20 Fisiologia. integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico. Diabete insipido. Omeostasi idro-elettrolitica

20 Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico ORGANIZZAZIONE DEL CAPITOLO 643 Omeostasi idro-elettrolitica 643 L osmolarità del LEC influisce sul volume cellulare 643 Il bilancio idro-elettrolitico richiede l azione integrata di molteplici sistemi 644 Bilancio idrico e regolazione della concentrazione delle urine 644 L introduzione quotidiana di acqua viene bilanciata dalla sua escrezione 645 I reni conservano l acqua 646 La concentrazione delle urine avviene a livello dell ansa di Henle e del dotto collettore 647 La vasopressina regola l osmolarità delle urine 649 Modificazioni della pressione arteriosa e dell osmolarità provocano risposte riflesse per il mantenimento del bilancio idrico 650 L ansa di Henle è un moltiplicatore per controcorrente 652 Bilancio del sodio e regolazione del volume del LEC 652 L aldosterone controlla il bilancio del sodio 653 La pressione arteriosa e il K + influenzano la secrezione di aldosterone 655 L angiotensina II influenza la pressione arteriosa tramite diversi meccanismi 656 Il peptide natriuretico atriale promuove l escrezione di sodio e acqua 656 Bilancio del potassio 658 I meccanismi comportamentali nel bilancio idro-elettrolitico 658 Bere compensa la perdita di liquidi 658 La carenza di sodio stimola l appetito per il sale 658 Comportamenti di evitamento aiutano a prevenire la disidratazione 659 Controllo integrato di volume e osmolarità 659 Osmolarità e volume del LEC possono variare indipendentemente 660 La disidratazione promuove risposte renali e cardiovascolari 663 Equilibrio acido-base 663 Enzimi e sistema nervoso sono particolarmente sensibili alle variazioni di ph 663 Gli acidi e le basi dell organismo provengono da diverse fonti 664 L omeostasi del ph dipende dai sistemi tampone, dal polmone e dal rene 664 I sistemi tampone comprendono proteine, ioni fosfato e HCO 3 665 La ventilazione può compensare le perturbazioni del ph 666 I reni espellono o riassorbono H + e HCO 3 668 Alterazioni dell equilibrio acido-base possono avere origine respiratoria o metabolica Quando viene perso il 10% dei liquidi corporei il paziente mostra segni di confusione, stress e allucinazioni; al 20% si ha morte. Poul Astrup, in Sale e acqua nella cultura e nella medicina, 1993 PROBLEMA IN ITINERE Diabete insipido Urine senza sapore. Questo è il significato letterale del termine diabete insipido, una patologia in cui il meccanismo che concentra le urine è inadeguato o assente. I sintomi principali di questa rara patologia sono un intensa sete, in modo particolare di acqua fresca, e copiosa escrezione di urine diluite. Christopher Godell, di 2 anni, presenta entrambi i sintomi. Sua madre lo ha portato dal pediatra poiché ha notato questi problemi mentre tentava di insegnare a suo figlio a usare il bagno. Christopher ha sempre sete e urina sempre spiega. Penso che non sia normale. 650 658 663 671 PREREQUISITI ph e tamponi: 33-34 Controllo della pressione arteriosa: 521 Escrezione polmonare della CO 2 : 602 La cute: 78 Riciclaggio della membrana: 146 Ormoni peptidici: 218 Trasporto di membrana: 134 Apparato juxtaglomerulare: 619 Ruolo del K + nel potenziale di membrana: 267 Anidrasi carbonica: 600 Osmolarità e tonicità: 158 Pressione arteriosa e volume sanguigno: 509 Ormoni dell ipofisi posteriore: 226 Compartimenti liquidi dell organismo: 154 Ormoni steroidei: 220 Cellule epiteliali polarizzate: 149 Sistemi di secondi messaggeri: 181 Velocità di filtrazione glomerulare: 623 Struttura delle proteine: 39

ISBN 88-408-1305-5 OMEOSTASI IDRO-ELETTROLITICA 643 ATokyo, una donna d affari americana aveva finito il suo allenamento e si era fermata al bar del fitness club per chiedere un integratore di sali minerali. Il cameriere le aveva allungato una bottiglia chiamata «Sudore». Anche se il pensiero di bere sudore non risulta molto attraente, c è una base fisiologica ragionevole per tale denominazione. Durante l esercizio fisico si suda perdendo acqua e ioni, in modo particolare Na +, K + e Cl. Per mantenere l omeostasi, l organismo deve sostituire tutte le sostanze cedute all ambiente esterno. Pertanto il liquido sostitutivo dovrebbe effettivamente assomigliare al sudore. In questo capitolo vedremo come l organismo mantiene il bilancio dell acqua e dei sali, definito anche bilancio idro-elettrolitico. I meccanismi di controllo omeostatici del bilancio idro-elettrolitico sono finalizzati al mantenimento di quattro parametri: il volume, l osmolarità, le concentrazioni dei singoli ioni e il ph dei liquidi organici. OMEOSTASI IDRO-ELETTROLITICA Il corpo umano è in uno stato di equilibrio dinamico. Nel corso di una giornata ingeriamo circa 2 litri di cibo e acqua che contengono da 6 a 15 g di NaCl. Inoltre assumiamo una quantità variabile di altri elettroliti come K +, H +, Ca 2+, HCO 3 e ioni fosfato. L organismo deve mantenere la conservazione della materia [ p. 9]: quello che entra nell organismo ne deve uscire, se l organismo non ne ha bisogno. L organismo ha potenzialmente diverse vie per l escrezione di ioni e acqua. I reni rappresentano la strada principale per l eliminazione di liquidi e la rimozione di molti ioni. In condizioni normali una piccola quota di queste sostanze viene persa anche con le feci. Inoltre il polmone partecipa alla rimozione di H + e HCO 3 mediante l eliminazione della CO 2. I meccanismi fisiologici che mantengono il bilancio idro-elettrolitico sono sicuramente importanti, ma anche i meccanismi comportamentali giocano un ruolo essenziale. La sete è un meccanismo critico, perché bere è la principale modalità fisiologica per compensare le perdite di acqua. L appetito per il sale è un comportamento che spinge persone e animali alla ricerca e all ingestione di sale (cloruro di sodio, NaCl). Perché ci occupiamo dell omeostasi di queste sostanze? Acqua e Na + sono associati al volume del liquido extracellulare (LEC) e all osmolarità. Variazioni dell equilibrio del potassio possono determinare seri problemi alla funzione cardiaca e muscolare alterando il potenziale di membrana delle cellule eccitabili. Il Ca 2+ è coinvolto in molteplici processi dell organismo, dall esocitosi, alla contrazione muscolare, alla formazione dell osso, alla coagulazione del sangue. Infine, l equilibrio degli ioni H + e HCO 3 determina il ph corporeo. L osmolarità del LEC influisce sul volume cellulare Perché il mantenimento dell omeostasi è importante per l organismo? Perché l acqua attraversa liberamente molte membrane cellulari; quindi, se l osmolarità del LEC varia, l acqua si muove dentro o fuori le cellule e fa variare il volume intracellulare. Se l osmolarità del LEC cala a causa di una eccessiva ingestione di acqua, l acqua entra nelle cellule e queste si rigonfiano. Se l osmolarità del LEC aumenta per l assunzione di sale, l acqua si sposta fuori dalle cellule e queste si raggrinziscono. Variazioni del volume cellulare, sia raggrinzimento che rigonfiamento, possono compromettere la funzione cellulare. Per esempio, quando la cellula si rigonfia, alcuni canali ionici della membrana si aprono, causando un alterazione del potenziale di membrana e quindi dei segnali cellulari. Il cervello, racchiuso in un contenitore rigido, il cranio, risulta particolarmente sensibile ai danni da rigonfiamento. Alcune cellule possono regolare il proprio volume in risposta al rigonfiamento o al raggrinzimento, ma tale capacità è limitata. In generale il mantenimento dell osmolarità del LEC entro valori normali è essenziale per il mantenimento dell omeostasi Il bilancio idro-elettrolitico richiede l azione integrata di molteplici sistemi Il controllo del bilancio idro-elettrolitico è un processo altamente integrato, in quanto coinvolge non solo risposte renali e comportamentali, ma anche i sistemi cardiovascolare e respiratorio. Gli aggiustamenti prodotti dai polmoni e dal sistema cardiovascolare sono principalmente sotto il controllo del sistema nervoso e possono essere ottenuti molto rapidamente. La compensazione omeostatica operata dai reni avviene molto più lentamente perché il controllo della funzione renale è esercitato principalmente mediante vie endocrine e neuroendocrine. ARGOMENTI DI ATTUALITÀ Regolazione del volume cellulare Il mantenimento del volume cellulare è talmente importante che molte cellule presentano meccanismi indipendenti per la sua regolazione. Per esempio, le cellule del tubulo renale nella midollare del rene sono costantemente esposte alla elevata osmolarità del liquido extracellulare, eppure riescono a mantenere normale il loro volume cellulare. Sono in grado di farlo perché sintetizzano soluti organici, in modo che la loro osmolarità intracellulare bilanci quella del liquido extracellulare. I soluti organici usati per aumentare l osmolarità intracellulare sono zuccheri (per esempio il sorbitolo) e certi aminoacidi (per esempio la taurina). Inoltre, le cellule possono regolare il proprio volume cambiando la propria composizione ionica. In alcuni casi, i cambiamenti del volume cellulare agiscono come segnali per alcune risposte cellulari. Per esempio, il rigonfiamento delle cellule epatiche attiva la sintesi di proteine e glicogeno, mentre la riduzione del loro volume determina il catabolismo di proteine e glicogeno.

