AGGIORNAMENTO OBBLIGATORIO MEDICI DI MEDICINA GENERALE

Transcript

1 AGGIORNAMENTO OBBLIGATORIO MEDICI DI MEDICINA GENERALE Sabato 12 Dicembre 2015 TITOLO DEL CORSO: come migliorare la gestione clinica del paziente nefropatico - FARMACI Responsabile del corso Dr. : Tesei Fiorenzo Rsponsabile Scientifico Dr.ssa : lorena Angelini Referente Formazione MMG - Ambito di Rimini: Ahmad Dannoun

2 Sede: SGR Sala Acqua e Sala Energia Via Chiabrera,34 Rimini Segreteria: Monica BIANCHI Dipartimento Cure Primarie e M.C. Rimini Tel Fax monica.bianchi2@aulromagna.it

3 La malattia renale cronica (CKD): come migliorare la gestione clinica del paziente nefropatico nefrologo e MMG a confronto INSUFFICIENZA RENALE CRONICA E FARMACI Dott. Marcello Montevecchi U.O. Nefrologia e Dialisi Rimini 12/12/2015

4 BIODISPONIBILITA Quantità e cinetica di comparsa di un farmaco nella circolazione confrontate con quelle di un farmaco somministrato per via endovenosa. Solo una frazione della dose somministrata raggiunge la circolazione e si rende disponibile nel sito di azione Nei paziente con insufficienza renale è influenzata da: ridotto assorbimento intestinale ridotta biotrasformazione epatica da uremia ridotto legame alle proteine plasmatiche

5 DISTRIBUZIONE Rapporto tra la quantità del farmaco nel corpo e la sua concentrazione plasmatica Farmaci liposolubili hanno elevato volume di distribuzione, quelli idrosolubili o legati alle proteine plasmatiche hanno un volume minore Edema e ascite possono aumentare il volume apparente di distribuzione mentre disidratazione o perdita di tessuto muscolare lo diminuiscono

6 FARMACOCINETICA Andamento temporale della concentrazione di farmaci nel corpo Ridotta clearance dei farmaci eliminati per filtrazione glomerulare con conseguente allungamento dell emivita Ridotta eliminazione mediante secrezione tubulare Confrontando i dati farmacocinetici di paziente con funzione renale normale e di pazienti con insufficienza renale è possibile determinare la dosimetria del farmaco Importanza del determinare la reale funzione renale del paziente

7 PROBLEMI NEFROLOGICI NEL TRATTAMENTO DELLO SCOMPENSO CARDIACO E DELL IPERTENSIONE ARTERIOSA

8 Linee guida ESH/ESC 2013

9 Una combinazione da evitare è quella tra doxazosina e clonidina. Il razionale per evitare questa associazione è determinato dal fatto che mentre la doxazosina è un farmaco alfa-1 bloccante, la clonidina è un farmaco alfa-2 stimolante. Poiché la selettività recettoriale è un concetto relativo, di fatto si somministra allo stesso paziente un alfa-stimolante e un alfa-bloccante ottenendo così che un farmaco blocca l effetto dell altro. Quindi, se un paziente ha ottenuto una riduzione della pressione arteriosa non sufficiente con la doxazosina, se si somministra clonidina si viene a perdere anche questo effetto e si determina una risalita dei valori pressori. Ovviamente lo stesso effetto si determina se la doxazosina viene associata a un paziente già in trattamento con clonidina

10 Linee guida ESH/ESC 2013 Ipertesi nefropatici

11 Linee guida ESH/ESC 2013 Ipertesi nefropatici Considerare riduzione della SBP < 140 mmhg In caso di proteinuria riduzione della SBP al di sotto di 130 mmhg I boccanti del RAS sono indicati negli ipertesi in presenza di microalbuminuria o proteinuria in quanto più efficaci nel ridurle a parità di calo pressorio Essendo spesso necessario usare più farmaci uno di questi dovrebbe essere un bloccante del RAS Non raccomandata l associazione di 2 bloccanti del RAS sebbene potenzialmente più efficace nel ridurre la proteinuria Non raccomandati gli antagonisti dell aldosterone nella IRC specie in associazione con i bloccanti del RAS per il rischi di iperkaliemia

