FARMACI IPOGLICEMIZZANTI LA DIFFUSIONE DEL DIABETE HA RAGGIUNTO LE DIMENSIONI DI UNA VERA E PROPRIA EPIDEMIA Sono più di 400 milioni le persone malate di diabete nel mondo. Nel 1980 erano circa 100 milioni. Elevatissimi i costi della patologia, che hanno raggiunto gli 825 miliardi di dollari l anno. l The Lancet vol 387, Aprile 2016 Il diabete in Italia In particolare, la popolazione maschile affetta da diabete, nel 1980 era pari al 4,3% della popolazione mondiale; nel 2014 era del 9%; le donne diabetiche, nello stesso periodo, sono passate dal 5% al 7,9%. Se non vi sarà un inversione di trend, fra meno di dieci anni i diabetici saranno circa 700 milioni, con gravissimi problemi per il sistema sanitario di tanti Paesi. I dati ISTAT 2011 indicano che èdiabetico il 4,9% degli italiani pari a circa 3 milioni di persone. Numeri che segnano un aumento rispetto all indagine del 1999-2000, secondo cui era diabetico il 3,7% degli italiani La prevalenza del diabete aumenta con l età fino ad arrivare al 18,9% nelle persone con età uguale o superiore ai 75 anni. The Lancet vol 387, Aprile 2016 Le complicanze croniche del diabete La principale causa di cecità nella popolazione adulta Retinopatia diabetica Ictus Mortalità cardiovascolare e stroke sono da 2 a 4 volte più frequenti β pancreatiche Nefropatia diabetica La principale causa di insufficienza renale terminale Malattia cardiovascolare Neuropatia diabetica La principale causa di amputazioni non traumatiche
Fisiologia del controllo glicidico Effetti dell Insulina sul metabolismo Facilita il trasporto del glucosio nelle cellule dei tessuti insulino-dipendenti (muscolo scheletrico a riposo e tessuto adiposo) Uptake di glucosio Promuove la sintesi del glicogeno con conversione del glucosio in glicogeno nel fegato e nel muscolo scheletrico Promuove la lipogenesi, inibisce la lipolisi nel tessuto adiposo Diabete Classificazione Diabete primario Diabete secondario A malattie pancreatiche A malattie endocrine (acromegalia,ipertiroidismo, ipercortisolismo esogeno o endogeno..) A farmaci (corticosteroidi( corticosteroidi) Ad anomalie dei recettori insulinici In malattie geneticamente determinate (raro) Diabete gestazionale Diabete primario Diabete di tipo I o Insulino-dipendente o diabete giovanile (IDDM) Diabete di tipo II o non insulino-dipendente o diabete dell et età matura (NIDDM) Obeso (90%), Non obeso (10%) Classificazione poco precisa perché alcuni pazienti con IDDM non sono giovani e simulano caratteristiche del tipo II, così come alcuni con NIDDM necessitano di terapia insulinica DiabeteTipo I Esordio : prima dei 20 anni, spesso nei primi 5 anni di vita Modalità di esordio : acuta, nel 30% dei casi con chetoacidosi Principali sintomi all esordio : Poliuria Polidipsia Polifagia Perdita di peso Diabete Tipo II Esordio tardivo (generalmente dopo i 50 anni) Esordio subdolo (frequente la diagnosi casuale in paziente asintomatico) Diabete Tipo I Terapia Insulina esogena Dieta Esercizio fisico
Diabete tipo II Terapia Modifiche dello stile di vita Attività fisica regolare, Dieta equilibrata normo o ipocalorica Dieta Esercizio fisico Farmacoterapia Se necessaria insulina Importanza esercizio fisico nel diabete di TIPO II EFFETTI DELL ESERCIZIO FISICO Numerosi studi epidemiologici hanno dimostrato che 1) la modifica dello stile di vita con l esecuzione di costante attività fisica di moderata intensità unita ad una moderata perdita di peso riducel incidenza del diabete mellito tipo 2 in soggetti a forte rischio di sviluppare la malattia (EVIDENZA di TIPO A) Es. Fisico Aumento risposta del miocita all insulina Aumento capacità di uptake glucoso non insulino dipendente Aumento capacitàmiocitadi ossidazione glucoso