644 CAPITOLO VENTI Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico ISBN 88-408-1305-5 Per esempio, piccoli cambiamenti della pressione arteriosa determinati dalla perdita o dall eccesso di liquidi sono rapidamente compensati dal centro di controllo cardiovascolare dell encefalo [ p. 509]. Se i cambiamenti della volemia (volume ematico) sono persistenti o di elevata entità è necessario l intervento dell apparato renale per permettere il mantenimento dell omeostasi. La figura 20-1 riassume le risposte integrate dell organismo a variazioni del volume ematico e della pressione arteriosa. Segnali provenienti dai barocettori carotidei, aortici e atriali danno inizio a una risposta nervosa rapida, mediata dal centro di controllo cardiovascolare, e a una risposta più lenta sostenuta dai reni. Inoltre una pressione arteriosa bassa stimola la sete. In entrambe le situazioni la funzione renale si integra col sistema cardiovascolare per mantenere la pressione arteriosa nell ambito di valori normali. A causa delle loro sovrapposizioni funzionali, un cambiamento prodotto da uno dei sistemi avrà probabilmente conseguenze che influenzeranno gli altri. Le risposte endocrine promosse dal rene hanno effetti diretti sul sistema cardiovascolare. Gli ormoni rilasciati dalle cellule miocardiche agiscono a livello renale. Le vie simpatiche attivate dal centro di controllo cardiovascolare non hanno effetto solo sulla gittata cardiaca e sullo stato di costrizione dei vasi, ma anche sulla filtrazione glomerulare e sulla secrezione di ormoni da parte dei reni. Quindi il mantenimento della pressione arteriosa, della volemia e dell osmolarità del LEC richiede una rete integrata di vie di controllo. Questa integrazione della funzione di molti sistemi è uno dei concetti più difficili, ma allo stesso tempo più interessanti, della fisiologia. BILANCIO IDRICO E REGOLAZIONE DELLA CONCENTRAZIONE DELLE URINE L acqua è la molecola più abbondante dell organismo, e costituisce circa il 50% del peso corporeo in una donna di età compresa tra i 17 e i 39 anni e il 60% in un uomo della stessa età. Una donna di 60 kg ha quindi circa 30 litri di acqua corporea. Un uomo di corporatura media, 70 kg, ha circa 42 litri di volume di liquido. Circa i 2/3 dell acqua (circa 28 litri) si trovano all interno delle cellule, circa 3 litri nel plasma e i restanti 11 litri nel liquido interstiziale [ fig. 5-32, p. 152]. L introduzione quotidiana di acqua viene bilanciata dalla sua escrezione Per mantenere costante il contenuto idrico corporeo, la quantità di acqua assunta deve corrispondere alla quantità escreta, cioè l introduzione deve essere uguale alle perdite. Ci sono molte vie per l assunzione e la perdita di acqua durante il giorno (fig. 20-2 ). In media, un adulto (a) Risposte alla riduzione di volume ematico e pressione arteriosa (b) Risposte all'aumento di volume ematico e pressione arteriosa Volume ematico Pressione arteriosa Recettori di volume atriali e barocettori carotidei e aortici CHIAVE DI LETTURA Stimolo Recettore Effettore Risposta tissutale Risposta sistemica Volume ematico Pressione arteriosa Recettori di volume atriali, cellule endocrine atriali e barocettori carotidei e aortici innescano riflessi omeostatici innescano riflessi omeostatici Sistema cardiovascolare Sistema Comportamento Reni Reni cardiovascolare Gittata cardiaca, vasocostrizione La sete determina un dell'assunzione di acqua Gittata cardiaca, vasodilatazione Escrezione di e sali nelle urine Volume LEC e LIC Volume LEC e LIC Pressione arteriosa Trattiene l'acqua per minimizzare ulteriori perdite di volume Pressione arteriosa Figura 20-1 Risposte integrate alle variazioni del volume ematico e della pressione arteriosa

ISBN 88-408-1305-5 BILANCIO IDRICO E REGOLAZIONE DELLA CONCENTRAZIONE DELLE URINE 645 Entrate di acqua 2,2 L /giorno Alimenti e bevande 0,3 L /giorno Glucosio + O 2 Assunzione 2,2 L /giorno Metabolismo CO 2 + + ATP Cute Polmoni Urina Feci Perdite di acqua Perdita insensibile di acqua e sudore 0,9 L/giorno 1,5 L /giorno 0,1 L /giorno Produzione Uscite + metabolica = 0 (0,9 + 1,5 + 0,1)L /giorno 0,3 L /giorno Figura 20-2 Bilancio idrico dell organismo assume in un giorno poco più di due litri di acqua con cibi e bevande. La normale respirazione cellulare (glucosio + O 2 CO 2 + H 2 O) fornisce circa 0,3 litri di acqua, portando le entrate giornaliere totali a circa 2,5 litri. Notare che la sola via attraverso la quale l acqua entra normalmente nell organismo dall ambiente esterno è l assorbimento lungo il tratto digerente. Diversamente da alcuni animali, non possiamo assorbire quantità importanti di acqua direttamente dalla cute. Se i liquidi devono essere rapidamente ripristinati in un individuo che è incapace di mangiare o bere, possono essere immessi direttamente nel plasma per iniezione endovenosa (ev), una procedura medica. La principale via attraverso cui viene persa acqua è l urina, per un volume giornaliero di circa 1,5 litri. Un piccolo volume di acqua, circa 100 ml, viene perso con le feci. Inoltre abbiamo una perdita insensibile di acqua (definita insensibile perché normalmente non ce ne accorgiamo). Il genere umano si è adattato a un habitat terrestre, perciò la nostra epidermide si è modificata, con uno strato esterno di cheratina per ridurre al minimo la perdita di acqua per evaporazione [ p. 78]. A dispetto della protezione costituita dall epidermide, perdiamo ancora circa 900 ml di acqua al giorno attraverso la cute e mediante umidificazione dell aria espirata. Perciò, i 2,5 litri di acqua assunta e prodotta sono bilanciati dai 2,5 litri che lasciano l organismo. Di tutte le perdite di acqua solo la quota escreta con le urine può essere regolata. Sebbene le urine costituiscano la principale perdita di acqua dall organismo, in determinate situazioni altre vie possono diventare causa di una perdita significativa. L eccessiva sudorazione ne è un esempio. Un altro esempio è la perdita di acqua con la diarrea, che può costituire una serie minaccia per il mantenimento del bilancio idrico, in particolare nei bambini. Le perdite idriche patologiche alterano l omeostasi in due modi: la deplezione di volume dal compartimento extracellulare diminuisce la volemia e la pressione arteriosa. Se la pressione arteriosa non può essere mantenuta a un livello sufficientemente elevato i tessuti non ricevono una quantità adeguata di ossigeno. Se il liquido perso è ipoosmotico, come in caso di sudorazione eccessiva, i soluti che restano all interno dell organismo aumentano l osmolarità e possono alterare la funzione cellulare. Normalmente il bilancio idrico avviene automaticamente. I cibi salati inducono la sete. Bere più di un litro di una qualsiasi bibita implica necessariamente l eliminazione di un maggior volume di urina. Il bilancio idrosalino è un processo complesso di cui siamo consapevoli solo in parte, come avviene anche per la respirazione e la contrazione del cuore. Ora che abbiamo visto perché la regolazione dell osmolarità è così importante vediamo come l organismo raggiunge questo obiettivo. I reni conservano l acqua Il ruolo dei reni nel bilancio idrico è illustrato nella figura 20-3. In questa figura il boccale con il manico cavo rappresenta l organismo. Il manico rappresenta i reni, dove il liquido viene filtrato e riassorbito dai nefroni. Parte dei soluti e dell acqua vengono eliminati con le urine, ma la quantità eliminata può essere regolata, come rappresentato dai piccoli cancelli. Se viene aggiunta acqua nel boccale, il volume normale può essere facilmente ripristinato permettendo all eccesso di fuoriuscire dal manico. Se invece acqua viene tolta dal contenitore l unico modo per ripristinare il vo- Se il volume scende troppo, la VFG si annulla I reni possono solo conservare liquidi. Non possono reintegrare il volume di liquidi persi. Aumento di volume Volume dei liquidi corporei Filtrazione glomerulare (VFG) I reni conservano il volume Perdita di volume I liquidi passono attraverso i reni Riassorbimento di regolato Figura 20-3 Ruolo dei reni nel bilancio idrico La VFG può essere regolata Perdita di volume nelle urine

646 CAPITOLO VENTI Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico ISBN 88-408-1305-5 lume è aggiungere acqua da una fonte esterna. Quando il volume diminuisce, il liquido scorre ancora nel manico; tuttavia il riassorbimento anche massimale permette solo di conservare l acqua presente nel contenitore. Il riassorbimento di acqua da parte dei reni non può fare nulla per incrementarne il volume. Questa figura sottolinea il fatto che i reni non possono ripristinare l acqua persa: possono solo conservare quella ancora presente. La concentrazione delle urine avviene a livello dell ansa di Henle e del dotto collettore La concentrazione, o osmolarità, delle urine è una misura dell escrezione di acqua da parte dei reni. Quando l organismo deve eliminare un eccesso di acqua i reni espellono una grande quantità di urina diluita con una osmolarità inferiore ai 50 mosm. La rimozione dell eccesso di acqua tramite l urina diluita è detta diuresi (da diourein, passare nelle urine). I farmaci che inducono diuresi sono detti diuretici. Quando i reni devono conservare acqua le urine divengono più concentrate, fino a 4 volte più concentrate del sangue (1200 mosm rispetto a 300 mosm). I reni controllano la concentrazione delle urine variando la quantità di acqua e sodio riassorbita nelle regioni distali del nefrone. (Per un riassunto dell anatomia del rene vedi figura 19-1, pp. 616-617). Per produrre urina diluita, il rene deve riassorbire i soluti impedendo al contempo all acqua di seguirli osmoticamente. Questo significa che le membrane cellulari attraverso cui vengono trasportati i soluti non devono essere permeabili all acqua. D altra parte per produrre urine concentrate il nefrone deve riassorbire acqua lasciando i soluti nel lume. Un tempo i ricercatori credevano che l acqua venisse trasportata attivamente tramite trasportatori, come avviene per il sodio e per altri ioni. Tuttavia dopo la messa a punto della tecnica della micropuntura, che permette di saggiare il liquido all interno dei tubuli renali, è risultato chiaro che l acqua viene riassorbita esclusivamente per osmosi. L osmosi non si crea se non esiste un gradiente di concentrazione. Mediante l ingegnosa disposizione dei vasi ematici e dei tubuli, che verrà discussa più avanti, la zona midollare del rene mantiene una concentrazione osmotica elevata nel liquido interstiziale. Questa osmolarità interstiziale midollare permette di ottenere la concentrazione delle urine. Seguiamo il liquido nel suo spostamento lungo il nefrone per vedere dove avvengono i cambiamenti della sua osmolarità (fig. 20-4 ). Ricorderete dall ultimo capitolo che il riassorbimento nel tubulo prossimale è isoosmotico. Il liquido entra nell ansa di Henle con una osmolarità di circa 300mOsM; quando la abbandona è invece ipoosmotico, circa 100 mosm. Le cellule della Tubulo prossimale Liquido isoosmotico 300 mosm 1 300 mosm 300 mosm Tubulo distale Liquido ipoosmotico Na + 100 mosm Na + Corteccia Midollare 300 mosm 300 mosm 2 Dotto collettore Na+Cl- K+ Na+Cl- K+ 600 mosm Na + Cl - K + La permeabilità all acqua varia 900 mosm Ansa di Henle Liquido iperosmotico Na + Urea 3 50-1200 mosm Na + 4 Urea 1200 mosm 1 Il liquido è isoosmotico rispetto al liquido extracellulare. 2 Il trasporto attivo 3 L osmolarità dell urina 4 di soluti produce dipende dalla permeabilità un liquido ipoosmotico. del dotto collettore. Il trasporto di urea aiuta a mantenere elevata l osmolarità dell interstizio. Figura 20-4 L osmolarità cambia mentre il liquido scorre lungo il nefrone

