INSULINA e FARMACI IPOGLICEMIZZANTI

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1 INSULINA e FARMACI IPOGLICEMIZZANTI

2 Il glucosio è una monosaccaride aldeidico idrosolubile la cui pricipale via catabolica assicura fonte di energia cellulare.

3 RICHIAMI DI BIOCHIMICA La respirazione cellulare produce ATP

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5 La respirazione cellulare è una reazione redox che richiede ossigeno e produce energia. Il glucosio viene ossidato a diossido di carbonio, mentre gli atomi di idrogeno riducono l ossigeno producendo acqua.

6 La demolizione del glucosio libera energia Il glucosio viene scisso un po alla volta, in reazioni in serie, in modo che l energia sia rilasciata lentamente e non si disperda totalmente in calore. Gli atomi di idrogeno (e - e H + ) vengono rimossi un po alla volta dal glucosio tramite i due coenzimi di ossidoriduzione NAD + e FAD, e l energia «catturata» è usata per produrre ATP. NAD + + 2e - + H + NADH FAD + 2e - + 2H + FADH2

7 La glicolisi è il primo stadio della degradazione del glucosio La glicolisi ha inizio con una fase di investimento energetico, durante la quale 2 ATP sono usati per attivare il glucosio, una molecola C6 che si separa in due molecole C3 (gliceraldeide-3-fosfato). Ad essa segue la fase di produzione energetica, durante la quale vengono sintetizzate quattro molecole di ATP.

8 Il bilancio generale della glicolisi Nel complesso, durante la glicolisi ha luogo: il consumo di 2 molecole di ATP; la produzione di 4 molecole di ATP; un guadagno netto di 2 molecole di ATP; la produzione di 2 molecole di NADH.

9 La regolazione della concentrazione plasmatica di glucosio, indice della sua disponibilità cellulare, è un meccanismo complesso e finemente regolato dall azione concertata degli ormoni pancreatici, insulina e glucagone, degli agonisti simpatici, degli ormoni della corteccia che concorrono al mantenimento dell omeostasi glucidica

10 PANCREAS Funzione endocrina produce ormoni peptidici che controllano la conc di glucosio nel sangue Insulina Amilina Glucacone Somatostatina Funzione esocrina Produzione di succo pancreatico produce enzimi digestivi

11 Il pancreas è una voluminosa ghiandola annessa all'apparato digerente. esso è formato da una parte esocrina e una endocrina. la sua principale funzione è quella di produrre succo pancreatico (prodotto dalla parte esocrina), insulina e glucagone (entrambi prodotti dalla parte endocrina), il succo pancreatico ha la funzione di digerire alcune sostanze nell'intestino tenue, mentre l'insulina ed il glucagone hanno come principale funzione quella di controllare la concentrazione di glucosio nel sangue.

12 Isole di Langherhans: situate nel pancreas sono sede di produzione e secrezione di importanti peptidi endogeni.

13 INSULINA: La sua funzione più nota è quella di regolatore dei livelli di glucosio ematico riducendo la glicemia Ha inoltre un essenziale ruolo nella proteosintesi (sintesi proteica) Inoltre l'insulina è il principale ormone responsabile del fenomeno di ingrassamento (lipogenesi), cioè lo stoccaggio di lipidi all'interno del tessuto adiposo. GLUCAGONE ha come bersaglio principale alcune cellule del fegato; esso permette il controllo dei livelli di glucosio nel sangue, affinché rimangano entro certi limiti: se il livello ematico di glucosio scende sotto una soglia di circa mg/dl (= 0,8-1 g/l), le cellule α cominciano a secernere glucagone. Questo si lega immediatamente ai suoi recettori presenti principalmente sugli epatociti, attivando la degradazione del glicogeno (glicogenolisi) ed un conseguente rilascio di glucosio nel sangue. Sebbene venga in genere considerato antagonista dell'insulina per il suo compito di contrastare l'ipoglicemia, insulina e glucagone intervengono in sinergia in seguito all'introduzione di proteine/amminoacidi, poiché la prima determina lo stivaggio degli amminoacidi (proteosintesi) nei tessuti, mentre il secondo previene l'ipoglicemia causata dall'insulina.

14 La somatostatina è un ormone polipeptidico prodotto dall'ipotalamo, dal pancreas, dal tratto gastro-intestinale e da cellule del sistema APUD. È prodotta in varie sedi dell'organismo, in particolare dalle cellule D antrali dello stomaco (inibisce cellule G produttrici di gastrina, regolandone la funzione - vedi patogenesi dell'ulcera duodenale), nell'asse ipotalamo-ipofisario dove inibisce la secrezione di GH (ormone della crescita), TSH, ACTH e Prolattina e nelle cellule delta del pancreas dove inibisce il rilascio di insulina e glucagone e di acido cloridrico nello stomaco, inibisce inoltre la produzione esocrina del pancreas. Agisce anche da neurotrasmettitore ed ha un'azione stimolante su recettori colinergici e β-adrenergici. Esistono due forme biologicamente attive di questo ormone, una a 14 amminoacidi e una a 28, sintetizzate attraverso processi proteolitici a partire da precursori chiamati prepro-somatostatina e prosomatostatina. I suoi livelli aumentano con l'avanzare degli anni (infatti viene anche chiamato l'ormone della vecchiaia) e questo porta all'abbassamento dei livelli di ormone della crescita e maggiori rischi di obesità

15 Il POLIPEPTIDE PANCREATICO è un ormone prodotto principalmente dalle cellule endocrine del pancreas disposte alla periferia delle isole, localizzate in prevalenza a livello della coda del pancreas. Il PP è formato da 36 amminoacidi e contiene molti residui di tirosina. L'ipoglicemia indotta da insulina, la distensione gastrica, la stimolazione del nervo vago aumentano la secrezione di PP, mentre l'iperglicemia e la somatostatina la inibiscono. INIBISCE LA SECREZIONE ESOCRINA DEL PANCREAS

16 Questi ormoni svolgono un ruolo importantissimo nella regolazione delle attività metaboliche dell organismo ed in particolare nell omeostasi del glucosio ematico A DIGIUNO Il pancreas produce glucagone che stimola la glicogenolisi blocco storaggio zuccheri nel fegato) per mantenere uno stato stazionario dei livelli di glucosio ematici. Lipolisi blocco del tessuto adipose e formazione di acidi grassi liberi Gluconeogenesi che trasforma protein in zuccheri

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18 Si ritorna ai livelli basali di glucosio prima del pasto successivo Cellule secernenti insulina nel pancreas rilevano gli elevati livelli di glucosio

19 A DIGIUNO STATO POSTPRANDIALE Glucosio è mantenuto dal fegato Acidi grassi dal tessuto adiposo Glicemia incretine dall intestino e stimolazione nervosa Insulina Glucagone secrezione di insulina Sotto il controllo insulinico il fegato, la muscolatura scheletrica ed il tessuto adiposo prelevano il glucosio. glicogenolisi epatica e della gluconeogenesi Si blocca la produzione di glucosio epatico e la lipolisi. I sensori del cervello ricevono il segnale del glucosio contribuendo all omeostasi generale.

