR, Le Moullec Y, Wojtyniak B, Vigotti MA, et al. Short-term effects of air pollution on health: a European approach using epidemiological time-series data. The APHEA project: background, objectives, design. Eur Respir J. 1995;8: 1030-8. 2. Samoli E, Analitis A, Touloumi G, Schwartz J, Anderson HR, Sunyer J, Bisanti L, Zmirou D, Vonk JM, Pekkanen J, Goodman P, Paldy A, Schindler C, Katsouyanni K. Estimating the exposure.response relationships between particulate matter and mortality within the APHEA multicity project. Environ Health Perspect 2005; 113: 88-95. 3. Health Effect Institute. Special Reports. Revised Analyses of Time-Series Studies of Air Pollution and Health. In Revised analysis of selected time-series studies. Boston (MA) Health Effect Institute, 2003. 4. Dominici F, McDermott A, Zeger SL, Samet JM. National maps of the effects of particulate matter on mortality: exploring geographical variation. Environ Health Perspect. 2003; 111:39-44. 5. Samoli E, Peng R, Ramsay T, Pipikou M, Touloumi G, Dominici F, Burnett R, Cohen A, Krewski D, Samet J, Katsouyanni K. Acute effects of ambient particulate matter on mortality in Europe and North America: results from the APHENA study. Environ Health Perspect. 2008; 116:1480-6. 6. Wichmann HE, Spix C, Tuch T, Wölke G, Peters A, Heinrich J, Kreyling WG, Heyder J. Daily mortality and fine and ultrafine particles in Erfurt, Germany part I: role of particle number and particle mass. Res Rep Health Eff Inst. 2000;:5-86 7. Stafoggia M, Forastiere F, Faustini A, Biggeri A, Bisanti L, Cadum E, Cernigliaro A, Mallone S, Pandolfi P, Serinelli M, Tessari R, Vigotti MA, Perucci CA; EpiAir Group. Susceptibility factors to ozone-related mortality: a population-based case-crossover analysis. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:376-84. 8. Chiusolo M Cadum E, Stafoggia M, Galassi C, Berti G, Faustini A, Bisanti L, Vigotti MA, Dessì MP, Cernigliaro A, Mallone S, Pacelli B, Minerba S, Simonato L, Forastiere F. Short Term Effects of Nitrogen Dioxide on Mortality and Susceptibility Factors in Ten Italian Cities: the EpiAir Study. Environ Health Perspect. 2011 May 17. 9. Ariana Zeka, James R Sullivan, Pantel S Vokonas, David Sparrow and Joel Schwartz. Inflammatory markers and particulate air pollution: characterizing the pathway to disease. International Journal of Epidemiology 2006;35:1347 1354.

10. Brook RD, Rajagopalan S, Pope CA III, et al. Particulate matter air pollution and cardiovascular disease: an update to the scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2010;121:2331 2378. 11. Künzli N, Perez L, Lurmann F, Hricko A, Penfold B, McConnell R. An attributable risk model for exposures assumed to cause both chronic disease and its exacerbations. Epidemiology. 2008; 19: 179-85. 12. Katsouyanni K, Touloumi G, Samoli E, Gryparis A, Le Tertre A, Monopolis Y, Rossi G, Zmirou D, Ballester F, Boumghar A, Anderson HR, Wojtyniak B, Paldy A, Braunstein R, Pekkanen J, Schindler C, Schwartz J. Confounding and effect modification in the short-term effects of ambient particles on total mortality: results from 29 European cities within the APHEA2 project. Epidemiology. 2001; 12: 521-31. 13. Forastiere F, Stafoggia M, Berti G, Bisanti L, Cernigliaro A, Chiusolo M, Mallone S, Miglio R, Pandolfi P, Rognoni M, Serinelli M, Tessari R, Vigotti M, Perucci CA; SISTI group. Particulate matter and daily mortality: a case-crossover analysis of individual effect modifiers. Epidemiology. 2008; 19: 571-80. 14. Zanobetti A, Schwartz J, Samoli E, Gryparis A, Touloumi G, Peacock J, Anderson RH, Le Tertre A, Bobros J, Celko M, Goren A, Forsberg B, Michelozzi P, Rabczenko D, Perez Hoyos S, Wichmann HE, Katsouyanni K. The temporal pattern and heart disease mortality in response to air pollution. Environ health perspect 2003; 111: 1188-1193. 15. Schwartz J. The distributed lag between air pollution and daily deaths. Epidemiology 2000; 11:320-326. 16. Schwartz J, Coull B, Laden F, Ryan L. The effect of dose and timing of dose on the association between airborne particles and survival. Environ Health Perspect. 2008; 116: 64-9. 17. Ostro BD, Feng WY, Broadwin R, Malig BJ, Green RS, Lipsett MJ. The impact of components of fine particulate matter on cardiovascular mortality in susceptible subpopulations. Occup Environ Med. 2008; 65:750-6. 18. Samoli E, Stafoggia M, Rodopoulou S, Ostro B, Declercq C, Alessandrini E, Díaz J, Karanasiou A, Kelessis AG, Le Tertre A, Pandolfi P, Randi G, Scarinzi C, Zauli-Sajani S, Katsouyanni K, Forastiere F; the MEDPARTICLES Study group. Associations between Fine and Coarse Particles and Mortality in Mediterranean Cities: Results from the MED- PARTICLES Project. Environ Health Perspect. 2013 May 17. [Epub ahead of print] 19. Balakrishnan K, Ganguli B, Ghosh S, Sankar S, Thanasekaraan V, Rayudu VN, Caussy H; HEI Health Review Committee Part 1. Short-term effects of air pollution on mortality: results from a time-series analysis in Chennai, India. Res Rep Health Eff Inst. 2011 Mar;(157):7-44.

20. Kloog I, Ridgway B, Koutrakis P, Coull BA, Schwartz JD. Long- and Short-Term Exposure to PM2.5 and Mortality: Using Novel Exposure Models. Epidemiology. 2013; 24: 555-61.