ISBN 88-408-1305-5 BILANCIO IDRICO E REGOLAZIONE DELLA CONCENTRAZIONE DELLE URINE 647 branca ascendente dell ansa sono impermeabili all acqua. Quando pompano Na +, K + e Cl fuori dal lume l acqua non può seguirli. Questo crea una soluzione ipoosmotica all interno del lume. Quando il liquido ipoosmotico lascia l ansa di Henle e passa nei segmenti distali del nefrone la sua concentrazione viene determinata dalla permeabilità all acqua delle membrane di questi tubuli. Se la membrana non è permeabile, l acqua rimane nel tubulo e viene escreta dell urina diluita. Una piccola quantità addizionale di soluto può essere riassorbita anche nel dotto collettore. Ne risulta che l urina più diluita che possiamo produrre è circa 50 mosm. Al contrario, per produrre urina più concentrata l epitelio tubulare deve diventare permeabile all acqua. Quando la membrana del dotto collettore è permeabile all acqua, questa viene trascinata fuori dal lume per osmosi e passa nel liquido interstiziale. Quando la permeabilità all acqua è massima la sua rimozione dal tubulo lascia nel lume una urina altamente concentrata, con una osmolarità che arriva a 1200 mosm. La vasopressina regola l omolarità delle urine In che modo il dotto collettore può variare la sua permeabilità all acqua e determinare la concentrazione finale delle urine? Il processo comprende l aggiunta o la rimozione di pori per l acqua nella membrana apicale sotto il controllo dell ormone vasopressina, prodotto dall ipofisi posteriore [ p. 225]. Dato che la vasopressina produce retenzione idrica è anche conosciuta come ormone antidiuretico o ADH (AntiDiuretic Hormone). Quando la vasopressina esercita la sua azione sulla cellula, nella membrana apicale sono espressi pori per l acqua e questa esce dal lume per osmosi (fig. 20-5a ). Lo spostamento osmotico dell acqua avviene perché le cellule e il liquido interstiziale della zona midollare del rene sono più concentrati del liquido presente all interno del tubulo. In assenza di vasopressina il dotto collettore risulta impermeabile all acqua (fig. 20-5b). Anche se è presente un gradiente di concentrazione attraverso l epitelio, l acqua rimane nel tubulo, producendo urina diluita. La permeabilità all acqua del dotto collettore non è un fenomeno tutto o nulla, come il precedente paragrafo potrebbe suggerire. La permeabilità è variabile e dipende da quanta vasopressina è presente. L effetto graduato della vasopressina permette all organismo di aggiustare la concentrazione delle urine alle necessità corporee. Vasopressina e acquaporine Molte membrane dell organismo sono permeabili all acqua. Cosa rende di- (a) In presenza della concentrazione massima di vasopressina, il dotto collettore è completamente permeabile all acqua. L acqua si sposta osmoticamente e viene allontanata dai capillari dei vasa recta. L urina è concentrata. (b) In assenza di vasopressina il dotto collettore è impermeabile all acqua è l urina è diluita. 100 mosm 100 mosm Corteccia Midollare 300 mosm 400 mosm 300 mosm 300 mosm 100 mosm 600 mosm 500 mosm 700 mosm 600 mosm 600 mosm 100 mosm Dotto collettore 800 mosm Vasa recta 100 mosm 900 mosm 1000 mosm 900 mosm 900 mosm 1100 mosm 1200 mosm 100 mosm 1200 mosm Urina = 1200 mosm 1200 mosm Urina = 100 mosm Figura 20-5 Movimento dell acqua nel dotto collettore in presenza e in assenza di vasopressina

648 CAPITOLO VENTI Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico ISBN 88-408-1305-5 APPROFONDIMENTO CLINICO Diabete e diuresi osmotica Il segno principale del diabete mellito è rappresentato da una concentrazione elevata di glucosio nel sangue. Nei pazienti diabetici non trattati i livelli di glucosio ematico possono superare la soglia renale per il riassorbimento di glucosio [ p. 629] e questo viene allora escreto nelle urine. Di per sé ciò non sembrerebbe un grosso problema, ma in realtà ogni soluto non riassorbito che rimane nel lume provoca l escrezione di una quota addizionale di acqua, causando una diuresi osmotica. Per esempio, supponiamo che il nefrone debba espellere 300 milliosmoli di NaCl. Se l urina è alla sua concentrazione massima di 1200 mosm, il NaCl verrà escreto in 0,25 L. Se invece l NaCl si aggiunge ai 300 milliosmoli di glucosio che devono essere escreti, il volume delle urine raddoppia, a 0,5 L. Nei diabetici non trattati (in genere di tipo 1) la diuresi osmotica causa poliuria (eccessiva produzione di urine) e polidipsia (da dipsios, sete) a causa della disidratazione e dell elevata osmolarità plasmatica. verse le cellule del dotto collettore? Sono i pori per l acqua. I pori per l acqua sono acquaporine, una famiglia di canali di membrana con almeno 10 diverse isoforme presenti nei tessuti dei mammiferi. Il rene ha almeno sei diversi tipi di acquaporine, inclusa l acqua- porina 2 (AQP2), il canale per l acqua regolato dalla vasopressina. L AQP2 dei dotti collettori può essere localizzata in due diverse sedi: sulla membrana apicale rivolta verso il lume tubulare e nella membrana delle vescicole citoplasmatiche. (Altri due tipi di canale per l acqua della famiglia delle acquaporine si trovano sulla membrana basolaterale, ma questi non sono regolati dalla vasopressina.) Quando i livelli di vasopressina e la permeabilità all acqua dei dotti collettori sono bassi, le cellule tubulari presentano pochi pori per l acqua a livello delle loro membrane apicali (fig. 20-6 ). I pori per l acqua sono in questo caso conservati nelle vescicole citoplasmatiche. Quando l ipofisi posteriore rilascia vasopressina questa si lega ai recettori del lato basolaterale delle cellule del dotto collettore. Il legame attiva il sistema di secondi messaggeri proteina G/cAMP [ p. 183]. La conseguente fosforilazione di proteine intracellulari determina lo spostamento delle vescicole con AQP2 verso la membrana apicale, con cui si fondono. Il meccanismo dell esocitosi determina l inserzione dei pori per l acqua AQP2 nella membrana apicale. La cellula è ora diventata permeabile all acqua. Questo processo, in cui porzioni della membrana cellulare sono alternativamente aggiunte per esocitosi o rimosse per endocitosi, è conosciuto come riciclaggio di membrana [ fig. 5-26, p. 147]. VERIFICA SUI CONCETTI (risposte a p. 675) 1. La membrana apicale di una cellula del dotto collettore avrà un numero maggiore di canali per l acqua quando la vasopressina è presente o quando è assente? Sezione trasversa del tubulo renale Lume del dotto collettore Cellula del dotto collettore Liquido interstiziale midollare Vasa recta 1 La vasopressina si lega a recettori di membrana. Filtrato 300 mosm Esocitosi di vescicole 3 600 mosm Pori per l acqua (Acquaporina2) Vescicole di immagazzinamento 2 Secondo messaggero camp 600 mosm 1 4 700 mosm Vasopressina 2 3 4 I recettori attivano il sistema del secondo messaggero camp. La cellula inserisce pori per l acqua AQP2 nella membrana apicale. L acqua viene assorbita nel sangue per osmosi. Recettore per la vasopressina Figura 20-6 Meccanismo di azione della vasopressina In assenza di vasopressina i pori per l acqua sono rimossi dalla membrana apicale e accumulati in vescicole nel citoplasma.

ISBN 88-408-1305-5 BILANCIO IDRICO E REGOLAZIONE DELLA CONCENTRAZIONE DELLE URINE 649 2. Le cellule del dotto collettore a livello della superficie basolaterale sono circondate da una osmolarità estremamente elevata, ma non si raggrinziscono. Come possono mantenere un normale volume cellulare a fronte di una osmolarità del LEC così elevata? [Suggerimento: leggete il box relativo alla regolazione del volume cellulare, p. 643.] Modificazioni della pressione arteriosa e dell osmolarità provocano risposte riflesse per il mantenimento del bilancio idrico Quali stimoli controllano la secrezione di vasopressina? Ce ne sono due: l osmolarità del LEC e la pressione arteriosa (fig. 20-7 ). Lo stimolo più potente per il rilascio di vasopressina è un aumento dell osmolarità del sangue. L osmolarità è monitorata dagli osmocettori, cellule sensibili allo stiramento in grado di attivare neuroni sensitivi quando l osmolarità aumenta oltre una certa soglia. Gli osmocettori principali per il rilascio di vasopressina si trovano nell ipotalamo. Quando l osmolarità è sotto il valore soglia di 280 mosm gli osmocettori non scaricano e la secrezione di vasopressina cessa (fig. 20-8 ). Se l osmolarità sale al di sopra di 280 mosm gli osmocettori stimolano il rilascio di vasopressina. Quando è associato a escrezione di soluti, il riassorbimento di acqua da parte dei reni determina la conservazione di liquidi e una diminuzione dell osmolarità. Tuttavia, la vasopressina non è in grado di recuperare i liquidi che sono stati persi, solo l ingestione o l infusione di acqua possono rimpiazzare l acqua che è stata persa. Le modificazioni della pressione arteriosa e della volemia sono stimoli meno potenti per il rilascio di vasopressina. I principali recettori di volume sono recettori di stiramento posti negli atri cardiaci. La pressione arteriosa è monitorata dagli stessi recettori carotidei e aortici che danno inizio alle risposte cardiovascolari [ p. 522]. Quando la pressione arteriosa o il volume ematico sono bassi questi recettori segnalano all ipotalamo di secernere vasopressina e conservare i liquidi. VERIFICA SUI CONCETTI (risposte a p. 675) 3. Un ricercatore, monitorando l attività degli osmocettori, ha notato che l infusione di una soluzione salina iperosmotica (NaCl) determina la loro attivazione. L infusione di una soluzione iperosmotica di urea (un Osmolarità maggiore di 280 mosm Diminuzione dello stiramento atriale a causa del basso volume ematico Diminuzione della pressione arteriosa Osmocettori ipotalamici Recettori da stiramento atriali Barocettori carotidei e aortici Interneuroni ipotalamici Neuroni sensoriali diretti all ipotalamo Neuroni sensoriali diretti all ipotalamo Neuroni ipotalamici che sintetizzano vasopressina Vasopressina (rilasciata dall ipofisi posteriore) Epitelio del dotto collettore Inserimento di pori per l acqua nella membrana apicale CHIAVE DI LETTURA Stimolo Recettore Via afferente Centro di integrazione Via efferente Effettore Risposta tissutale Risposta sistemica Figura 20-7 Fattori che influenzano il rilascio di vasopressina Aumento del riassorbimento di acqua per favorirne la conservazione