20 L insulina viene sintetizzata sottoforma di precursore, la preproinsulina nel RER. La preproinsulina viene trasporata nell apparato di Golgi dove subisce dei tagli proteolitici che danno origine prima alla proinsulina e poi all insulina definitiva più il frammento di coniugazione chiamato peptide C Insulina e peptide C sono immagazzinati nei granuli delle cellule b e co-secreti in quantità equimolecolari

21 Synthesis and processing of insulin RER APPARATO DI GOLGI GRANULI CELLULE BETA 1) Distacco da pre-proinsulina del peptide segnale (SP) e formazione ponti disolfuro (S-S) tra due sequenze peptidiche proinsulina. 2) Distacco del peptide C insulina attiva. 3) Insulina e peptide C sono immagazzinati in granuli e co-secreti in quantità equimolecolari

22 Regulation of insulin secretion from a pancreatic β cell

23 L insulina viene rilasciata in maniera costante e questo costituisce il livello basale, ma soprattutto in risposta alla glicemia. Questa risposta si può dividere in due fasi, una fase iniziale rapida che riflette il rilascio dell ormone accumulato nelle vicinanze dei siti di secrezione delle cellule beta ed una fase più lenta e ritardata che riflette sia il proseguimento dell ormone accumulato sia il rilascio dell ormone di nuova sintesi. La prima fase è assente nel diabete mellito di tipo 2 (non insulino dipendente) ed entrambe mancano nel diabete mellito di tipo I (insulino-dipendente). La prima fase può anche essere stimolata da glucagone, aa, sulfaniluree, ormoni del tratto gastro intestinale

24 Secrezione bifasica dell insulina

25 Le isole di Langherahans presentano una ricca innervazione sia adrenergica che colinergica: - recettori α 2 adrenergici secrezione - recettori β 2 adrenergici - stimolazione vagale il rilascio

26 Nell uomo il glucosio rappresenta lo stimolo principale per la secrezione di insulina Risulta più efficace se assunto per os che per ev. perché l ingestione induce il rilascio di ormoni gastrointestinali (es. peptide inibitore gastrointestinale, peptide 1-glucagone simile) che stimolano la secrezione di insulina Il rilascio è promosso anche da gastrina, colecistochinina, secretina e peptide intestinale vasoattivo

27 Il recettore Ad attività tirosin-chinasica presente nel fegato, muscolo striato,tessuto adiposo Il legame con insulina determina avvicinamento subunità beta e autofosforilazione

28 I topi IRS-1 KO presentano una risposta ridotta all insulina (insulino-resistenti) ma non diventano diabetic in quanto c è una compensazione dale cellule b del pancreas che aumentano la secrezione di insulina. I topi KO per IRS-2 non sono invece in grado di compensare e quindi sviluppano il diabete

29 Linsulina si lega ad un recettore specific posto sulla membrane delle cellule bersaglio. Il recettore dell'insulina è un recettore transmembrana appartenente alla famiglia dei recettori tirosin-chinasici ed è attivato dall'insulina. Tale recettore è espresso nei tessuti caratteristici della risposta insulinica, cioè nel fegato, nel muscolo striato e nel tessuto adiposo. L'IR è costituito da due subunità α extracellulari bersaglio dell'insulina legate con ponti disolfuro a due subunità 2 β intracellulari le quali hanno attività tirosino-chinasica. Il legame dell'insulina determina l'avvicinamento delle due subunità β e ne permette l'autofosforilazione. I recettori attivati dall insulina si raggruppano formando degli aggregati che vengono poi internalizzati ad opera di vescicole. Questo provoca la diminuzione del numero di recettori disponibili. Il recettore attivato può a sua volta aggiungere gruppi fosfati su determinate tirosine di specifici substrati che a loro volta possono attivarne altri e permettere così la propagazione del segnale con un effetto a cascata. Uno dei primi elementi che viene attivato è la proteina IRS protein che hanno un dominio SH2 (sulfidrilico) che consentono così la trasmissione del segnale dell insulina. Il substrato meglio caratterizzato è l IRS1 (Insuline Receptor Substrate) che possiede 22 siti di tirosina che costituiscono potenziali siti di fosforilazione. I topi IRS-1 KO presentano una risposta ridotta all insulina (insulino-resistenti) ma non diventano diabetic in quanto c è una compensazione dale cellule b del pancreas che aumentano la secrezione di insulina. I topi KO per IRS-2 non sono invece in grado di compensare e quindi sviluppano il diabete. Ma l'effetto più evidente innescato dalla PI3-K è il reclutamento delle vescicole citoplasmatiche contenenti GLUT-4 che dal Golgi si sposta sulla membrane plasmatica delle cellule adipose e del muscolo permettendo così alla cellula di assorbire più efficacemente il glucosio extracellulare. L attivazione di IRS attiva a sua volta l'enzima fosfoinositide 3 chinasi o PI3-K che attiva la via

30 I tessuti bersaglio importanti per il controllo dell omeostasi del glucosio sono: Muscolo cardiaco, tessuto muscolare, fegato e tessuto adiposo

31 I tessuti insulino-sensibili rappresentano quel gruppo di tessuti che, in condizioni normali, sono direttamente sensibili all'attività dell'ormone insulina per captare rilevanti quantità di glucosio, e sono praticamente gli unici tessuti sensibili all'azione anabolica dell'insulina. Di fondamentale importanza per la sensibilità all'insulina è la presenza al loro interno dei trasportatori di glucosio di tipo 4 (GLUT-4). Presentano all'interno delle loro cellule la maggiore distribuzione dei GLUT-4 (glucotrasportatori 4), i quali vengono attivati di norma in presenza di insulina, e sono alcune delle molecole responsabili dell'ingresso di glucosio in sede intracellulare Il fegato non è direttamente insulino sensibile, in quanto ci sono I GLUT 2 che non dipendono da livelli di insulina ma essendo sensibile alle concentrazioni di glucosio che cmq sono influenzate dalla presenza o assenza di insulina

32 L insulina è responsabile del controllo, captazione, utilizzo e immagazzinamento delle sostanze nutritive cellulari.

33 Gli effetti metabolici dell insulina sono molteplici: AUMENTO DELLA Azioni anaboliche: stimola l uso, captazione e immagazzinamento intracellulare di glucosio aminoacidi e acidi grassi. PERMEABILITA CELLULARE AL GLUCOSIO Inibisce i processi catabolici quali la degradazione del glicogeno, lipidi e proteine.