12 Linee guida ESH/ESC 2013 Pazienti anziani Con l'uscita delle Linee Guida ESC/ESH 2013 abbiamo assistito nel corso di soli 6 anni a tre diverse revisioni di quelle che sono le indicazioni al trattamento anti-ipertensivo nel paziente anziano. Le raccomandazioni attuali ribadiscono i benefici derivanti dal trattamento anche nel paziente molto anziano, pur invitando alla cautela nell'estendere a tali pazienti i canonici cut-off utilizzati nel paziente adulto, mancando un incontrovertibile supporto evidence-based alla riduzione pressoria sotto il limite dei 140/90 mmhg. Di fatto sia l inizio del trattamento che i target pressori per l anziano sono stati rimodulati a valori più elevati.

13 Linee guida ESH/ESC 2013 Pazienti anziani Il trattamento farmacologico è consigliato quando la SBP è > 160 mmhg Il trattamento può essere considerato (almeno negli anziani < 80 aa) quando la SBP è compresa tra 140 e 159 mmhg a condizione che sia ben tollerato

14 Linee guida ESH/ESC 2013 Pazienti anziani

15 Linee guida ESH/ESC 2013 Pazienti anziani Negli anziani con SBP > 160 mmhg si raccomanda la riduzione a valori compresi tra 150 e 140 mmhg Nei pazienti in buone condizioni e < di 80 aa si possono considerare valori < 140 mmhg. Considerare la tollerabilità individuale negli anziani «fragili» Nei > 80 aa con valori > 160 mmhg si raccomanda la riduzione a valori compresi tra 150 e 140 mmhg se in buone condizioni fisiche e mentali Nell anziano «fragile» la decisione della terapia è lasciata al medico curante che deve monitorare gli effetti clinici del trattamento Considerare il proseguimento di un trattamento al di sopra degli 80 aa se ben tollerato Calcio antagonisti e diuretici possono essere preferiti nella SBP isolata

16 Linee guida ESH/ESC 2013 Pazienti anziani

17 IPONATREMIA E DIURETICI Causano iponatremia solo se c è disidratazione o eccessiva introduzione di acqua

18 IPONATREMIA E DIURETICI Possono portare a concentrazioni di Na e K urinari superiori a quelle plasmatiche. Se l ADH è stimolato da una ridotta volemia efficace Si può avere iponatremia

19

20 POTASSIEMIA E IRC

21 DIURETICI + INIBITORI RAS Se causano ipovolemia «efficace» c è il rischio di insufficienza renale acuta

22

23

24

25 DIURETICI Efficacia in relazione a VFG Effetti sugli elettroliti TIAZIDICI > 30 ml/min Rischio iponatremia DIURETICI DELL ANSA ANTI- ALDOSTERONICI Anche < 10 ml/min - Iperkaliemia se IR (aggravato da acidosi e inibitori RAS)

26 La terapia diuretica va personalizzata e modulata Ogni paziente ha la sua dose in base a: - Peso corporeo - Funzione renale - Malattia che causa Na ritenzione - Apporto di Na - Compliance alle prescrizioni La terapia diuretica va personalizzata e modulata Entrate e uscite non sono costanti. Il medico non può valutare quotidianamente il paziente che deve essere educato a: - modulare la dose di diuretico in base al peso corporeo - evitare i FANS - evitare il sale della farmacia

27 QUANDO SOSPENDERE O RIDURRE INIBITORI RAS Le evidenze disponibili mostrano un effetto nefroprotettivo degli ACE-I, in assenza di significativi effetti collaterali, anche in pazienti con CKD avanzata, ma limitatamente alla malattia renale cronica di origine nondiabetica. Il maggiore limite di tali studi risiede nell esclusione dei pazienti diabetici che rappresentano il sottogruppo maggiormente a rischio per lo sviluppo di iperkaliemia

28 Minimizzare gli effetti collaterali nei pazienti con CKD avanzata Poiché la riduzione del GFR indotta da tali farmaci si osserva tipicamente nei primi giorni di terapia, creatininemia e potassiemia dovrebbero essere misurate entro una settimana dall inizio della terapia o dall aumento di dosaggio del farmaco. ACE-I o ARA devono essere sospesi se l aumento della creatinina è 30% Alcuni Autori suggeriscono di iniziare con dosi di farmaco basse (es % della dose massimale raccomandata) L utilizzo concomitante di diuretici oltre che per ottimizzare il controllo pressorio, potrebbe essere utile per ridurre il rischio di iperpotassiemia A tal fine, è senz altro efficace anche limitare l introito dietetico di potassio ed evitare farmaci antiinfiammatori non-steroidei.