650 CAPITOLO VENTI Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico ISBN 88-408-1305-5 PROBLEMA IN ITINERE Il diabete insipido è causato da un deficit di vasopressina o dall incapacità del nefrone di rispondere alla vasopressina. Il diabete insipido dovuto alla mancanza di vasopressina (diabete insipido centrale) può essere causato da traumi cranici o da vari farmaci o lesioni che danneggiano l ipofisi o l ipotalamo. Nell altra forma di diabete insipido, detto diabete insipido nefrogeno, le cellule del dotto collettore non sono in grado di accrescere la loro permeabilità all acqua in risposta alla vasopressina. Domanda 1: Il medico che cura Christopher fa eseguire un esame che valuta la quantità di vasopressina in circolo. Il test evidenzia che Christopher ha livelli di vasopressina normali. La vostra diagnosi è di diabete insipido centrale o nefrogeno? Vasopressina plasmatica (picomol/l) 10 5 642 soluto diffusibile attraverso la membrana) non ha effetto. Se gli osmocettori si attivano solo quando il volume cellulare diminuisce, spiegate perché la soluzione iperosmotica di urea non ha effetto. 4. Se la vasopressina incrementa il riassorbimento di acqua a livello del nefrone, la secrezione di vasopressina sarà aumentata o diminuita in situazioni di disidratazione? 5. Se la secrezione di vasopressina viene inibita, le urine saranno diluite o concentrate? L ansa di Henle è un moltiplicatore per controcorrente 658 663 280 290 300 Osmolarità plasmatica (mosm) 671 Figura 20-8 Effetto dell osmolarità plasmatica sulla secrezione di vasopressina La vasopressina rappresenta il segnale, ma ciò che consente al rene di produrre urina concentrata è l elevata osmolarità dell interstizio della zona midollare. Senza questa non esisterebbe il gradiente di concentrazione che determina la fuoriuscita osmotica dell acqua dal dotto collettore. Come si crea questa alta osmolarità del APPROFONDIMENTO CLINICO Enuresi notturna e vasopressina Il «bagnare il letto», o enuresi notturna, affligge circa l 8% di bambini in età scolare. Per molti anni si è pensato che l enuresi avesse un origine psicologica; oggi al contrario si ritiene che nella maggior parte dei bambini l enuresi abbia una causa fisiologica. Nei bambini normali, la secrezione di vasopressina presenta un ritmo circadiano, con livelli aumentati durante la notte. La conseguenza è la produzione notturna di un piccolo volume di urine più concentrate. La maggior parte dei bambini con enuresi non presenta l aumento notturno della secrezione di vasopressina, con conseguente eliminazione di un volume talmente elevato di urine che la vescica si riempie fino alla capacità massima e si svuota spontaneamente durante il sonno. Questi bambini possono essere trattati con successo con la somministrazione di uno spray nasale di desmopressina, derivato della vasopressina, prima di andare a letto. LEC? E perché non viene diluita dall acqua che viene riassorbita dal dotto collettore e dalla branca discendente dell ansa di Henle? (vedi fig. 20-4, p. 646)? La risposta è legata alla configurazione anatomica dell ansa di Henle e dei vasa recta, i vasi ematici a essa associati, che formano un sistema di scambio controcorrente. I sistemi controcorrente scambiano molecole o calore I sistemi di scambio controcorrente richiedono la presenza di vasi ematici arteriosi e venosi che passano molto vicino gli uni a gli altri e nei quali il flusso scorre in direzioni opposte (controcorrente). Questa disposizione anatomica permette il trasferimento di calore o di molecole da un vaso all altro. Poiché lo scambio controcorrente del calore è più semplice da comprendere, prima esamineremo questo, poi applicheremo gli stessi principi a livello renale. Il meccanismo dello scambio di calore controcorrente in mammiferi e uccelli si è evoluto al fine di ridurre la perdita di calore a livello di pinne, code e in generale di tutte le estremità scarsamente isolate e con un elevato rapporto superficie-volume. Senza tale sistema, il sangue caldo che fluisce dalla zona centrale (core) dell organismo alle estremità cede facilmente calore all ambiente circostante (fig. 20-9a ). Mediante lo scambiatore di calore controcorrente (fig. 20-9b) il sangue che raggiunge l arto tramite le arterie cede calore al sangue che torna al corpo tramite le vene. Mentre il sangue più freddo dall estremità dell arto torna al corpo, sottrae calore al sangue più caldo che si porta verso l arto. Questa disposizione riduce la perdita di calore verso l ambiente. Il sistema controcorrente renale, costituito dall ansa di Henle, lavora utilizzando lo stesso principio, solo che sono i soluti e non il calore che vengono spostati dal liquido

ISBN 88-408-1305-5 BILANCIO IDRICO E REGOLAZIONE DELLA CONCENTRAZIONE DELLE URINE 651 (a) Sangue caldo Sangue freddo Il filtrato che entra nella branca discendente dell ansa di Henle diventa progressivamente più concentrato perché perde acqua. Il sangue che scorre nei vasa recta rimuove l acqua che esce dall ansa di Henle. La branca ascendente pompa Na +, K + e Cl verso l interstizio e il filtrato diviene ipoosmotico. Se i vasi ematici non sono a stretto contatto uno con l altro il calore viene dissipato nell ambiente esterno. Ansa 300 mosm 300 mosm 600 600 300 mosm 500 500 600 Na + Cl- K + Na + Cl- K + Na+ Cl - K+ 100 mosm 600 Na+Cl- K+ Na+Cl- K+ (b) Sangue caldo Sangue caldo 900 900 1200 mosm 1200 Vasa recta 900 900 Na+Cl- K+ Na+Cl- K+ Na+Cl- K+ Ansa di Henle Figura 20-10 Scambio per controcorrente nella zona midollare del rene Gli scambiatori di calore per controcorrente consentono al sangue riscaldato che entra nella circolazione di un arto di trasferire calore direttamente al sangue che ne esce Figura 20-9 Scambiatore di calore controcorrente circolante. Tuttavia, poiché il rene forma un sistema chiuso, i soluti non sono ceduti all ambiente come il calore, ma si concentrano nel liquido interstiziale. Tale processo viene favorito dal trasporto attivo di soluti fuori dalla branca ascendente dell ansa di Henle, che rende l osmolarità del LEC ancora più elevata. Per tale ragione l ansa di Henle è definita un moltiplicatore per controcorrente. Il sistema del moltiplicatore per controcorrente della zona midollare renale è rappresentato nella figura 20-10. Il liquido fluisce dal tubulo prossimale alla branca discendente dell ansa di Henle. Il tratto discendente è permeabile all acqua ma non trasporta ioni. Mano a mano che l ansa scende in profondità nella midollare l acqua si muove per osmosi verso il liquido interstiziale, progressivamente più concentrato, lasciando i soluti all interno del lume. Anche il liquido all interno del tubulo diventa progressivamente più concentrato portandosi verso l interno della midollare. All estremità delle anse di Henle più lunghe, il liquido del tubulo raggiunge una concentrazione di 1200 mosm. Il liquido presente nelle anse più corte, che non si estendono nelle regioni più concentrate della midollare, non raggiunge concentrazioni così alte. Quando il liquido comincia a scorrere verso l alto perché entra nel tratto ascendente dell ansa, le proprietà dell epitelio tubulare cambiano. Il tubulo diviene impermeabile all acqua, ma trasporta attivamente Na + e Cl dal tubulo verso il liquido interstiziale. La fuoriuscita di soluti dal lume determina una diminuzione costante dell osmolarità del liquido all interno del tubulo, da 1200 mosm all estremità dell ansa fino a 100 mosm a livello della zona corticale. Il risultato netto del moltiplicatore per controcorrente renale è la produzione di un liquido interstiziale iperosmotico a livello della midollare e di un liquido ipoosmotico alla fine dell ansa di Henle. I vasa recta rimuovono l acqua È facile comprendere come il trasporto dei soluti dal tratto ascendente diluisca il liquido presente nell ansa di Henle e agevoli la concentrazione del liquido nella midollare. Tuttavia, come mai l acqua che lascia il tratto discendente dell ansa non diluisce il liquido interstiziale concentrato presente nella midollare? La risposta deriva dall associazione tra ansa di Henle e i vasi peritubulari definiti vasa recta. Questi capillari, come l ansa di Henle, scendono verso la midollare e poi tornano alla corteccia formando un ansa. Nonostante i libri di testo rappresentino un singolo nefrone con una singola ansa capillare, ogni rene possiede milioni di dotti collettori e di anse di Henle stipati tra milioni di vasi retti: funzionalmente, lo scorrimento del sangue in un tratto del vaso retto è in direzione opposta