34 L insulina stimola l utilizzo del glucosio a fini energetici Inattiva le lipasi ormono-sensibili del tessuto adiposo lipolisi Stimola il processo della sintesi proteica Attiva e modula l attività di moltissimi fattori di trascrizione

35 Gli obiettivi generali vengono attuati attraverso lo stimolo del trasporto di substrati e di ioni all interno delle cellule, promuovendo la traslocazione delle proteine fra i diversi compartimenti cellulari, attivando ed inattivando enzimi specifici e modificando il contenuto proteico attraverso l alterazione della velocità di trascrizione di specifici geni e la trasduzione di specifici mrna.

36 Uptake del glucosio mediato dall insulina: Il legame insulina-recettore induce una trasduzione del segnale a cascata che permette al trasportatore del glucosio di trasportare il glucosio all interno della cellula.

37 Il glucosio penetra nelle cellule per diffusione facilitata mediata da una famiglia di trasportatori. da GLUT1 a 5 CHE MEDIANO TRASPORTO PASSIVO I trasportatori sono glicoproteine di membrana che presentano 12 domini ad α-elica. l insulina promuove la traslocazione ATPdipendente delle vescicole intracellulari che contengono i trasportatori GLUT4 e GLUT1 verso la membrana citoplasmatica

38 TRASPORTATORE GLUT1 GLUT2 CELLULE IN CUI è ESPRESSO Ubiquitario (particolarmente negli eritrociti) Epatociti, cellule β del pancreas, enterociti, rene FUNZIONE Assunzione basale di glucosio, necessaria per la respirazione cellulare consente la rimozione del glucosio in eccesso dal sangue; la regolazione del rilascio di insulina; l'uscita del glucosio dalle membrane basali degli enterociti GLUT3 Neuroni Assunzione basale di glucosio GLUT4 Miociti, adipociti, cardiomiociti Assunzione di glucosio in risposta a insulina GLUT5 Intestino tenue Maggiore affinità per il fruttosio che per il glucosio

39 L insulina influenza il metabolismo del glucosio in molti tessuti e soprattuto nel fegato dove Inibisce la degradazione del glicogeno e la gluconeogenesi L insulina promuove l accumulo di Glicogeno - stimolando l attività della glicogeno-sintasi, enzima che limita la velocità di sintesi del glucosio

40 Carenza assoluta o relativa di insulina + glucosio ematico DIABETE

41 Nel sogge8o normale la concentrazione dell insulina viene de8a bolo- basale. La concentrazione varia con una produzione basale durante le ore del digiuno ed un aumento massimo in corrispondenza dei pas=, proporzionalmente alla qualità ed alla quan=tà di cibo assunto. Inoltre piccoli picchi di secrezione si verificano I corrispondenza della secrezione degli ormoni dec controinsulari (glucagone, ormone della crescita, adrenalina, noradrenalina, cor=solo, ormoni sessuali). Tali ormoni sono responsabili del fenomeno alba rappresentato da un aumento della glicemia nella prima fase del macno problema che con la terapia insulinica tradizionale è difficile da controllare. In realtà il tra8amento con insulina è sempre imperfe8o in quanto è difficile ada8are la dose di insulina ai cambiamne= che avvengono nel sogge8o.

42 Glicemia: valori normali e patologici Normale Ridotta tolleranza al glucosio Diabete plasma < 115 mg/dl plasma < 140 mg/dl plasma > 140 mg/dl* capillare < 100 mg/dl capillare < 120 mg/dl capillare > 120 mg/dl* in almeno due determinazioni Il diabete mellito viene diagnosticato con la misurazione della glicemia, indipendentemente dai pasti oppure attraverso il carico orale di glucosio.

43 Glucosio viene metabolizzato più lentamente dando la caratteristica curva plateau

44 Curva da carico di glucosio: test clinico che viene utilizzato per controllare se un paziente ha un metabolismo del glucosio normale. Viene controllata in laboratorio la glicemia del tempo 0': se la concentrazione di glucosio è inferiore a 126 mg/dl si procede con la somministrazione di glucosio. Viene fatta ingerire al paziente una soluzione contenente 75 g di glucosio in ml di acqua. La soluzione dev'essere ingerita in un tempo massimo di 5 minuti. Successivamente si procede con i prelievi Sogge8o normale Questa riposta si può dividere in due fasi, una fase iniziale rapida che rifle8e il rilascio dell ormone accumulato nelle vicinanze dei si= di secrezione delle cellule beta ed una fase più lenta e ritardata che rifle8e sia il proseguimento dell ormone accumulato sia il rilascio dell ormone di nuova sintesi. La curva rossa indica un comportamento normale della glicemia dopo l'assunzione di una quantità di glucosio puro. Questo vuol dire che il glucosio assunto viene metabolizzato* nei tempi giusti dall'insulina. La curva celeste indica invece un comportamento non normale dopo l'assunzione di una quantità di glucosio puro. Si vede infatti che, nel tempo, il glucosio stesso viene metabolizzato molto più lentamente dando la caratteristica curva a "plateau"

45 Indice glicemico

46 La figura mostra la variazione di glicemia in seguito all assunzione di un alimento ad alto o basso indice glicemico. E evidente come alimenti ad alto IG provochino una variazione della glicemia molto veloce, con la conseguente produzione di insulina e rapida ipoglicemia, mentre cibi a basso IG consentono di mantenere la glicemia costante, e di conseguenza aiutano a prevenire le crisi di ipoglicemia e gli attacchi di fame. Tutto questo è fondamentale nei soggetti diabetici, ma comunque importante per tutti nella scelta dei carboidrati da utilizzare.

47 Gli alimenti ricchi di carboidrati possono essere classificati in base alla velocità con cui i carboidrati vengono assorbiti nel sangue, ovvero al tempo che il glucosio impiega per entrare in circolo nel sangue: Elevato indice glicemico (IG) i carboidrati contenuti in questi alimenti entrano rapidamente nel sangue, provocando un picco di insulina (ormone secreto dall organismo allo scopo di far immagazzinare nel nostro corpo gli zuccheri che arrivano nel sangue con la digestione). Sono alimenti indicati quando serve un rapido rifornimento di energia, ad esempio durante o subito dopo l allenamento. Basso indice glicemico (IG) i carboidrati contenuti in questi alimenti entrano più lentamente nel sangue, quindi sono più utili prima di iniziare un allenamento, perché non portano ad un aumento eccessivo dell insulina. L aumento dell insulina rende difficile l uscita del glucosio dalle riserve di glicogeno epatico (fegato) per essere usato nei muscoli durante l attività. Gli alimenti a basso IG, al contrario di quelli ad IG alto, riducono la fame, promuovono il senso di sazietà, aiutano il controllo del peso e del profilo lipidico.