Riduzione glicemia Riduzione insulinemia 2) Almeno 150 minuti ogni settimana di moderata-vigorosa attività fisica prevengono l insorgenza del diabete tipo 2 (EVIDENZA di TIPO A) 3) L attività fisica crea un minor sviluppo di diabete gestazionale e riduzione della glicemia (EVIDENZA di TIPO B) 4) Una quantità di esercizio fisico di 150 minuti settimanali con aggiunta della perdita di peso del 5% ha come effetto il 58% in meno di evoluzione di situazioni di IGT (alterata tolleranza al glucosio) verso un diabete tipo 2 (EVIDENZA DI TIPO B) Riduzione di altri fattori di rischio CV I farmaci ipoglicemizzanti Insulina Ipoglicemizzanti orali
INSULINA La terapia sostitutiva con insulina esogena ha l'obiettivo di mimare il " pulse" fisiologico della insulina controllando i picchi glicemici post-prandiali. L'insulina viene somministrata a pazienti con diabete tipo I (terapia sostitutiva) o a pazienti con diabete tipo II da sola o in associazione ad altri ipoglicemizzanti orali per ridurre l'iperglicemia. Ormone proteico prodotto dalle cellule beta delle isole di Langherans(pancreas endocrino), formato da due catene di AA (catena A di 21 AA e catena B di 30 AA) unite da due ponti solfuro. E stata la prima proteina di cui si èconosciuta l esatta sequenza aminoacidica. Viene sintetizzata nei microsomidelle cellule beta come PRE-PRO-insulina(11500 D), poi trasformata in PRO-insulina (9000) ed infine scissa ed immagazzinata nei granulidi secrezione come INSULINA + Peptide C. Insulina sintesi e meccanismo d'azione Insulina Il suo ruolo è quello di stimolare il trasportatore di glucosio GLUT-4 principalmente nel muscolo scheletrico, nel tessuto adiposo e nel muscolo cardiaco Quando la glicemia si alza aumenta la quantità di insulina secreta dalle cellule del pancreas Oggi si utilizza insulina umana sintetizzata mediante tecniche di DNA ricombinante Nelle cellule insulino-dipendenti il legame insulina-recettore libera il trasportatore del glucosio che viene trasferito alla membrana per fusione. Il trasportatore porta il glucosio dentro la cellula, causando una diminuzione della glicemia Tale riduzione provocherà la dissociazione tra l'insulina ed il suo recettore
INSULINE Vie somministrazione: sottocutanea endovenosa (emergenza) intramuscolare (occasionalmente) Emivita di eliminazione circa 10 minuti Metabolizzata da fegato e reni Circa 10% escreto dalle urine Insuline in terapia Insuline a breve o rapida durata d'azione Sono preparazioni di insulina complessata con Zn da somministrare 45-30 minuti prima del pasto con 5-8 h di durata d'azione. Insuline ad azione intermedia Insulina con cinetica di solubilizzazione più graduale dopo iniezione. Durata d'azione dell'ormone fino a 24 h Insulina ad azione lenta Si tratta di miscugli di insulina cristallina (ultra-lenta) e amorfa (semilenta) anche fino a 36 h di durata ma picchi ematici bassi che si mantengono abbastanza costanti. Segni, sintomi e conseguenze dell ipoglicemia 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Sfumata sintomatologia neurologica Controregolazione Sintomi da neuroglicopenia Letargia Coma Convulsioni Danni cerebrali permanenti Morte Diabete tipo II 1. Dieta 2. Esercizio fisico 3. Farmacoterapia
Ipoglicemizzanti Orali Diabete di tipo II Terapia non farmacologica Farmaci che : Stimolano la secrezione di insulina: Sulfaniluree Glinidi Incretine Aumentano azione periferica di insulina: Biguanidi Glitazoni Interferiscono con l assorbimento intestinale del glucosio: Inibitori della α-glucosidasi intestinale Le Sulfaniluree Si legano a un loro recettore situato sulla cellula β pancreatica : Chiusura dei canale del K + con conseguente a.depolarizzazione della cellula b.entrata di ioni Ca ++ e c.rilascio di insulina Meccanismo d azione delle solfaniluree Le Sulfaniluree Farmaci che agiscono prevalentemente sulla glicemia a digiuno Possono essere considerati i farmaci di prima scelta in quella minoranza di soggetti diabetici di tipo 2 che non sono obesi Negli anziani non sono i farmaci di prima scelta