652 CAPITOLO VENTI Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico ISBN 88-408-1305-5 allo scorrimento del liquido all interno dell ansa, come mostra la figura 20-10. L acqua e i soluti che lasciano il tubulo entrano nei vasi retti se è presente un gradiente osmotico o di concentrazione. Per esempio, supponiamo che il sangue che raggiunge la midollare tramite i vasi retti abbia un osmolarità di 300 mosm, isoosmotico con la corteccia. Mentre il sangue scorre nella midollare, cede acqua e raccoglie i soluti trasportati fuori al tratto ascendente dell ansa di Henle, portandoli più avanti nella midollare. Quando il sangue raggiunge l estremità dell ansa dei vasi retti presenta una concentrazione osmotica elevata, simile a quella del liquido interstiziale circostante. Poi, quando il sangue dei vasi retti scorre fuori dalla midollare, la sua osmolarità richiama l acqua che fuoriesce dal tubulo. Il passaggio dell acqua verso l interno dei vasi retti diminuisce l osmolarità del sangue impedendo contemporaneamente all acqua di diluire il liquido interstiziale concentrato. Quando il sangue, tramite i vasi retti, lascia la midollare, ha rimosso l acqua riassorbita dall ansa di Henle. Senza i vasi retti, l acqua che esce dai tratti discendenti delle anse di Henle finirebbe per diluire il liquido interstiziale della midollare. I vasi retti sono quindi un elemento fondamentale nel mantenimento di una elevata concentrazione midollare. L urea aumenta l osmolarità dell interstizio della zona midollare L alta concentrazione presente nell interstizio della zona midollare è dovuta solo in parte al NaCl. Quasi la metà dei soluti nell interstizio della zona midollare è rappresentata da urea. Da dove viene? Per molti anni i ricercatori hanno ritenuto che l urea attraversasse le membrane cellulari solo mediante trasporto passivo. Tuttavia recentemente si è appreso che nel dotto collettore sono presenti diversi trasportatori per l urea. Uno è un trasportatore per la diffusione facilitata, un altro è un trasportatore per il trasporto attivo secondario Na + -dipendente. I trasportatori sono quindi in grado di concentrare l urea nell interstizio della zona midollare, dove contribuisce a determinare l alta osmolarità interstiziale. BILANCIO DEL SODIO E REGOLAZIONE DEL VOLUME DEL LEC Come anticipato nell introduzione di questo capitolo noi ingeriamo una grande quantità di NaCl, circa 9 grammi al giorno. Questo corrisponde a circa 2 cucchiaini di sale, o 155 millimoli di sodio e 155 millimoli di cloro. Vediamo cosa accadrebbe al nostro organismo se i reni non potessero liberarsi di questo sodio. La normale concentrazione plasmatica di Na + è 135-145 millimoli/litro. Il sodio si distribuisce liberamente tra plasma e liquido interstiziale, così che tale valore rappresenta anche quello della concentrazione di sodio nel LEC. Se aggiungiamo 155 millimoli di Na + al LEC, quanta acqua dovremmo introdurre per mantenere la concentrazione di Na + nel LEC a 140 mosm? 155 mosmol/? litri = 140 mosmol/litro Dovremmo aggiungere più di un litro di acqua al LEC per compensare l aggiunta di Na +. Normalmente il LEC è circa 14 litri, così che l aumento rappresenterebbe un incremento di circa l 8%! Immaginate che effetto potrebbe avere sulla pressione arteriosa tale aumento di volume. D altra parte, supponete di introdurre NaCl senza bere acqua. Cosa accadrebbe all osmolarità? Se consideriamo che normalmente l osmolarità dell organismo è 300 mosm e il volume è 42 L, l aggiunta di 155 milliosmoli di Na + e 155 milliosmoli di Cl aumenterebbe l osmolarità totale a 307 mosm, un aumento sostanziale. Inoltre, dato che il sodio è un soluto non diffusibile attraverso le membrame, rimarrebbe nel LEC. L elevata osmolarità del LEC richiamerebbe acqua dalle cellule, producendone un raggrinzimento e compromettendone la normale funzionalità. Fortunatamente i nostri meccanismi omeostatici sono in grado di mantenere la conservazione della materia: tutto quello che viene introdotto in eccesso nell organismo deve venire escreto. La figura 20-11 raffigura la risposta omeostatica generalizzata per il mantenimento del bilancio del sodio, attivata in risposta all ingestione di sale. Ecco come funziona. L aggiunta di NaCl all organismo produce un aumento dell osmolarità. Questo stimolo produce due risposte: secrezione di vasopressina e sete. La vasopressina rilasciata fa sì che i reni conservino acqua e concentrino le urine. La sete ci spinge a bere acqua o altri liquidi. L acqua ingerita diminuisce l osmolarità, ma l assunzione combinata di sali e acqua determina un aumento del volume del LEC e della pressione arteriosa. L aumento del volume del LEC e della pressione arteriosa attivano a loro volta un altra serie di meccanismi di controllo che riportano pressione arteriosa e osmolarità nell ambito dei loro valori normali mediante l escrezione dell eccesso di sali e acqua. I reni rappresentano il sito primario per l escrezione di Na +. In condizioni normali la quota che lascia l organismo attraverso le feci o la traspirazione è bassa. Tuttavia in condizioni quali diarrea, vomito o sudorazione intensa possiamo perdere cospicue quantità di Na + e Cl attraverso vie extra-renali. Anche se comunemente parliamo di ingestione e perdita di sale (NaCl), l organismo controlla solo l omeostasi del sodio (il cloro solitamente accompagna il sodio). La regolazione del sodio è mediata dall aldosterone prodotto dalla corteccia surrenale. È interessante notare che gli stimoli in grado di attivare la via dell aldosterone sono correlati più strettamente al volume ematico, alla pressione arteriosa e all osmolarità che al sodio stesso. L aldosterone controlla il bilancio del sodio La regolazione dei livelli plasmatici di sodio si attua attraverso una delle vie endocrine più complesse dell organismo. Il riassorbimento di sodio nel tubulo distale e nel dotto collettore viene regolato dall ormone steroideo aldosterone: maggiore è la concentrazione dell aldosterone, maggiore sarà il riassorbimento di sodio. Poiché

ISBN 88-408-1305-5 BILANCIO DEL SODIO E REGOLAZIONE DEL VOLUME DEL LEC 653 DOMANDA SULLA FIGURA Disegnate lo schema del riflesso cardiovascolare rappresentato dalla linea contrassegnata dall asterisco. * Assunzione di sale (NaCl) Nessun cambiamento del volume, osmolarità CHIAVE DI LETTURA Stimolo Via efferente Risposta tissutale Risposta sistemica Sete Secrezione di vasopressina Assunzione di acqua Riassorbimento renale di acqua I reni conservano acqua Volume del LEC Escrezione renale di acqua e sale (risposta lenta) Pressione arteriosa * I riflessi cardiovascolari diminuiscono la pressione arteriosa (risposta rapida) Figura 20-11 Risposte omeostatiche all assunzione di sale Ripristino dell'osmolarità normale Volume e pressione arteriosa tornano nella norma uno dei bersagli dell aldosterone è la Na + -K + -ATPasi, l aldosterone determina anche la secrezione di K +. L aldosterone è un ormone steroideo sintetizzato a livello della corteccia surrenale, la porzione più esterna della ghiandola che è situata sopra il polo superiore di ciascun rene [ p. 381]. Come i tipici ormoni steroidei, l aldosterone viene secreto in circolo e trasportato da una proteina carrier al bersaglio. Il principale sito d azione dell aldosterone è l ultimo terzo del tubulo distale e la porzione del dotto collettore che decorre nella zona corticale del rene (dotto collettore corticale). La cellula bersaglio dell aldosterone è la cellula principale o cellula P (fig. 20-12 ). Le cellule principali sono molto simili ad altre cellule epiteliali di trasporto polarizzate, con le pompe Na + /K + sulla membrana basolaterale e vari canali e trasportatori sulla membrana apicale [ p. 149]. La membrana apicale delle cellule principali contiene canali passivi permeabili al Na + e canali permeabili al K +. L aldosterone penetra nella cellula per diffusione semplice. A livello delle cellule bersaglio, l aldosterone si combina con un recettore citoplasmatico. Nelle fasi più precoci della risposta i canali apicali per il sodio aumentano il loro tempo di apertura sotto il controllo di un segnale molecolare non ancora identificato. Quando i livelli intracitoplasmatici di Na + aumentano il sistema Na + -K + ATPasi si attiva, trasportando Na + nel LEC. Il risultato netto è un riassorbimento rapido di Na + che non richiede la sintesi di nuovi canali o proteine ATPasi. Nelle fasi più tardive dell azione dell aldosterone vengono sintetizzati nuovi canali e nuove pompe che vengono inseriti nelle membrane delle cellule epiteliali. È interessante sottolineare che nel nefrone distale il riassorbimento di Na + e quello di acqua sono regolati separatamente. L acqua non segue automaticamente il riassorbimento dell Na + : perché ciò avvenga deve essere presente vasopressina. Al contrario, a livello del tubulo prossimale, il riassorbimento di Na + viene seguito dal riassorbimento di acqua, perché l epitelio del tubulo prossimale è sempre permeabile all acqua. VERIFICA SUI CONCETTI (risposta a p. 675) 6. Nella figura 20-12 quale forza(e) determina il passaggio di Na + e K + attraverso la membrana apicale? La pressione arteriosa e il K + influenzano la secrezione di aldosterone Da cosa è controllata la secrezione dell aldosterone? Ci sono due stimoli principali: l aumento di potassio e un ormone trofico, l angiotensina II (ANGII). Lo stimolo più semplice per il rilascio di aldosterone agisce direttamente sulle cellule della corteccia surrenale ed è rappresentato da un aumento della concentrazione di K + (tab. 20-1). Un aumento della concentrazione di K + stimola la produzione di aldosterone, cui consegue la secrezione di K + a livello del nefrone. Questo riflesso protegge l organismo dall ipercaliemia (aumento del K + plasmatico).

654 CAPITOLO VENTI Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico ISBN 88-408-1305-5 Lume del tubulo distale Cellula P del nefrone distale Liquido interstiziale Sangue 1 L aldosterone si lega a recettori citoplasmatici. K + secreto Na + riassorbito 5 3 2 Traduzione e sintesi proteica Nuovi canali K + Na + Trascrizione mrna Nuove pompe 4 Le proteine modulano i canali e le pompe esistenti 1 ATP ATP Recettore per l aldosterone K + K + Na + Aldosterone 2 3 4 Il complesso ormonerecettore innesca la trascrizione nel nucleo. Vengono sintetizzate nuovi canali proteici e nuove pompe. Le nuove proteine sintetizzate modificano i canali e le pompe esistenti. 5 Ne risulta un aumento del riassorbimento del sodio e della secrezione del potassio. Na + Figura 20-12 Risposta delle cellule principali all aldosterone TABELLA 20-1 Diretto, alla corteccia surrenale Fattori che influenzano il rilascio di aldosterone Aumento della concentrazione extracellulare di K + Indiretti, attraverso la via SRAA Diminuzione della pressione arteriosa Diminuzione del flusso a livello della macula densa Stimola Stimola Stimola La diminuzione dei livelli circolanti di aldosterone causa una riduzione nel riassorbimento di Na + (quindi aumento della escrezione). Si ha così riduzione dell osmolarità del LEC. La via renina-angiotensina-aldosterone Il segnale principale per il rilascio di aldosterone è rappresentato da un ormone trofico, l angiotensina II (ANGII). L ANGII è un componente del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS, Renin-Angiotensin-Aldosterone System), una via complessa per il mantenimento della pressione arteriosa. La via RAAS viene attivata quando le cellule juxtaglomerulari (cellule JG) delle arteriole afferenti del nefrone [ p. 618] secernono un enzima, la renina (fig. 20-13 ). La renina converte una proteina plasmatica inattiva, l angiotensinogeno, in angiotensina I (ANGI). (Il suffisso -ogeno indica un precursore inattivo.) Quando l ANGI presente nel sangue incontra un enzima chiamato enzima di conversione dell angiotensina (ACE, Angiostein Converting Enzyme), viene convertita in ANGII. Si riteneva che questa conversione si verificasse solo nei polmoni, ma oggi sappiamo che l ACE è presente anche sull endotelio vascolare in tutto l organismo. Quando l ANGII plasmatica raggiunge la ghiandola surrenale stimola la sintesi e il rilascio di aldosterone. Infine, nel nefrone distale, l aldosterone innesca una serie di reazioni intracellulari che determinano il riassorbimento tubulare del Na +. Gli stimoli che innescano la via RAAS sono tutti direttamente o indirettamente correlati alla diminuzione della pressione arteriosa (fig. 20-14 ): 1. Le cellule JG sono direttamente sensibili alla pressione. Rispondono alla diminuzione della pressione nelle arteriole renali con la secrezione di renina. 2. I neuroni simpatici, attivati dal centro di controllo cardiovascolare quando la pressione arteriosa diminuisce, terminano sulle cellule JG e stimolano la secrezione di renina. 3. La retroazione paracrina dalla macula densa del tubulo distale alle cellule JG stimola il rilascio di renina [ p. 176]. Se il flusso lungo il tubulo distale è relativamente alto le cellule della macula densa rilasciano sostanze paracrine che inibiscono il rilascio di renina. Se il flusso lungo il tubulo distale diminuisce, le cellule della macula densa inducono le cellule JG ad aumentare la secrezione di renina.