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49 Diabete mellito* di tipo I Diabete mellito di tipo II Disturbo metabolico dalla molteplice eziologia caratterizzato da:! iperglicemia! alterato metabolismo di lipidi, carboidrati e proteine;! aumentato rischio di complicanze legate a patologia vascolare * Urine dolci - I diabete insulino-dipendente - II diabete insulino-indipendente

50 DIABETE INSIPIDO: Disturbo provocato dalla mancata secrezioni di vasopressina ormone necessario per il corretto riassorbimento di acqua a livello renale DIABETE GESTAZIONALE: Disturbo provocato da una intolleranza ai carboidrati che inizia in gravidanza. Se non controllato può provocare macrosomia fetale e distocia della spalla DIABETE DA ALTRE CAUSE: Difetti genetici; terapie farmacologiche

51 CARATTERISTICHE TIPO1 TIPO 2 Età Infanzia adulta Inizio acuto, rapido, grave lento, da leggero a grave (spesso insidioso) Insulino-dipendenza Permanente,totale,grave Variabile; non > 5 Anni Secrezione di insulina assente o molto basso Variabile Sensibilità all insulina Normale Decrescente Genetica Poligenica Poligenica Distribuzione secondo la razza/etnia Totale, ma con stretta variabilità d incidenza alcuni gruppi etnici sono più a rischio di altri Frequenza (% di diabete giovanile) di norma più del 90% <10% (Giappone circa 80%) ASSOCIAZIONI Autoimmune SI NO Chetosi SI RARO Obesità NO SI Acanthosis nigricans NO SI

52 Sintomatologia del diabete di tipo I Polidipsia Poliuria Causato da una eccessiva concentrazione di glucosio e corpi chetonici nel filtrato gliomerulare (diuresi osmotica) Risposta compensatoria alla eccessiva perdita di liquidi Polifagia Dovuta alla ridotta capacità dell organismo ad utilizzare le sostanze nutritive

53 Il diabete mellito di tipo I è una malattia metabolica cronica caratterizzata da un altra concentrazione glicemica che è causata da carenza di insulina spesso associata ad una resistenza all insulina stessa. Si verifica una produzione incontrollata di glucosio a livello epatico, accompagnata da una sua ridotta captazione da parte del muscolo scheletrico con riduzione della sintesi del glicogenao. Quando la capacità renale di assorbire glucosio viene superata si ha una abbondante diuresi osmotica (poliurea) che porta poi alla disidratazione, aumento della sete e dell assunzione dei liquidi (polidpsia). La carenza di insulina determina un depauperamento organico che porta ad una riduzione della sintesi proteica ed un aumento della loro degradazione.

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55 In assenza dell ormone insulina, il glucosio (che rappresenta la principale fonte energetica del nostro organismo) non riesce ad entrare nelle cellule e quindi non può essere utilizzato. Al suo posto le cellule si adattano ad utilizzare soprattutto acidi grassi. Bruciando gli acidi grassi, si formano sostanze di scarto chiamate chetoni o corpi chetonici che si accumulano nel sangue (chetonemia). I corpi chetonici sono acidi non volatili, difficilmente eliminabili, che tendono ad acidificare il sangue (acidosi metabolica) abbassandone il ph. In parallelo, considerata la carenza di zucchero all interno delle cellule, per bilanciare la situazione, il cervello stimola la produzione di alcuni ormoni iperglicemizzanti: glucagone, catecolamine, cortisolo e ormone della crescita (GH), che a loro volta stimolano la sintesi di glucosio (gluconeogenesi e glicogenolisi); tutto questo zucchero neoformato (non potendo entrare nelle cellule in assenza di insulina) si riversa nel circolo sanguigno e peggiora ulteriormente la condizione di iperglicemia.

56 Effetti tossici del diabete tipo I Effetti a breve termine: Poliuria Disidratazione Aumento del catabolismo lipidico CORPI CHETONICI Perdita di liquidi Coma diabetico Vomito Morte Collasso cardiovascolare

57 Disfunzioni del SNC Insufficenza circolatoria Danneggiamento della retina Disfunzioni renali associate ad ipertensione artesriosa che peggiora il quadro. ACE inibitori oppure antagonisti recettore Angiotensina sono più efficaci nel prevenire la nefropatia diabetica.

58 DIABETE MELLITO DI TIPO II caratterizzato sia da un difetto di secrezione insulinica, che da una resistenza all'azione dell'insulina stessa, nei tessuti bersaglio PRIMA FASE ANDAMENTO CLINICO DELLA MALATTIA Glicemia nella norma Livelli elevati di insulina SECONDA FASE Aumento della resistenza all'insulina con conseguente comparsa di iperglicemia postprandiale TERZA FASE Resistenza conclamata all'insulina Riduzione della produzione di insulina che determina l'insorgenza del diabete.

59 CARATTERISTICHE DEL DIABETE DI TIPO II La presenza anche minima di insulina circolante previene le alterazioni metaboliche ed in particolare la produzione eccessiva di corpi chetonici Alla base dell insulino-resistenza vi è una alterazione della funzionalità del recettore per l insulina, e in alcuni casi, anche del processo di trasduzione dei segnali intracellulari EFFETTI TOSSICI PRINCIPALI: Disidratazione (importante nei pazienti anziani) Effetti a lungo termine (prevenuti da una adeguata terapia farmacologica)

60 Terapia del diabete di tipo I INSULINA ESOGENA INIETTATA DNA ricombinante Escherichia coli o lieviti geneticamente modificati con l introduzione del gene umano per l insulina

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62 Modificazioni della sequenza aminoacidica dell insulina REGOLARE Insuline con: Rapida insorgenza Breve durata Insuline con: Lunga durata! LISPRO! ASPARTATO! GLULILISINA! DETEMIR! GLARGINA

63 Sospensioni Zinco-insulina in cristalli con solubilità variabile Zinco-insulina (rapide) Zinco-insulina-protamina (intermedie) Insulina con punto isolelettrico più basso del sito di iniezione precipitano lunga durata (GLARGINA) Insulina coniugata con acido grasso legame con l albumina lunga durata (DETEMIR)

64 L insulina Lispro è un analogo dell insulina in cui un residuo lisinici è sttao scambiato con uno prolinico, agisce molto più rapidamente e per un tempo inferiore rispetto all insulina naturale, per cui può essere somminitsrata poco prima di un pasto (15 min contro I 30 min). L insulina galrgina invece è un analogo dellinsulina sviluppato però con l intento opposto ossia quello di garantire costantemente dei livelli basali di insulina e cercare di mimare così la secrezione fisiologiac di insulina postprandiale (forma un microprecipitato a ph fisologico al sito di iniezione sottocutaneo per cui l assorbimento risulta prolungato.