I generazione II generazione III generazione Sulfaniluree emivita Tolbutamide 6-12 Clorpropamide 15-20 Glibenclamide 18-24 Glipizide 16-24 Gliclazide 16-24 Glimepiride Ancora impiegata Non più usata Farmaci più potenti della Tolbutamide, effetto max non molto maggiore Sulfaniluree Glibenclamide Daonil, Euglucon 5, Gliben, Gliboral Glipizide Minidiab Gliclazide Diabrezide, Diamicron Gliquidone Glurenor Glimepiride Solosa, Amaryl Effetti collaterali delle SULFANILUREE: Crisi ipoglicemiche, nausea, vomito, dolori addominali, iposodiemia, aumento di peso. Interazioni farmacologiche delle sulfaniluree Salicilati, warfarin, antiepilettici, antibiotici sulfamidici per la loro analogia strutturale con le SU spiazzano le SU dalle proteine plasmatiche aumento dell'effetto ipoglicemizzante Farmaci che stimolano la secrezione di insulina: Sulfaniluree Glinidi Incretine Le GLINIDI O derivati acido benzoico come le sulfanirulee agiscono attraverso il blocco del recettore posto sui canali K +
GLINIDI glinidi Assorbimento rapido Rapida eliminazione breve durata d azione d Repaglinide Nateglinide Novonorm Starlix Con maggiore effetto sull iperglicemia postprandiale e minore rischio di ipoglicemia Vengono somministrati poco prima del pranzo Le incretine IN-CRET-IN = INtestine secretion INsulin La secrezione insulinica post-prandiale è determinata per il 60% da ormoni gastrointestinali, soprattutto GLP-1 e GIP GLP-1 (peptide glucagono simile-1) è secreto da cellule L dell ileo e colon in risposta ad ingestione pasto misto o glucosio GIP (polipeptide inibitorio gastrico) è secreto da cellule K duodenali in risposta ad ingestione di glucosio e grassi Negli ultimi anni, accanto al deficit betasecretorio e all insulino-resistenza si è scoperta una nuova entità che contribuisce alla perdita dell omeostasi glicidica nel paziente diabetico: il deficit di GLP-1 È stato quindi ipotizzato un ruolo terapeutico del ripristino dei livelli di GLP-1, con l obiettivo l di favorire il ripristino dell omeostasi glucidica GLP-1 stimola la biosintesi e la secrezione di insulina indotta da glucosio inibisce la secrezione di glucagone inibisce lo svuotamento gastrico,la secrezione acida Promuove sazietà e riduce fame Problema: ha una emivita molto breve (1-2 min) rapidamente degradata dall enzima dipeptidil-peptidasi IV (DPP IV)
Due strategie terapeutiche: 1. Utilizzo di analoghi long-acting del GLP-1 Exenatide Liraglutide Lixisenatide iniettabili 2. Utilizzo di inibitori dell enzima di degradazione DPP-IV Sitagliptin e Vildagliptin orali L'Exenatide deriva da una proteina naturale (exendin-4) che ha le stesse caratteristiche del GLP-1 e che è stata inizialmente scoperta nella ghiandola salivare di una lucertola (Gila Monster) che vive nel deserto dell'arizona. L'Exenetide viene somministrata con una iniezione sottocutanea due volte al giorno prima dei pasti. E appena entrata in uso una nuova formulazione (Bydureon) che viene somministrata mediante iniezione sottocutanea una volta alla settimana, lo stesso giorno di ogni settimana. La Liraglutide, analogo umano del GLP-1, ad azione long-acting acting, viene somministrata una volta sola al giorno Ha una emivita di circa 12 h. Lixisenatide è il primo agonista del recettore del GLP-1, cioè agisce legandosi ai recettori GLP-1 che sono presenti sulla superficie delle cellule del pancreas, stimolando così la secrezione di insulina quando il