ISBN 88-408-1305-5 BILANCIO DEL SODIO E REGOLAZIONE DEL VOLUME DEL LEC 655 Fegato Produce costantemente Angiotensinogeno nel plasma DOMANDA SULLA FIGURA Pressione sanguigna Cellule JG (rene) producono Renina Aggiungete le vie efferenti e/o gli effettori alle vie contrassegnate dall asterisco. * ANG I nel plasma CHIAVE DI LETTURA Stimolo Capillari contengono ACE (enzima) Centro di integrazione Via efferente Effettore ANG II nel plasma Risposta tissutale Risposta sistemica Arteriole Centro di controllo cardiovascolare bulbare Ipotalamo Corteccia surrenale Aldosterone * * Si vasocostringono Risposta cardiovascolare Pressione arteriosa Vasopressina * Sete Volume e mantenimento dell'osmolarità Riassorbimento Na + Figura 20-13 Sistema renina-angiotensina-aldosterone Il riassorbimento del sodio non aumenta direttamente la pressione arteriosa, ma la ritenzione di Na + agisce stimolando l assunzione di acqua e l espansione del volume VFG Trasporto di NaCl attraverso Macula densa del tubulo distale Pressione arteriosa effetto diretto Sostanze paracrine Attività simpatica Cellule JG dell'arteriola afferente Secrezione di renina Centro di controllo cardiovascolare Figura 20-14 La diminuzione della pressione arteriosa stimola la secrezione di renina (vedi fig. 20-11). Quando il volume ematico aumenta, anche la pressione arteriosa aumenta. Tuttavia, gli effetti del sistema RAAS non si esauriscono qui. L angiotensina II espleta diversi effetti finalizzati all aumento della pressione arteriosa. Queste azioni rendono la ANGII un vero ormone, non solo una tappa intermedia nella via di controllo dell aldosterone. L angiotensina II influenza la pressione arteriosa tramite diversi meccanismi L angiotensina II ha effetti importanti su bilancio idrico e pressione arteriosa, non legati alla stimolazione della secrezione dell aldosterone. L ANGII aumenta la pressione ematica sia direttamente che indirettamente tramite quattro diversi meccanismi (fig. 20-13): 1. L attivazione dei recettori cerebrali dell ANGII aumenta la secrezione di vasopressina. La ritenzione di acqua nei reni contribuisce a mantenere la volemia. 2. L ANGII stimola la sete. L ingestione di liquidi è una risposta comportamentale che espande il volume del sangue e aumenta la pressione arteriosa. 3. L ANGII è uno dei più potenti vasocostrittori noti nella specie umana. La vasocostrizione produce un au-

656 CAPITOLO VENTI Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico ISBN 88-408-1305-5 mento della pressione arteriosa senza modificare il volume ematico. 4. Nel centro di controllo cardiovascolare ci sono dei recettori per l ANGII; la loro attivazione aumenta la scarica simpatica su vasi e cuore, incrementando la gittata cardiaca e producendo vasocostrizione. Entrambe queste risposte aumentano la pressione arteriosa. Non sorprende che da quando questi effetti ipertensivanti dell ANGII divennero noti le case farmaceutiche abbiano cominciato a cercare farmaci che blocchino l ANGII. Da queste ricerche è nata una nuova classe di farmaci antiipertensivi, gli ACE (enzima di conversione dell angiotensina) inibitori. Questi farmaci bloccano la conversione dell ANGI in ANGII mediata dall ACE, facilitando il rilasciamento dei vasi e la diminuzione della pressione arteriosa. La diminuzione dell ANGII si traduce in un calo nella secrezione dell aldosterone, una diminuzione del riassorbimento di Na + e, infine, nella diminuzione del volume del LEC. Tutte queste risposte contribuiscono alla diminuzione della pressione arteriosa. Tuttavia gli ACE inibitori non sono privi di effetti collaterali. L ACE inattiva una citochina detta bradichinina. Quando l ACE è inibito dai farmaci, i livelli di bradichinina aumentano e in alcuni pazienti producono la comparsa di una tosse secca e persistente. Una soluzione è rappresentata dallo sviluppo di farmaci detti sartani che bloccano gli effetti ipertensivanti dell ANGII legandosi ai recettori AT 1, un sottotipo dei recettori per l ANGII. VERIFICA SUI CONCETTI (risposte a p. 675) 7. Un paziente iperteso si rivolge al medico. Gli esami rivelano la presenza di elevati livelli plasmatici di renina e di placche aterosclerotiche che bloccano quasi completamente il flusso nelle arterie renali. Perché la diminuzione del flusso ematico nelle arterie renali determina l aumento della secrezione di renina? 8. Descrivete in quale modo l aumento di renina determina aumento della pressione arteriosa in questo soggetto. Il peptide natriuretico atriale promuove l escrezione di sodio e acqua Quando fu dimostrato che aldosterone e vasopressina aumentano il riassorbimento di Na + e acqua, si ipotizzò che altri ormoni potessero invece determinare la perdita di Na + (natriuresi) (da natrium, sodio + ourein, urinare) e acqua (diuresi) nelle urine. Ormoni che avessero questo tipo di effetto potrebbero essere utilizzati nella pratica clinica per abbassare la pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione essenziale [ p. 525]. Inizialmente tuttavia, nonostante un intensa ricerca condotta per anni, non fu trovata alcuna prova dell esistenza di questi ormoni. Poi, nel 1981, un gruppo di ricercatori canadesi scoprì che l iniezione di atri di ratto omogeneizzati determinava escrezione rapida e di breve durata di Na + e acqua nell urina. Questi ricercatori speravano di aver trovato l ormone mancante, con attività speculare a quella di aldosterone e vasopressina. Risultò poi che in effetti avevano scoperto il primo di un intera famiglia di ormoni, alcuni prodotti dalle cellule miocardiche, altri a livello cerebrale. Il peptide natriuretico atriale (ANP, Atrial Natriuretic Peptide, detto anche atriopeptina) è un ormone peptidico prodotto da cellule miocardiche atriali specializzate. Viene sintetizzato come una grande molecola di pro-ormone che viene spezzata in diversi frammenti ormonali attivi [ p. 220]. Il peptide natriuretico atriale viene secreto quando le cellule atriali vengono stirate più del normale, come si verifica con l aumento della volemia. A livello sistemico l ANP aumenta l escrezione di Na + e la perdita urinaria di acqua, ma gli esatti meccanismi con i quali agisce sono ancora sconosciuti. Il peptide natriuretico atriale aumenta la VFG, apparentemente facendo aumentare l area della superficie disponibile per la filtrazione (fig. 20-15 ). È stato riportato anche che l ANP diminuisce il riassorbimento di NaCl e acqua nel dotto collettore. Il meccanismo con cui l ANP influenza il riassorbimento tubulare non è noto. Il peptide natriuretico atriale ha anche effetti indiretti sulla funzione del rene che alterano l escrezione di Na + e acqua, per esempio inibisce il rilascio di renina, aldosterone e vasopressina. Tutte queste azioni rafforzano il suo effetto natriuretico-diuretico. Fino a oggi, però, non è chiaro se l ANP sia il principale ormone responsabile della regolazione dell escrezione di Na +, pertanto la ricerca di altri fattori natriuretici continua. Il peptide natriuretico atriale e alcuni peptidi a esso correlati vengono secreti anche da alcuni neuroni cerebrali. Questi neuroni originano nell ipotalamo e terminano nel centro di controllo cardiovascolare bulbare. Quando viene secreto in questa sede come neurotrasmettitore o neuromodulatore, l ANP contribuisce alla diminuzione della pressione arteriosa, proprio l effetto che le compagnie farmaceutiche cercano. Sfortunatamente, l ANP ha emivita breve e i pazienti dovrebbero assumerlo continuamente per mantenere i suoi effetti. I ricercatori sperano di comprendere i meccanismi di azione cellulari dell ANP per poter produrre agonisti a lunga durata d azione che possano essere usati nel trattamento dell ipertensione arteriosa. BILANCIO DEL POTASSIO La regolazione dei livelli di potassio è essenziale per mantenere il benessere dell organismo. La maggior parte del K + si trova all interno delle cellule; solo circa il 2% è nel liquido extracellulare. Nonostante solo una piccola quota del K + si trovi nel LEC, l omeostasi del potassio mantiene la sua concentrazione plasmatica in un ristretto ambito di valori. Come abbiamo visto nel capitolo 8, i cambiamenti della concentrazione extracellulare del K + influenzano il potenziale di membrana a riposo delle cellule alterando il gradiente di concentrazione tra citoplasma e LEC [ fig. 8-18, p. 267]. Se la concentrazione di K + nel plasma (e nel liquido extracellulare) diminuisce (ipocaliemia), il gradiente di concentrazione aumenta, una maggiore quantità di K + lascia la cellula e il potenziale di membrana a riposo divie-

ISBN 88-408-1305-5 BILANCIO DEL POTASSIO 657 CHIAVE DI LETTURA Stimolo Centro d integrazione Via efferente Effettore Risposta tissutale Risposta sistemica L aumento del volume ematico produce un aumento dello stiramento atriale Le cellule miocardiche atriali vengono stirate e rilasciano Peptide natriuretico atriale Ipotalamo Rene Corteccia surrenale Bulbo Inibisce il rilascio di vasopressina VFG Renina Inibisce il rilascio di aldosterone Diminuzione della pressione arteriosa Escrezione NaCl e acqua Figura 20-15 Peptide natriuretico atriale ne più negativo. Se la concentrazione di K + nel plasma (e nel liquido extracellulare) aumenta (ipercaliemia), il gradiente di concentrazione diminuisce e una maggiore quantità di K + resta nella cellula, depolarizzandola. A causa dell effetto del K + plasmatico sui tessuti eccitabili come il cuore, i medici sono sempre molto attenti a mantenere i livelli plasmatici del K + a livelli normali (3,5-5,0 meq/l). Se il K + scende sotto i 3 meq/l o sale sopra i 6,0 meq/l, i tessuti eccitabili, muscolare e nervoso, cominciano a mostrare una funzionalità alterata. L ipocaliemia determina debolezza muscolare a causa della maggior difficoltà dei neuroni e dei muscoli iperpolarizzati a innescare potenziali di azione. In questa condizione c è il pericolo di arrivare all insufficienza dei muscoli respiratori e del muscolo cardiaco. Fortunatamente, l indebolimento dei muscoli scheletrici è talmente significativo da indurre il paziente a cercare un trattamento prima della comparsa dei problemi cardiaci. L ipocaliemia moderata può essere corretta mediante la somministrazione orale dello ione e con l ingestione di cibi ricchi in potassio, come il succo di arancia e le banane. L ipercaliemia è una condizione più pericolosa, perché la depolarizzazione dei tessuti li rende inizialmente più eccitabili. Successivamente, le cellule sono incapaci di ripolarizzarsi completamente e diventano meno eccitabili. In questa condizione presentano potenziali di azione più piccoli del normale o assenti. L eccitabilità del muscolo cardiaco è influenzata dai cambiamenti del K + plasmatico e l ipercaliemia può condurre ad aritmie cardiache potenzialmente fatali. In condizioni normali, l organismo regola molto accuratamente l escrezione del K + sulla base dell ingestione. Se i livelli plasmatici di K + aumentano, viene secreto aldosterone per effetto dell ipercaliemia sulla corteccia surrenale. L aldosterone stimola una maggiore escrezione renale del K + mentre trattiene Na +. (Ricordate che quando le concentrazioni plasmatiche del K + cambiano, gli ioni come il Cl vengono aggiunti o sottratti al liquido extracellulare in rapporto 1 : 1, mantenendo la neutralità elettrica globale). Le alterazioni del bilancio del potassio possono essere determinate da patologie renali, dalla perdita di K + per diarrea o dall assunzione di alcuni tipi di diuretici che impediscono il completo riassorbimento renale di K +. Anche una inappropriata correzione della disidratazione può determinare alterazioni della concentrazione del K +. Per esempio, un giocatore di golf gioca una partita nonostante la temperatura ambientale sia superiore ai 38 C. Ovviamente è consapevole del rischio di disidratazione e si porta dell acqua per sostituire la perdita di liquidi. Tuttavia, la sostituzione del sudore perso con acqua può mantenere il volume del liquido extracellulare normale, ma riduce l osmolarità plasmatica totale e le concentrazioni del K + e del Na +. Il giocatore non riesce quindi a terminare la partita a causa della debolezza muscolare e necessita di cure mediche, che comprendono anche il rimpiazzo degli ioni persi. Il bilancio del K + è strettamente correlato al bilancio acido-base, come vedremo nell ultima sezione di questo capitolo. La correzione delle alterazioni del ph richiede