65 Preparazioni di insulina AZIONE RAPIDA Insulina regolare IV 1 7 Sospensione Zn SC 1 14 insulina pronta AZIONE INTERMEDIA Sospensione isofano* SC 2 24 insulina (NPH) Sospensione Zn insulina lenta SC 2 24 AZIONE PROLUNGATA Via di Inizio Durata somministrazione azione (h) azione (h) Sospensione SC 4 36 Zn-insulina-protamina Sospensione insulina-zn azione protratta SC 4 36 * isofano= quantità stechiometriche di insulina e protamina

66 LA SOMMINISTRAZIONE DELL INSULINA 1 SOMINISTRAZIONE DI PREPARAZIONE AD AZIONE PROTRATTA MANTENIMENTO DEI LIVELLI BASALI DI INSULINA + SOMMINISTRAZIONE MULTIPLE DI PREPARAZIONI AD AZIONE RAPIDA OTTENIMENTO DEI PICCHI DI INSULINA IN PREVISIONE DI UN AUMENTO DELLA GLICEMIA (PASTI)

67 EFFETTI AVVERSI LEGATI ALLA SOMMINISTRAZIONE ESOGENA DI INSULINA Difficoltà nel mantenere le naturali oscillazioni delle concentrazioni di ormone L insulina somministrata per via IV o SC non subisce il naturale metabolismo di primo passaggio (il pancreas secerne l ormone direttamente nella vena porta) Il fegato viene esposto a concentrazioni di insulina molto inferiori rispetto alla norma e può non rispondere in maniera adeguata I tessuti extraepatici invece sono sottoposti a concentrazioni due volte superiori di insulina, che normalmente viene profusamente metabolizzata dal fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica.

68 EFFETTI AVVERSI LEGATI ALLA SOMMINISTRAZIONE ESOGENA DI INSULINA IPOGLICEMIA Gli effetti dell'ipoglicemia sono estremamente variabili e la sua gravità dipende da molti fattori Cefalea Nausea Tachicardia Confusione Vertigini Sudorazione profusa Lipodistrofia Convulsioni Perdita di coscienza Danni cerebrali Morte

69 Risposte compensatorie dell organismo Liberazione di adrenalina Glicemia Mobilitazione delle riserva epatiche di glucosio Glicemia

70 L adrenalina blocca l enzima glicogeno sintetasi impedendo l accumulo di glucosio sotto forma di glicogeno L adrenalina attiva l enzima fosforilasi che permette la rapida degradazione delle catene di glicogeno e quindi una pronta liberazione di glucosio nel sangue

71 Bassa compliance dei pazienti per le somministrazioni IV o SC Dispositivo per l iniezione sottocutanea dell insulina con dosatore automatico MICROINFUSORI Dispositivo sottocutaneo per rilascio controllato automatizzato di insulina

72 PRAMLINTIDE (USA) Analogo sintetico dell'amilina (ormone peptidico secreto dalle cellule β pancreatiche assieme all'insulina per contrastare i picchi iperglicemici postprandiali) Così come l'insulina anche l'amilina è carente nei pazienti diabetici. Rallenta lo svuotamento gastrico Promuove la sazietà tramite recettori ipotalamici Inibisce la secrezione di glucagone Si somministra per via sc prima dei pasti diabete di tipo I In associazione con insulina (non nella stessa siringa!) Attenzione: ridurre dosi di insulina per evitare ipoglicemia!!! diabete di tipo II In associazione con altri ipoglicemizzanti orali EFFETTI AVVERSI nausea vomito anoressia

73 Terapia del diabete di tipo II DIETA ed ESERCIZIO FISICO Farmaci segretagoghi rilascio di INSULINA Farmaci insulino-sensibilizzanti sensibilità dei tessuti bersaglio all INSULINA Farmaci inibitori delle α-glucosidasi intestinali INSULINA (solo in fasi tardive, soggetti anziani, ecc...)

74 FARMACI IPOGLICEMIZZANTI ORALI 1) INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI! SULFANILUREE: GLIBENCLAMIDE (DAONIL, EUGLUCON 5, GLIBEN, GLIBORAL) - GLICAZIDE (DIABREZIDE, DIAMICRON) - GLIPIZIDE (MINIDIAB) - GLIQUIDONE (GLUNEROR) - GLIMEPIRIDE (SOLOSA, AMARYL)! DERIVATI AC. BENZOICO: REPAGLINIDE (NOVONORM) - NATEGLINIDE (STARLIX) 2) INSULINO-SENSIBILIZZANTI BIGUANIDI: METFORMINA (GLUCOPHAGE, METFORAL, METBAY, METIGUANIDE)! GLITAZONICI: PIOGLITAZONE (ACTOS) - ROSIGLITAZONE (AVANDIA) 3) INIBITORI DELLE α-glucosidasi INTESTINALI: - ACARBOSIO (GLUCOBAY, GLICOBASE)

75 Ipoglicemizzanti orali insulino-stimolanti o secretagoghi! SULFANILUREE: - GLIBENCLAMIDE - GLICAZIDE - GLIPIZIDE - GLIQUIDONE - GLIMEPIRIDE! GLINIDI (DERIVATI AC. BENZOICO): - REPAGLINIDE - NATEGLINIDE

76 1ª GENERAZIONE: Sulfaniluree TOLBUTAMIDE; ACETOESAMIDE; TOLAZAMIDE; CLORPROPAMIDE. 2ª GENERAZIONE: GLIBURIDE (GLIBENCAMIDE); GLIPIZIDE; GLICLAZIDE; GLIMEPIRIDE.

77 La clorpropamide ha lunga durata d azione viene escreta nelle urine e può causare gravi ipoglicemie, causa arrossamenti dopo ingestione di alcool (effetto tipo disulfiram) e causa iponatremia e intossicazione da acqua. La tolbutamide invece rimane tutt oggi un farmaco utile. Quelli di seconda generazione sono più potenti ma il loro effetto massimo ipoglicemico non è migliore di quello ottenuto con la tolbutamide.

78 Caratteristiche chimiche Arilsulfaniluree sostituite Si differenziano tra loro per la presenza di sostituenti diversi sull anello benzenico e sul residuo azotato della funzione ureica I composti di seconda generazione sono più potenti dei precedenti

79 FARMACO DURATA D AZIONE ASPETTI FARMACOCINETICI COMMENTI TOLBUTAMIDE 6-12 in parte convertita dal fegato in idrossitolbutamide che è moderatamente attiva, in parte carbossilata a composto inattivo, eliminazione renale GLIBENCLAMIDE Metabolita attivo eliminato con le urine; 50% viene escreto immodificato nelle feci GLIPIZIDE Il picco plasmatico viene raggiunto in 1ora, gran parte viene metabolzzato el fegato ed escreto con urine, 12% escreto con le feci Farmaco sicuro, meno propenso a causare ipoglicemia. Può prevenire la captazione di iodio da parte della tiroide Controindicato in insufficienza epatica Può causare ipoglicemia, azione diuretica Può causare ipoglicemia, azione diuretica SONO TUTTI ALTAMENTE LEGATI ALLE PROTEINE PLASMATICHE 90-95%