glucosio nel sangue aumenta, ma non in caso di glicemia normale. Viene somministrato una volta sola al giorno. Ha una emivita di circa 2 h Gli effetti secondari più frequenti sono : nausee, vomito e diarrea pertanto il farmaco non è consigliato nei pazienti con gravi patologie gastrointestinali mal di testa. Sono stati riportati casi spontanei di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati del sintomo che caratterizza la pancreatite acuta: forte e persistente dolore addominale Si devono conservare in frigo come l'insulina Il DPP-4 (DIPEPTIDIL-PEPTIDASI-4) è un enzima che inattiva le incretine GLP-1 e GIP
Inibitori DPP IV Si assumono per via orale, una o due volte al giorno ed in alcuni casi anche in associazione a metformina, insulina o altra terapia Sono farmaci ben tollerati che presentano il vantaggio di non dare rischio di ipoglicemie e di favorire il controllo del peso. Gli effetti secondari sono rari e comprendono nausea e disturbi digestivi. Stimolano la secrezione di insulina: Sulfaniluree Glinidi Incretine Aumentano azione periferica di insulina: Biguanidi : Metformina Glitazoni : Pioglitazone Interferiscono con l assorbimento l intestinale del glucosio: Inibitori della α-glucosidasi intestinale Farmaci che aumentano l azione l periferica dell insulina Insulino sensibilizzatori: i Biguanidi LA METFORMINA È oggi l unico l farmaco disponibile di questa classe Metformina Glucophage, Metforal Le linee guida internazionali individuano nella metformina il farmaco di prima scelta per il trattamento del diabete di tipo 2 Ha il vantaggio di ridurre efficacemente i livelli di glicemia e favorire la perdita di peso, senza aumentare il rischio di ipoglicemia. Metformina Approvato dalla FDA nel 1995 Il meccanismo d azione : inibisce la produzione di glucosio da parte del fegato riduce l assorbimento di glucosio da parte dell intestino favorisce l utilizzo di glucosio da parte di altri tessuti
Metformina Aumento della sensibilità alla insulina Aumento del trasporto di glucosio periferico Aumento della glicogenosintesi Riduzione della produzione epatica di glucosio Riduzione del peso corporeo METFORMINA Riduce di 1.5-2 punti percentuali la HbA1c come le SU; inibendo soprattutto la produzione epatica di glucosio (gluconeogenesi) da sola non provoca mai ipoglicemia va assunta durante o dopo i pasti, frazionata (2 o 3 volte al giorno), iniziando con basse dosi e salendo gradualmente perminimizzare gli effetti gastrointestinali e ridurre il rischio di acidosi lattica; effetto benefico sulla dislipidemia(riduce i livelli colesterolo tot, LDL e trigliceridi) effetti indesiderati gastrointestinali i sintomi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e perdita dell appetito): - sono comuni (15%), lievi e transitori; - si verificano generalmente all inizio della terapia; - scompaiono nella maggior parte dei casi spontaneamente; - per impedirne l insorgenza si raccomanda di assumerla in 2 o 3 dosi, durante o dopo i pasti; - un incremento graduale della dose puo migliorare la tollerabilita gastrointestinale funzione renale la metformina e escreta dai reni (clearance = 400 ml/min): occorre quindi determinare la creatinemia: -prima di iniziare il trattamento; -almeno una volta all anno nei pz.con normale funzione renale; -almeno 3-4 volte all anno se la creat e ai limiti superiori e negli anziani; attenzione a situazioni nelle quali la funzione renale può essere compromessa: Metformina e insufficienza renale VFG >60 ml/min VFG 45-60 ml/min VFG 30-45 ml/min VFG <30 ml/min Nessuna controindicazione renale. Monitorare funzionalità renale Continuare uso. Monitorare funzione renale ogni 3-4 mesi Prescrivere metformina con cautela. Usare basse dosi. Monitorare frequentemente funzione renale Interrompere il tratamento con metformina anziani a causa della potenziale riduzione della funzione renale nei soggetti anziani, il dosaggio della metformina deve essere adeguato sulla base della funzione renale; e pertanto necessaria una valutazione periodica della funzione renale