658 CAPITOLO VENTI Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico ISBN 88-408-1305-5 PROBLEMA IN ITINERE Il diabete insipido nefrogeno è associato a una bassa permeabilità all acqua nel dotto collettore, nonostante siano presenti adeguati livelli di vasopressina. Normalmente la vasopressina stimola la sintesi del secondo messaggero camp, che a sua volta induce l inserimento di pori per l acqua nella membrana apicale della cellula tubulare. In assenza di vasopressina, le cellule rimuovono i pori per l acqua e li accumulano nel citoplasma. Domanda 2: Si è scoperto che il diabete insipido nefrogeno può essere causato da due diverse anomalie. Una anomalia riguarda il recettore V 2 per la vasopressina e determina l incapacità della vasopressina di legarsi al recettore stesso e attivare l adenilato ciclasi. Nell altra anomalia, i recettori per la vasopressina sono normali. Quale potrebbe essere il problema in questo secondo caso? 642 650 un attenta valutazione dei livelli plasmatici del potassio. Allo stesso modo, la correzione di uno squilibrio del K + può alterare il ph dell organismo. I MECCANISMI COMPORTAMENTALI NEL BILANCIO IDRO-ELETTROLITICO Sebbene i riflessi nervosi, neuroendocrini ed endocrini svolgano un ruolo fondamentale nell omeostasi idrosalina, le risposte comportamentali sono importantissime per il ripristino della situazione normale, specialmente quando il volume del LEC diminuisce o l osmolarità aumenta. Normalmente l introduzione di liquidi è l unico modo per ripristinare la perdita di acqua e mangiare sale è il solo modo per aumentare il contenuto di Na + dell organismo. Entrambi i comportamenti sono essenziali per il normale bilancio idrico e salino. I medici devono tener presente che questi comportamenti sono assenti nei pazienti che sono in stato di incoscienza, o comunque incapaci di rispondere allo stimolo, e devono quindi adattare conseguentemente la terapia. Lo studio delle basi biologiche del comportamento, inclusi quello alimentare e relativo all assunzione di liquidi, fa parte di un settore denominato psicologia fisiologica. Bere compensa la perdita di liquidi 663 671 La sete è uno dei più potenti stimoli per la specie umana. Nel 1952, il fisiologo svedese Bengt Andersson scoprì che la stimolazione di determinate regioni ipotalamiche induce l assunzione di liquidi. Questa scoperta condusse all identificazione di osmocettori ipotalamici che avviano il riflesso della sete quando l osmolarità supera le 280 mosm. Questo è un esempio di un comportamento indotto da uno stimolo interno. È interessante notare che, nonostante l aumento dell osmolarità stimoli la sete, l atto di bere è di per sé sufficiente ad alleviare lo stimolo, cioè l acqua ingerita non deve necessariamente essere assorbita per calmare la sete. Esistono recettori non ancora identificati in cavità orale e in faringe (recettori orofaringei) che rispondono all acqua fresca diminuendo lo stimolo della sete e il rilascio di vasopressina, nonostante l osmolarità plasmatica rimanga elevata. Questo riflesso orofaringeo è il motivo per cui ai pazienti chirurgici viene permesso di succhiate un cubetto di ghiaccio: il ghiaccio ne allevia la sete senza che debbano assumere grandi quantità di liquidi. Un riflesso simile è presente nei cammelli che, quando bevono, introducono solo la quantità di acqua necessaria per reintegrare la quantità persa: i loro recettori orofaringei agiscono come sistema anticipatorio che aiuta a impedire ampie oscillazioni dell osmolarità regolando l introduzione di acqua in base alle necessità. Nella specie umana la risposta riflessa dell assunzione di liquidi in risposta a un aumento dell osmolarità è complicata da abitudini culturali. Si beve durante gli incontri sociali, non solo in risposta allo stimolo della sete. Di conseguenza, il nostro organismo deve essere in grado di eliminare l eccesso di liquidi ingeriti nelle diverse situazioni. VERIFICA SUI CONCETTI (risposta a p. 675) 9. Introducete il riflesso della sete nella figura 20-7. La carenza di sodio stimola l appetito per il sale La sete non è l unico stimolo associato al bilancio idrico. L appetito per il sale, cioè il desiderio di ingerire cibo salato, si verifica quando le concentrazioni plasmatiche di Na + diminuiscono. Può essere osservato nei cervi e nelle capre attratti da blocchi di sale predisposti dall uomo oppure da depositi di sale di origine naturale. Negli esseri umani, l appetito per il sale è strettamente correlato ad aldosterone e angiotensina, gli ormoni che regolano il bilancio del Na +. I centri dell appetito per il sale si trovano a livello ipotalamico, in prossimità del centro della sete. Comportamenti di evitamento aiutano a prevenire la disidratazione Altri comportamenti svolgono un ruolo importante nel bilancio idrico, impedendo o provocando la disidratazione. Gli animali che vivono nel deserto evitano il calore del giorno e diventano attivi solo di notte quando la temperatura scende e l umidità aumenta. Gli esseri umani, specialmente oggi che abbiamo l aria condizionata, non sono sempre così prudenti. Il riposo pomeridiano, la siesta o pennichella, è un adattamento culturale presente nei paesi tropicali, in cui le persone restano in casa durante le ore più calde del giorno, prevenendo disidratazione e colpi di calore. A causa dei ritmi della vita moderna questa sana abitudine spesso viene abbandonata e le persone rimangono in attività durante tutte le ore del giorno, anche durante i mesi estivi, in presenza di temperature molto elevate. Fortunatamente i nostri meccanismi omeostatici sono solitamente in grado evitarci problemi.

ISBN 88-408-1305-5 CONTROLLO INTEGRATO DI VOLUME E OSMOLARITÀ 659 CONTROLLO INTEGRATO DI VOLUME E OSMOLARITÀ Le alterazioni del bilancio idrosalino vengono corrette da una risposta integrata di due sistemi: il sistema cardiovascolare risponde ai cambiamenti della volemia e il sistema renale risponde a cambiamenti di volemia e osmolarità. Il mantenimento dell omeostasi è un processo continuo, in cui la quantità di acqua e di sali presente nell organismo cambia istante per istante in relazione all assunzione di una bevanda o a un episodio di sudorazione. Da questo punto di vista, il mantenimento del bilancio idrico può essere paragonato al guidare un auto in autostrada: piccoli aggiustamenti bastano a mantenere l auto al centro della corsia. Eppure proprio come i film d azione sono resi interessanti dagli inseguimenti a elevata velocità e non dagli episodi di guida tranquilla, la parte più interessante dell omeostasi idrica è la risposta a situazioni critiche come la disidratazione severa o l emorragia. In questa sezione esaminiamo le alterazioni di grande entità del bilancio idrosalino. Osmolarità e volume del LEC possono variare indipendentemente Volume Aumento Diminuzione Nessun cambiamento Diminuzione Nessun cambiamento Assunzione di grandi quantità d'acqua Sostituzione del sudore perso con acqua senza sali Incompleta compensazione della disidratazione Osmolarità Ingestione di soluzione salina isotonica Volume e osmolarità normali Emorragia Aumento Ingestione di soluzione salina ipertonica Assunzione di sale, ma non di acqua Disidratazione (per esempio sudorazione profusa o diarrea) Figura 20-16 Alterazioni di volume e osmolarità Normalmente, osmolarità e volemia sono mantenuti omeostaticamente all interno di un ambito ristretto di valori. Tuttavia, in alcune circostanze, la perdita di liquidi supera le entrate o viceversa, e questo altera il bilancio. Gli esempi più comuni di perdita di liquidi comprendono l eccessiva sudorazione, il vomito, la diarrea, e l emorragia (perdita di sangue). Tutte queste situazioni possono richiedere l intervento medico. Al contrario, l aumento del volume raramente è un emergenza medica. Il volume e l osmolarità del liquido extracellulare possono presentarsi in tre diversi stati: normale, aumentati o ridotti. La relazione tra le modificazioni del volume e dell osmolarità può essere rappresentata come una matrice, come nella figura 20-16. Il riquadro centrale rappresenta la condizione normale; i riquadri periferici rappresentano i più comuni esempi di possibili cambiamenti. In tutti i casi, l appropriata compensazione omeostatica relativa a ciascun cambiamento tende a seguire il principio della conservazione di massa: qualsiasi aumento di liquido o di sali deve essere rimosso, qualsiasi perdita deve essere ripristinata. Tuttavia, la compensazione perfetta non è sempre possibile. Cominciamo dal riquadro superiore destro e spostiamoci da destra a sinistra lungo ogni riga. 1. Aumento di volume e di osmolarità. Questa situazione può verificarsi quando si assumono contemporaneamente liquidi e cibi salati, come quando si mangia popcorn e si bevono bibite al cinema. Il risultato netto può essere l ingestione di una soluzione salina ipertonica che aumenta volume del LEC e osmolarità. L appropriata risposta omeostatica è l escrezione di urine ipertoniche. Affinché venga mantenuta l omeostasi, l osmolarità e il volume delle urine devono controbilanciare l acqua e i sali derivati dal popcorn e dalle bibite. 2. Aumento del volume senza modificazioni dell osmolarità. Se la proporzione di acqua e sali presenti nel cibo ingerito è equivalente a una soluzione isotonica, il volume aumenta mentre l osmolarità non si modifica. La risposta appropriata è l escrezione di urine isotoniche il cui volume corrisponde a quello del liquido assunto. 3. Aumento del volume e diminuzione dell osmolarità. Questa situazione si verifica quando si assume acqua pura senza ingerire nessun soluto. L obbiettivo in questo caso potrebbe essere l escrezione di urine molto diluite per portare al massimo la perdita di acqua trattenendo sali. Tuttavia, poiché i reni non possono eliminare acqua pura, si avrà sempre una piccola perdita di soluti nelle urine. In questo esempio, la perdita urinaria non può controbilanciare esattamente l entrata, pertanto la compensazione è imperfetta. 4. Volume normale e aumento dell osmolarità. Questa alterazione potrebbe verificarsi quando si mangiano popcorn salati senza bere nulla. L ingestione di sale senza acqua aumenta l osmolarità del LEC e determina lo spostamento di acqua dalle cellule verso il LEC. La risposta omeostatica è un intensa sete, che determina l ingestione di acqua per diluire i soluti in eccesso. I reni intervengono eliminando urine molto concentrate in un volume minimo, conservando l acqua mentre rimuovono l eccesso di NaCl. Quando viene ingerita acqua, la situazione diventa quella descritta al punto 1 o al punto 2. 5. Volume normale con diminuzione dell osmolarità. Questa situazione può verificarsi quando un soggetto disidratato (situazione 6: diminuzione del volume e aumento dell osmolarità) sostituisce il liquido perso con acqua pura. La diminuzione del volume viene corretta, ma il liquido ingerito non possiede i soluti