29

30 FANS E INSUFFICIENZA RENALE I FANS possono essere classificati in: Inibitori non selettivi della cicloossigenasi 1 e 2 (COX1 e COX2) Inibitori selettivi della cicloossigenasi 2 (COX2) Entrambe le categorie determinano, a livello renale, l inibizione della sintesi di prostaglandine ad azione vasodilatatrice e possono contribuire allo sviluppo di IRA in paziente ad aumentato rischio

31 Eventi avversi di tipo nefrologico si verificano nell 1-5% dei pz che assumono FANS Dato il larghissimo consumo si stimano 2,5 milioni di eventi/anno negli stati uniti I COX-2 selettivi (Coxib) hanno la stessa incidenza di effetti collaterali renali dei non selettivi In uno studio randomizzato il Rofecoxib ha dimostrato la stessa capacità di ridurre il GFR dell Indometacina

32

33 In condizioni basali le PG non hanno un ruolo significativo nella regolazione della perfusione ma diventano importanti nei seguenti casi: Disidratazione Sindrome nefrosica Cirrosi scompensata Ipercalcemia Concomitante uso di diuretici Concomitante uso di inibitori del RAS Età avanzata

34 Evitare l uso cronico se il VFG è < 60 ml/min Usare cautela per valori di VFG tra 60 e 90 ml/min L insufficienza renale (o peggioramento) si manifesta entro 3-7 giorni Se il danno è solo funzionale il recupero avviene in 1-3 gg, in caso contrario possibile NTA A volte può essere sufficiente una sola assunzione

35 NEFROTOSSICITA DA AMINOGLICOSIDI Si sviluppa nel 10-15% dei pazienti trattati, in genere dopo 7-10 giorni di terapia Gli AG captati dalle cellule tubulari prossimali si accumulano in concentrazione elevata ed agiscono come citotossici La tossicità può comparire anche dopo la sospensione del farmaco Le principali manifestazioni sono poliuria e ipomagnesiemia La maggior parte dei pazienti ha una ripresa funzionale completa entro 3 settimane

36 NEFROTOSSICITA DA AG Fattori di rischio Deplezione di volume Durata prolungata della terapia Età avanzata (ridotta capacità rigenerativa delle cellule tubulari) Sepsi Interventi di cardiochirurgia Malattia renale preesistente Malattia epato-biliare Tipo di aminoglicoside: (in ordine decrescente di tossicità) gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina

37 NEFROTOSSICITA DA AG Problematiche posologiche La dose è un fattore critico e va aggiustata sulla base del VFG Poiché il legame alle cellule tubulari prossimali è saturabile, il dosaggio unico giornaliero ha uguale efficacia terapeutica e minor rischio di nefrotossicità

38 IPOGLICEMIZZANTI ORALI NEL PAZIENTE DIABETICO NEFROPATICO

39 IPOGLICEMIZZANTI ORALI 1)-SULFANILUREE (secretagoghi) -GLIBENCLAMIDE (Daonil, Euglucon, Gliben, Gliboral) -GLICLAZIDE (Diabrezide, Diamicron) -GLIPIZIDE (Minidiab) -GLIQUIDONE (Glurenor) -GLIMEPIRIDE (Solosa, Amaryl) -CLORPROPAMIDE (Diabemide) -GLINIDI (Derivati Ac Benzoico) (secretagoghi) -REPAGLINIDE (Novonorm) -NATEGLINIDE (Starlix) 2)-BIGUANIDI (insulino-sensibilizzanti) -METFORMINA (Glucophage, Metforal, Metbay) 3)-GLITAZONICI (insulino-sensibilizzanti) -PIOGLITAZONE (Actos) -ROSIGLITAZONE (Avandia) 4)-INIBITORI DELLE ALFA-GLUCOSIDASI INTESTINALI -ACARBOSE (Glucobay, Glicobase) 5)-INCRETINE -EXENATIDE (Byetta) -SITAGLIPTIN (Januvia) -VILDAGLIPTIN (Galvus) -LINAGLIPTIN (Trajenta)