80 I generazione TOLBUTAMIDE TOLAZAM GLICLAZIDE II generazione GLIPIZIDE

81 Meccanismo d azione secrezione di insulina dalle cellule ß pancreatiche (ridotta concentrazione di glucosio) ipoglicemia clearance epatica di insulina aumentandone i livelli plasmatici rilascio di somatostatina debolmente la secrezione di glucagone

82 BLOCCO DEL CANALE

83 Recettori ad alta affinità per le sulfaniluree sono presenti sui canali KATP delle membrane plasmatiche delle cellule beta. IL blocco di questi canali induce una depolarizzazione, ingresso di calcio e secrezione di insulina

84 Nei primi mesi di trattamento con una sulfanilurea si osserva: della concentrazione plasmatica di insulina a digiuno della risposta insulinica allo stimolo del glucosio assunto per os

85 In seguito a somministrazione cronica: i livelli ematici di insulina fino a tornare quelli precedenti la terapia Viene nel contempo mantenuta la riduzione osservata sui livelli plasmatici di glucosio

86 DURANTE IL TRATTAMENTO CRONICO Non si assiste ad un misurabile effetto acuto di stimolo sulla secrezione di insulina mediato dalle sulfaniluree Si ritiene che ciò sia dovuto alla down regulation dei recettori per le sulfaniluree presenti sulle cellule β Se la terapia cronica viene interrotta, si ripristina la risposta delle cellule β alla somministrazione acuta del farmaco

87 Le sulfaniluree hanno effetti extrapancreatici clinicamente rilevanti? La concentrazione dei recettori per l insulina aumenta in monociti, adipociti ed eritrociti di pazienti con Diabete Mellito di tipo II in terapia con ipoglicemizzanti orali. Le sulfaniluree potenziano l azione dell insulina in cellule in coltura e vi stimolano la sintesi dei trasportatori del glucosio. Le sulfaniluree inibiscono la gluconeogenesi epatica, ma non è chiaro se è un effetto del farmaco o dovuto alla maggior sensibilità all insulina.

88 Farmacocinetica delle sulfaniluree Somministrazione per os (circa 30 prima dei pasti) Legame con le proteine plasmatiche = 90-99% Metabolismo epatico Escrezione principalmente renale (cautela in soggetti con insufficienza renale!) ed epatica t1/2= h

89 REAZIONI AVVERSE AUMENTO PONDERALE IPOGLICEMIA " Nausea e vomito " Agranulocitosi " Ittero colestatico " Anemie aplastiche ed emolitiche " Reazioni dermatologiche

90 Usi terapeutici Le sulfaniluree agiscono soprattutto aumentando la secrezione di insulina e, pertanto, sono efficaci solo quando è ancora presente una certa attività delle cellule beta pancreatiche Le sulfaniluree sono indicate per i pazienti non in sovrappeso, o nei quali la metformina sia controindicata o non tollerata. L ipoglicemia da sulfaniluree può persistere per molte ore e richiede sempre l ospedalizzazione Sebbene possano causare ipoglicemia, ciò avviene comunque di rado e, in genere, in caso di dosaggio eccessivo.

91 Le controindicazioni! DM di tipo I! gravidanza! allattamento! rilevante insufficienza epatica e renale

92 Ipoglicemizzanti orali GLINIDI (DERIVATI AC. BENZOICO):! REPAGLINIDE (NOVONORM)! NATEGLINIDE (STARLIX)

93 BLOCCO DEL CANALE Sito di legame diverso da quello delle sulfaniluree

94 Farmacocinetica delle GLINIDI Somministrazione per os (1-30 prima dei pasti) Insorgenza d azione molto rapida Durata d azione molto breve BASSO RISCHIO DI IPOGLICEMIA Assorbiti rapidamente nel tratto G.I. Picco di livello plasmatico entro un ora Metabolismo epatico (CYP3A4) Escrezione principalmente epatica (bile)

95 ! Nonostante siano meno potenti di sulfaniluree presentano cinetiche di inizio e di fine molto rapide determinando una durata d azione breve ed un basso rischio di ipoglicemia.! Sono somministrati poco prima del pranzo per ridurre l aumento della glicemia postprandiale nei pazienti con diabete di tipi 2 non controllati adeguatamente con la dieta o con l esercizio fisico

96 Controindicazioni ed effetti collaterali Mai in associazione con sulfaniluree (stesso meccanismo d azione!) Vanno somministrati con cautela in pazienti con insufficienza epatica o renale Ipoglicemia (meno delle sulfaniluree) Aumento ponderale (meno delle sulfaniluree) Interazioni farmacologiche (induttori ed inibitori CYP3A4)

97 FARMACI IPOGLICEMIZZANTI ORALI 1) INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI! SULFANILUREE: GLIBENCLAMIDE (DAONIL, EUGLUCON 5, GLIBEN, GLIBORAL) - GLICAZIDE (DIABREZIDE, DIAMICRON) - GLIPIZIDE (MINIDIAB) - GLIQUIDONE (GLUNEROR) - GLIMEPIRIDE (SOLOSA, AMARYL)! DERIVATI AC. BENZOICO: REPAGLINIDE (NOVONORM) - NATEGLINIDE (STARLIX) 2) INSULINO-SENSIBILIZZANTI BIGUANIDI: METFORMINA (GLUCOPHAGE, METFORAL, METBAY, METIGUANIDE)! GLITAZONICI: PIOGLITAZONE (ACTOS) - ROSIGLITAZONE (AVANDIA) 3) INIBITORI DELLE α-glucosidasi INTESTINALI: - ACARBOSIO (GLUCOBAY, GLICOBASE)

98 Ipoglicemizzanti orali insulino-sensibilizzanti BIGUANIDI: - METFORMINA! TIAZOLIDININDIONI (GLITAZONI): - PIOGLITAZONE - ROSIGLITAZONE - TROGLITAZONE (ritirato dal commercio per grave tossicità epatica)

99 Biguanidi Aumento glicolisi muscolare Inibizione GLUCONEOGENESI (produzione epatica di glucosio) Riduce l assorbimento di glucosio nell intestino Riduzione glicemia

100 BIGUANIDI: metformina ANTI-IPERGLICEMICO (non ipoglicemizzante) Potenzia l azione dell insulina nel muscolo e nel tessuto adiposo Non causa rilascio di insulina, glucagone, somatostatina, GH o cortisolo

101 Farmacocinetica metformina! Somministrazione per os (Dose: mg/die in 2-3 somm)! NON lega le proteine plasmatiche! NON viene metabolizzata! Escrezione renale! t1/2= 2 h

102 METFORMINA Somministrata da sola o in combinazione con sulfaniluree Aumenta il controllo glicemico e lipidico in pazienti che non rispondono alla dieta o alla terapia con solo sulfaniluree