660 CAPITOLO VENTI Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico ISBN 88-408-1305-5 necessari a ripristinare quelli persi. Di conseguenza si crea un nuovo sbilanciamento. Questa situazione ha portato alla creazione di bevande per lo sport contenenti elettroliti. Se i soggetti che lavorano in ambienti caldi sostituiscono il sudore perso con acqua pura, potranno ripristinare il volume ma correranno il rischio di diluire le concentrazioni plasmatiche di K + e Na + fino a livelli pericolosamente bassi (ipocaliemia e iponatriemia). 6. Diminuzione del volume e aumento dell osmolarità. La disidratazione è un esempio comune di questa alterazione di liquidi ed elettroliti. La disidratazione può avere molteplici cause. Durante l esercizio fisico prolungato, la perdita di acqua dai polmoni può essere raddoppiata mentre la perdita tramite il sudore può aumentare da 0,1 litri a più di 5 litri! Il liquido secreto dalle ghiandole sudoripare è ipoosmotico, pertanto il liquido che resta nell organismo diviene iperosmotico. La diarrea, cioè l escrezione di feci eccessivamente acquose, è una condizione patologica che determina perdita di acqua e soluti dal tratto digerente. Sia con la sudorazione che con la diarrea, se viene perso troppo liquido dal sistema circolatorio, la volemia diminuisce al punto che il cuore non riesce a pompare efficientemente sangue verso il cervello. Inoltre, la riduzione del volume (raggrinzimento) cellulare, determinato dall aumento dell osmolarità, altera la funzionalità cellulare. 7. Diminuzione del volume senza alterazioni dell osmolarità. Questa situazione si ha con l eccessiva perdita di sangue (emorragia). La perdita di sangue costituisce una perdita di liquido isoosmotico dal compartimento extracellulare. Se non è immediatamente disponibile una trasfusione, la migliore terapia è una soluzione sostitutiva isoosmotica che rimanga nel LEC, come una soluzione fisiologica isotonica. 8. Diminuzione della volemia e diminuzione dell osmolarità. Questa situazione potrebbe derivare da un incompleta compensazione della disidratazione, ma non essendo comune non ce ne occuperemo ulteriormente. La disidratazione promuove risposte renali e cardiovascolari Per capire la risposta integrata ai cambiamenti di volume e osmolarità, dobbiamo innanzitutto avere un idea chiara di come le diverse vie vengono attivate in rispo- TABELLA 20-2 Riflessi innescati da variazioni di volume, pressione arteriosa e osmolarità Stimolo Organo o tessuto coinvolto Risposta Figure Diminuzione della pressione arteriosa Effetti diretti Cellule JG Secrezione di renina 20-14 Glomerulo Diminuzione VFG 19-6, 19-7 Riflessi Barocettori aortici e carotidei Centro di controllo Aumento dell attività simpatica, 15-23 cardiovascolare diminuzione dell attività parasimpatica Barocettori aortici e carotidei Ipotalamo Stimolazione della sete 20-1a Barocettori aortici e carotidei Ipotalamo Secrezione di vasopressina 20-7 Recettori di volume atriali Ipotalamo Stimolazione della sete 20-17 Recettori di volume atriali Ipotalamo Secrezione di vasopressina 20-17 Aumento della pressione arteriosa Effetti diretti Glomerulo Aumento VFG (transiente) Cellule atriali Secrezione di ANP 20-15 Riflessi Barocettori aortici e carotidei Centro di controllo Diminuzione dell attività simpatica, 15-22 cardiovascolare aumento dell attività parasimpatica Barocettori aortici e carotidei Ipotalamo Inibizione della sete Barocettori aortici e carotidei Ipotalamo Inibizione vasopressina 20-7 Recettori di volume atriali Ipotalamo Inibizione della sete Recettori di volume atriali Ipotalamo Inibizione della secrezione di vasopressina 20-7 Aumento dell osmolarità Riflessi Osmocettori Ipotalamo Stimolazione della sete 20-17 Osmocettori Ipotalamo Secrezione di vasopressina 20-17 Diminuzione dell osmolarità Riflessi Osmocettori Ipotalamo Diminuzione della secrezione di vasopressina

ISBN 88-408-1305-5 CONTROLLO INTEGRATO DI VOLUME E OSMOLARITÀ 661 sta a vari stimoli. La tabella 20-2 è uno schema delle vie coinvolte nell omeostasi idrosalina. Per i dettagli sulle singole vie, riferitevi alle figure citate nella tabella 20-2. La disidratazione severa è un ottimo esempio di come l organismo lavori per mantenere la volemia e il volume cellulare in presenza di una diminuzione del volume e di un aumento dell osmolarità. Inoltre, illustra il ruolo dei centri di integrazione e le risposte mediate dal sistema nervoso ed endocrino. Nella disidratazione la corteccia surrenale riceve due segnali opposti: uno che favorisce la secrezione dell aldosterone e uno che l inibisce. La regola di massima che i centri di integrazione del bilancio idrico usano quando si trovano di fronte a segnali contrastanti è: tentare di ripristinare un osmolarità normale prima di correggere la volemia. L organismo ha molti meccanismi per contrastare la diminuzione della volemia, ma l elevata osmolarità determina raggrinzimento cellulare e costituisce una minaccia immediata all integrità dell organismo. Perciò, di fronte a una diminuzione del volume e a un aumento dell osmolarità, la corteccia surrenale non secerne aldosterone che potrebbe aumentare ulteriormente l osmolarità del LEC, favorendo il riassorbimento di Na +. Nella disidratazione severa, i meccanismi compensatori sono finalizzati a rispristinare i valori normali di pressione arteriosa, volume extracellulare e osmolarità tramite (1) la conservazione di liquidi per impedire un ulteriore perdita, (2) la stimolazione dei riflessi cardiovascolari per aumentare la pressione arteriosa e (3) la stimolazione della sete in modo che possano essere ripristinati un volume e un osmolarità normali. La figura 20-17 illustra quanto queste risposte siano interconnesse tra loro. Questa figura può apparire complessa e intimidire un po a prima vista, pertanto la discuteremo tappa per tappa. In cima allo schema (in giallo) ci sono i due stimoli determinati dalla disidratazione: diminuzione del volume e aumento dell osmolarità. La diminuzione del liquido extracellulare determina il calo della pressione arteriosa. La pressione arteriosa agisce come stimolo per diverse vie, mediate dai barocettori carotidei e aortici, dai recettori di stiramento atriali e dalle cellule JG sensibili alla pressione: 1. I barocettori carotidei e aortici segnalano al centro di controllo cardiovascolare (CCCV) di aumentare la pressione arteriosa. Il centro di controllo cardiovascolare produce un aumento dell attività del sistema simpatico e una diminuzione di quella del sistema parasimpatico. (a) La frequenza cardiaca aumenta perché il controllo del nodo SA passa da un controllo prevalentemente parasimpatico a uno prevalentemente simpatico. (b) La forza di contrazione ventricolare viene aumentata dalla stimolazione simpatica. L aumento della forza di contrazione ventricolare si associa all aumento della frequenza cardiaca per aumentare la gittata cardiaca. (c) Simultaneamente, l attivazione simpatica determina vasocostrizione delle arteriole aumentando le resistenze periferiche. (d) La vasocostrizione simpatica dell arteriola afferente renale diminuisce la VFG, contribuendo a conservare liquidi. (e) L aumento dell attività simpatica a livello delle cellule JG del rene stimola la secrezione di renina. 2. Il calo della pressione arteriosa periferica diminuisce direttamente la VFG; ciò contribuisce a conservare il LEC, che viene filtrato in quantità minore nel nefrone. 3. Inoltre una VFG più bassa diminuisce il flusso che viene a contatto con la macula densa. La retroazione paracrina induce la cellule JG a rilasciare renina. 4. Le cellule JG rispondono direttamente al calo della pressione arteriosa. L effetto combinato della diminuzione della pressione arteriosa, dell aumento dell attività simpatica e i segnali che originano dalla macula densa provocano il rilascio di renina, che determina un aumento della produzione di angiotensina II. 5. La diminuzione della pressione arteriosa e del volume ematico, l aumento dell osmolarità e dei livelli di ANGII, stimolano la liberazione di vasopressina e i centri della sete ipotalamici. La ridondanza delle vie di controllo garantisce l attivazione di tutti e quattro i meccanismi compensatori principali: le risposte cardiovascolari, l ANGII, la vasopressina e la sete. 1. Le risposte cardiovascolari comprendono l aumento combinato della gittata cardiaca e delle resistenze periferiche, che determinano un aumento della pressione arteriosa. Notate, tuttavia, che questo aumento della pressione arteriosa non necessariamente significa che la pressione ritorni a valori normali. Se la disidratazione è severa, la compensazione potrà essere incompleta e la pressione arteriosa potrà restare sotto i valori normali. 2. L angiotensina II ha vari effetti finalizzati all aumento della pressione arteriosa: stimolazione della sete, rilascio di vasopressina, vasocostrizione diretta e rinforzo dell attività del centro di controllo cardiovascolare. La ANGII inoltre raggiunge la corteccia surrenale e favorisce il rilascio di aldosterone. Il risultato della via RAAS nella disidratazione permette il verificarsi dei benefici effetti dell ANGII sull aumento della pressione arteriosa. 3. La vasopressina aumenta la permeabilità all acqua dei dotti collettori, permettendo di trattenere i liquidi. Senza la somministrazione di liquido, tuttavia, la vasopressina non può riportare volume e osmolarità a livelli normali. 4. La somministrazione di acqua per via orale (o endovenosa) è l unico vero meccanismo in grado di ripristinare il liquido perso e di riportare volemia e osmolarità a livelli normali. Il risultato netto di queste quattro vie è rappresentato in verde nella parte inferiore della figura 20-17. Esso inclu-