acidosi lattica: 0.03 casi/1000 pz anno molto rara, ma con alto tasso di mortalità dovuta ad accumulo di metformina soprattutto in pz con insufficienza renale grave Nella pratica clinica quotidiana l acidosi lattica la si riscontra solitamente nel paziente anziano in terapia con metformina che si presenta disidratato e con insufficienza renale cronica. l incidenza può essere ridotta valutando altri fattori di rischio associati: chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica e condizioni associate all ipossia GLITAZONI regolano la trascrizione di numerosi geni coinvolti nella adipogenesi, lipogenesi e omeostasi glucidica (GLUT4) e lipidica I recettori PPAR presenti principalmente nel tessuto adiposo, sono presenti anche nel muscolo e nel fegato 2015: L EMA L annuncia la sospensione dell immissione in commercio dei medicinali contenenti Rosiglitazone. Mediano differenziamento adipociti Aumentano lipogenesi Promuovono captazione acidi grassi Promuovono captazione glucosio Pioglitazone e cancro vescica Controindicazioni pioglitazone Il rischio di carcinoma della vescica legato all'utilizzo di pioglitazone è stato oggetto di ampio dibattito a livello europeo, nel corso del quale sono stati presi in considerazione tutti i dati a disposizione (sia quelli Gravidanza Allattamento Insufficienza epatica Insufficienza cardiaca epidemiologici che quelli derivanti da meta-analisi di studi clinici randomizzati). Al termine della revisione, il Comitato per i Medicinali per uso umano (CHMP) dell'agenzia Europea dei Medicinali (EMA), nell'ottobre 2011, ha confermato che il profilo beneficio-rischio del pioglitazone rimane favorevole se il farmaco è utilizzato come trattamento di seconda e terza linea.
Si è infatti osservato che sussiste un lieve aumento di rischio di cancro della vescica e che tale rischio può essere ridotto con un'appropriata selezione ed esclusione dei pazienti procedendo alla revisione periodica dell'efficacia e sicurezza del trattamento nel singolo paziente. Il CHMP ha anche ritenuto che vi sia una sottopopolazione di pazienti che non può essere adeguatamente trattata con altre terapie, ed ha pertanto concluso che pioglitazone debba rimanere disponibile come alternativa terapeutica per detti soggetti. Stimolano la secrezione di insulina: Sulfaniluree Glinidi Incretine Aumentano azione periferica di insulina: Biguanidi Glitazoni Interferiscono con l assorbimento l intestinale del glucosio: Inibitori della α-glucosidasi intestinale Meccanismo d azione degli Inibitori della α-glucosidasi Agiscono a livello intestinale inibendo l azione dell enzima α-glucossidasi enzima che idrolizza i polisaccaridi e gli oligosaccaridi in monosaccaridi consentendone l assorbimento. Gli inibitori della α-glucosidasiinibendo questa funzione enzimatica causano un rallentamento dell assorbimento intestinale del glucosio con riduzione della iperglicemia postprandiale Inibitore della α-glucosidasi Acarbosio Meccanismo d azione: d Ritarda l assorbimento dei carboidrati, riducendo l aumento postprandiale dei livelli ematici di glucosio Effetti indesiderati: Diarrea, flatulenza, dolori addominali, gonfiore Controindicazioni degli Inibitori della Alpha-glucosidasi Gravidanza Allattamento Cirrosi epatica Enteropatie croniche Disturbi della digestione e dell assorbimento Malattie infiammatorie dell intestino Malattia da glutine Ostruzione intestinale