103 Uso clinico PAZIENTI AFFETTI DA DIABETE DI TIPO II INIBISCE L APPETITO PERTANTO VA BENE PER I PAZIENTI AFFETTI DA DIABETE DI TIPO II OBESI

104 Biguanidi Aumento glicolisi muscolare Inibizione gluconeogenesi epatica Aumento lattato

105 REAZIONI AVVERSE DELLE BIGUANIDI " Acidosi lattica (0.1%) " Diarrea, disturbi addominali, nausea (20%) " Senso di gusto metallico, anoressia e perdita di peso (20%) " Diminuzione dell assorbimento intestinale di Vit.B12 (uso cronico). " Abbassa i livelli di emoglobina A 1c (riducendo il rischio di complicanze microcircolatorie)

106 Metformina ed Acidosi Lattica Non aumenta la lattacidemia a digiuno Aumenta lievemente la lattacidemia post-prandiale Potrebbe aumentare lievemente la lattacidemia dopo esercizio fisico intenso, ma i dati sono controversi.

107 TIAZOLIDINDIONI (GLITAZONI) Rappresentano una nuova classe di farmaci ipoglicemizanti orali: risultano molto utili in tutti i quei casi in cui sia insorta insulino-resistenza GLITAZONI: DERIVATI TIAZOLIDIN-2,4-DIONICI TROGLITAZONE ritirato dal commercio per grave tossicità epatica

108 Meccanismo d azione Aumentano la sensibilità all insulina dei tessuti (muscolare, adiposo, epatico) e quindi per la loro azione è richiesta la presenza di insulina I tiazolidindioni sono agonisti selettivi del recettore nucleare per l attivatore dei perossisomi di tipo γ (PPARγ) Il farmaco si lega al recettore il quale attiva geni insulinoresponsivi, che regolano il metabolismo dei carboidrati e dei lipidi.

109 TZD Aumento ossidazione glucosio muscolare Inibizione gluconeogenesi epatica Riduzione glicemia

110 Riducono la produzione di glucosio epatico Aumentano la captazione del glucosio nei muscoli incrementando l efficacia dell insulina endogena

111 TESSUTO ADIPOSO, MUSCOLARE ED EPATICO Induce differenziamento degli adipoci=, aumento della lipogenesi e promuove la captazione degli acidi grassi e del glucosio GLUT4 E LIPASI PANCREATICA

112 Si legano ad un recettore nucleare chaimato ppar gamma che si trova in un complesso con il recettore X dei retinoidi. Tale recettore è presente soprattutto nel tessuto adiposo ma anche nel tessuto muscolare edepatico. Induce differenziamento degli adipociti, aumento della lipogenesi e promuove la captazione degli acidi grassi e del glucosio. I tiazolidindioni promuovono il lagame del complesso pparg-rxr al DNA e causano la trascrizione di vari geni coinvolti nelle vie di trasduzione del segnale dell insulina, tra cui la lipasi pancreatica, il glut4. Tuttvaia non è del tutto chiaro come l omeostasi del gluxosio possa rispondere a farmaci che agiscono su recettori presentiu alivello degli adipociti ed è ancora oggetto di studio, sembrerebbe tuttavia che vi sia un riaggiustamento del ciclo di Randle (glucosio-acidi grassi).

113 BLOCCANO LA PRODUZIONE DI VARI AGENTI PROINFIAMMATORI E ANTAGONIZZANO GLI EFFETTI DEL TNF-α

114 EFFETTI TERAPEUTICI DEI GLITAZONI:! Riducono l insulino-resistenza;! Prevengono l iperinsulinemia;! Incrementano la captazione di glucosio da parte del tessuto muscolare;! Hanno effetti sul metabolismo lipidico con effetti benefici sulla colesterolemia abbassando i livelli di trigliceridi

115 Tuttavia l effetto sull aumento in acuto della captazione del glucosio in risposta all insulina o al troglitazone, non sembra coinvolgere i PPARγ, ma sembra avvenire con meccanismi diversi ancora poco chiari che non coinvolgono variazioni nella espressione genica

116 Farmacocinetica GLITAZONI! Somministrazione per os una volta al dì rapido assorbimento GI ma ridotto dalla presenza di cibo ed iperglicemia (diminuzione della motilità gastrica)! Legame alle proteine plasmatiche = 90-99%! Metabolismo epatico ed eliminazione con le feci PIOGLITAZONE! Metabolismo ed escrezione renale ROSIGLITAZONE

117 Interazioni farmacologiche Troglitazone e Pioglitazone (non Rosiglitazone) inducono il citocromo CYP3A4, riducendo quindi gli effetti di alcuni farmaci tra cui estradiolo, terfenadine, ciclosporina, simvastatina,... Il Troglitazone aumenta gli effetti anticoagulanti del WARFARIN.

118 Interazioni farmacologiche I glitazoni (soprattutto il troglitazone) possono interferire con le azioni farmacologiche del GEMFIBROZIL (compete per il legame con PPAR α) e ridurre gli effetti dei FANS, per la competizione con i siti PPAR γ.

119 Effetti collaterali dei glitazoni # anemia; # incremento ponderale; # tendenza alla diminuzione (10/20%) dei trigliceridi # ma incrementano i livelli di HDL (piu del 19%) e di LDL (piu del 12%).

120 Effetti collaterali dei glitazoni # Epatotossicità frequente con l uso di Troglitazone (ritirato dal commercio negli U.S.A nel 2000) L epatotossicità del troglitazone sembra essere dovuto al suo metabolita attivo chinonico simile al metabolita dell acetaminofene (Paracetamolo) Pioglitazone e Rosiglitazone sono meno epatotossici

121 Effetti collaterali dei glitazoni # Ritenzione di liquidi Edema # Ipertrofia cardiaca I glitazoni sono in genere controindicati nei pazienti con scompenso cardiaco e in casi in cui e riportato un edema polmonare

122 Indicazioni terapeutiche Pioglitazone e Rosiglitazone! In associazione a metformina: pazienti obesi inadeguatamente controllati con la sola metformina! In associazione a sulfaniluree: pazienti non controllati con le sole sulfaniluree, con controindicazioni o intolleranza alla metformina! In monoterapia: in caso di controindicazioni o intolleranza alla metformina e/o alle sulfaniluree

123 FARMACI IPOGLICEMIZZANTI ORALI 1) INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI! SULFANILUREE: GLIBENCLAMIDE (DAONIL, EUGLUCON 5, GLIBEN, GLIBORAL) - GLICAZIDE (DIABREZIDE, DIAMICRON) - GLIPIZIDE (MINIDIAB) - GLIQUIDONE (GLUNEROR) - GLIMEPIRIDE (SOLOSA, AMARYL)! DERIVATI AC. BENZOICO: REPAGLINIDE (NOVONORM) - NATEGLINIDE (STARLIX) 2) INSULINO-SENSIBILIZZANTI BIGUANIDI: METFORMINA (GLUCOPHAGE, METFORAL, METBAY, METIGUANIDE)! GLITAZONICI: PIOGLITAZONE (ACTOS) - ROSIGLITAZONE (AVANDIA) GLICOBASE) 3) INIBITORI DELLE α-glucosidasi INTESTINALI: - ACARBOSIO (GLUCOBAY,