40 Negli stadi 1 e 2 della malattia (creatinina clearance fino a 60 ml/min) non vi sono sostanziali limitazioni nell uso delle diverse classi di ipoglicemizzanti orali

41 Negli stadi 3 5 occorre tenere in considerazione diversi fattori: Presenza di insulino-resistenza con conseguente rischio di iperglicemia Alterata gluconeogenesi renale e ridotta clearance dell insulina endogena e degli altri farmaci antidiabetici con conseguente rischio di ipoglicemia Valutare l uso precoce dell insulina la cui dose va ridotta del 25% per VFG tra 50 e 10 ml/min e del 50% per valori < 10 ml/min

42 SULFANILUREE Provocano un aumento basale e post-prandiale della secrezione di insulina. Riducono HbA1C dell 1-2% Provocano aumento di peso e rischio di ipoglicemia (14% dei casi) Somministrate 2 volte al dì almeno 20 min prima dei pasti CLORPROPAMIDE: metabolismo quasi esclusivamente renale e lunga emivita ne controindicano l uso nell IRC. GLIMEPIRIDE: escreta per il 60% con le urine e va usata a dosaggio ridotto. GLIPIZIDE (Minidiab) e GLICLAZIDE (Diamicron): metabolismo prevalentemente epatico. Sono indicate negli stadi 3 e 4 e vanno usate con prudenza nello stadio 5 dove è preferibile la Glipizide per la sua breve emivita.

43 GLINIDI Meccanismo d azione simile alle sulfaniluree ma con effetti più rapido ed emivita più breve. Somministrate 3 volte al giorno 5-10 min prima dei pasti Hanno un metabolismo epatico ed una eliminazione biliare. Provocano aumento di peso e rischio ipoglicemia (minore rispetto a sulfaniluree) Riducono HbA1C dello % La REPAGLINIDE (Novonorm) è quasi completamente metabolizzata a livello epatico ed escreta per via biliare. Può essere usata nei pazienti con IRC in fase avanzata. La NATEGLINIDE (non in commercio in Italia) è in parte escreta con le urine come i suoi metaboliti e presenta un maggior rischio di ipoglicemia.

44 BIGUANIDI Migliorano la sensibilità all insulina a livello epatico e muscolare e riducono la produzione epatica di glucosio. FENFORMINA: non più utilizzata per il rischio di acidosi lattica METFORMINA: provoca calo ponderale, migliora il profilo lipidico, non causa ipoglicemia Riduce HbA1C dell 1-2% Effetti collaterali: diarrea, nausea, anemia da ridotto assorbimento B12, acidosi lattica. E eliminata per via renale: non va usata per valori di filtrato < 30 ml/min, con estrema cautela tra 30 e 60 ml/min Iniziare con 500 mg x 2/die durante o dopo i pasti e aumentare ogni 5-7 giorni fino ad un massimo di 1000 mg x 2/die (80% dell effetto massimo con 1500 mg)

45 ACIDOSI LATTICA DA METFORMINA Principali comorbidità considerate

46 ACIDOSI LATTICA DA METFORMINA Evenienza rara (prevalenza di 5-9 casi su pazienti) ma con una mortalità pari al 30-50% La prognosi non sembra dipendere dalla concentrazione plasmatica di metformina o di lattato Il rischio è particolarmente elevato nei pazienti che si trovano in: improvvisa disidratazione insufficienza renale cardiopatia congestizia epatopatie stati settici assunzione di farmaci cationici (mdc) terapia con cimetidina

47 ACIDOSI LATTICA DA METFORMINA PREVENZIONE Controllare la funzione renale: prima di iniziare il trattamento; almeno una volta all anno nei pz.con normale funzione renale; almeno 3-4 volte all anno se la creatinina è ai limiti superiori e negli anziani; Sospendere la Metformina : 48 ore prima e fino a 48 ore dopo indagini strumentali con mezzo di contrasto iodato e di un intervento chirurgico programmato in anestesia generale Rivalutare la terapia con Metformina: se il paziente è affetto da malattie acute o croniche in grado di provocare ipossia tissutale ed accentuare la produzione di lattati: insufficienza cardiaca, respiratoria, epatica intossicazione da alcol etilico, shock, recente IMA. In questi casi il GFR soglia consigliato è 60 ml/min/1.73m 2