124 Ipoglicemizzanti orali 3) INIBITORI DELLE α-glucosidasi INTESTINALI: ACARBOSIO (GLUCOBAY, GLICOBASE)

125 ACARBOSIO (PRECOSE) Oligosaccaride di origine microbica MIGLITOL (GLYSET) Inibisce anche sucrasi e glucoamilasi

126 Meccanismo d azione inibitori dell α-glucosidasi Inibiscono l alfa glucosidasi* ancorata sulla membrana delle cellule dell orletto a spazzola dell intestino assorbimento intestinale di amido, destrine e disaccaridi L ACARBOSIO inibisce anche l alfa amilasi pancreatica * Enzima responsabile dell idrolisi degli oligosaccaridi in glucosio ed altri zuccheri

127 Farmacocinetica inibitori dell α-glucosidasi! Somministrazione per os all inizio del pasto scarso assorbimento GI! Metabolismo ad opera dei batteri intestinali in minima parte i metaboliti possono essere assorbiti ed escreti attraverso le urine

128 NEI PAZIENTI MODERATAMENTE IPERGLICEMICI LA DIMINUZIONE DEL TASSO GLICEMICO E DEL 30/50% CIRCA RISPETTO AD ALTRI ANTIBIABETICI

129 REAZIONI AVVERSE DEGLI INIBITORI DELL ALFA GLUCOSIDASI " Diarrea " Gonfiore Addominale " Malassorbimento dose-dipendente Non possono essere usati in pazienti con! Patologie infiammatorie dell intestino! Ulcerazioni del colon! Ostruzione intestinale

130 Ipoglicemizzanti orali inibitori della dipeptidilpeptidasi-iv GLIPTINE SITAGLIPTINA SAXAGLIPTINA Questo enzima è responsabile dell inattivazione di ormoni incretinici (ad es: glucagone-simile di tipo 1) In questo modo si potenzia l azione delle incretine rilascio di insulina secrezioni inappropriata di glucagone

131 Cosa sono le incretine?! Ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all assunzione di alimenti. Svolgono un ruolo importante sulla regolazione dell omeostasi glicemica! Due ormoni: - Gastric inhibitory polypeptide (GIP) - Glucagon-like peptide-1 (GLP-1).

132 GLP-1 e GIP! GLP-1 e GIP svolgono un ruolo importante nell elaborazione dei nutrienti che entrano nell intestino. Entrambi sono prodotti in risposta all ingestione degli alimenti.! Una delle principali azioni delle incretine è l aumento della produzione di insulina postpandiale.

133 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)! E un peptide che viene secreto in risposta all assunzione di un pasto dalle cellule L dell ileo e del colon! Recettori per il GLP-1 sono presenti nelle isole pancretiche, nel tessuto nervoso o in altre sedi! Il GLP-1 è metabolizzato dall enzima dipeptidyl peptidase-iv (DPP-IV)

134 Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP)! E secreto dalle cellule K del tratto prossimale dell intestino.! Tuttavia, i pazienti con diabete tipo 2 sono resistenti alla sua azione (elevati livelli plasmatici)

135 Azioni del GLP-1! Stimolazione della secrezione insulinica indotta da glucosio! Soppressione della secrezione di glucagone! Riduzione della produzione epatica di glucosio! Riduzione dello svuotamento gastrico! Aumento della massa di beta-cellule! Promozione della crescita delle isole pancreatiche! Riduzione della apoptosi

136 Le incretine! L effetto incretina determina il 60-70% della secrezione insulinica in risposta a un pasto

137 Inibitori della dipeptidilpeptidasi-iv Farmacocinetica e metabolismo! Somministrazione per os una volta al dì rapido assorbimento GI ; la presenza di cibo NON interferisce! Saxagliptina è metabolizzata dal CYP3A4/5 ed escreta con le urine! Sitagliptina viene escreta immodificata per via renale Effetti avversi Nasofaringite Cefalea Pancreatiti (rare, con sitagliptina)

138 Ipoglicemizzanti incretino-mimetici Gli ormoni incretinici (ad es: GLP-1) sono responsabili di circa il 60-70% del rilascio di insulina post-prandiale EXENATIDE! Migliorano la secrezione di insulina indotta dal glucosio! Rallentano lo svuotamento gastrico! Riducono l assunzione di cibo LIRAGLUTIDE! Diminuiscono la secrezione post-prandiale di glucagone! Stimolano la proliferazione delle cellule β pancreatiche

139 Incretino-mimetici Farmacocinetica e metabolismo! Somministrazione per sc (sono peptidi!!!) LIRAGLUTIDE! lega saldamente le proteine plasmatiche ed ha lunga emivita (monosomministrazione) EXENATIDE! emivita breve (somministrata due volte al dì entro 60 dal pasto) Effetti avversi Vomito Nausea Diarrea e/o Stipsi Pancreatiti Poichè peptidi, possibile comparsa di anticorpi contro qs farmaci

140 Ipoglicemizzanti inibitori SGLT2 I cotrasportatori di glucosio sodio-dipendente (o sodio-glucosio trasportatore linked, SGLT) sono una famiglia di trasportatori di glucosio che si trovano nella mucosa intestinale (enterociti) del piccolo intestino (SGLT1) e nel tubulo prossimale del nefrone (SGLT2 in nel tubulo contorto prossimale PTC e SGLT1 in PST). Contribuiscono al riassorbimento renale del glucosio. Nei reni, il 100% del glucosio filtrato nel glomerulo viene riassorbito lungo il nefrone (98% in PCT, via SGLT2). In caso di concentrazione di glucosio troppo alta nel plasma (iperglicemia), il glucosio viene escreto nelle urine (glicosuria). Il SGLT si satura quindi il glucosio resta nel filtrato. Il glucosio è sempre riassorbito da un nefrone sano

141 Inibitori SGLT2 Dapagliflozin: Forxiga Canaglifozin: Invokana Empagliflozin: Jardiance Farmaci che agiscono a livello renale bloccando il riassorbimento del glucosio.

142 Soministrarti per os una volta al dì L efficacia dipende dalla funzione renale L efficacia è ridotta in pazienti che hanno una compromissione renale moderata, e praticamente assente in pazienti con una compromissione renale grave Determinano glicosuria, è possibile avere infezione delle urine, con rischio di infezioni genitali e del tratto urinario e di vaginiti nelle donne

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