48 INIBITORI alfa-glicosidasi Ritardano l assorbimento intestinale di carboidrati. Indicati nel trattamento dell iperglicemia postprandiale ACARBOSIO e MIOGLITOL (non in commercio in Italia) Riducono HbA1C dello 0.5-1% 3 somministrazioni al giorno prima dei pasti Effetti collaterali: flatulenza, tensione addominale, raramente aumento delle transaminasi Si accumulano nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Non indicati nei pazienti con IRC in stadio 3-5

49 GLITAZONI (TIAZOLIDINDIONI) ROSIGLITAZONE E PIOGLITAZONE Agendo sui recettori nucleari PPAR-Ɣ, riducono la resistenza insulinica aumentando la risposta del tessuto adiposo e muscolare Si utilizzano 1 volta al giorno Riducono HbA1C dello % Metabolizzati a livello epatico Effetti collaterali: aumento di peso, edema, anemia. Da utilizzare con cautela nei pazienti con scompenso Valutazione della funzionalità epatica Significativa associazione fra uso di ROSIGLITAZONE e aumentata mortalità cardiovascolare in dialisi (sudio DOPPS)

50 INCRETINE Le incretine sono peptidi di origine intestinale secreti in risposta ad un pasto in grado di indurre il rilascio di insulina Le più importanti sono GLP 1 (Glucagon-like peptide 1) e GIP (Glucose mediated insulinotropic polypeptide ) GLP 1 stimola il rilascio insulinico in maniera glucosio-dipendente (il GLP1 non causa ipoglicemie se i livelli glicemici sono nella norma) e la biosintesi dell insulina attivando la trascrizione genica. Mostra un effetto trofico sulla beta cellula: stimola la proliferazione e la differenziazione di nuove beta cellule, inibisce l apoptosi glucosio dipendente Inibisce la secrezione di glucagone e rallenta lo svuotamento gastrico (riduzione del picco glicemico postprandiale) Riduce l appetito

51 AGONISTI del GLP-1 EXENATIDE, iniezione s.c. Legame a recettore del GLP-1 su β-cellula pancreatica Potenzia la secrezione insulinica stimolata dal glucosio Riduzione secrezione glucagone e della motilità gastrica Emivita più lunga del GLP-1 Riduzione emoglobina glicata: 0,5-1% Vantaggi specifici: perdita di peso, NO ipoglicemia Effetti collaterali: GI (nausea, vomito, diarrea) Svantaggi: 2 somministrazioni/die, sicurezza a lungo termine non conosciuta, costo Metabolizzata dal rene: uso non raccomandato nell IRC con GFR<30 ml/min

52 INIBITORI del DPP-4 Dipeptil peptidasi-4: enzima di degradazione delle incretine Gli inibitori aumentano l azione delle incretine (GIP, GLP-1) SITAGLIPTIN 100, mg 1 volta al dì VILDAGLIPTIN 50 mg 2 volte al dì LINAGLIPTIN 5 mg 1 volta al dì Riduzione emoglobina glicata: 0,5-0,8% Vantaggi specifici: no effetti sul peso corporeo, NO ipoglicemia, non disturbi gastroenterici Svantaggi: sicurezza a lungo termine non conosciuta, costo, aumento casi di nasofaringite con SITAGLIPTIN e infezioni urinarie e aumento transaminasi con VILDAGLIPTIN

53 SITAGLIPTIN: è escreto immodificato nelle urine: può essere utilizzato nei pazienti con IRC in fase avanzata a dosaggi ridotti 50 mg/die con clearance creatinina tra 30 e 49 ml 25 mg/die con clearance creatinina tra < 30 ml (inclusi pazienti in dialisi) VILDAGLIPTIN: 85% della dose escreto nell urina e 15% nelle feci. La quota immodificata escreta per via renale ammonta al 23% 50 mg/die con clearance creatinina < 50 ml (inclusi pazienti in dialisi) LINAGLIPTIN: 80% della dose eliminato con le feci. Non necessari aggiustamenti per qualunque grado di insufficienza renale.

54 Aggiustamento dose principali ipoglicemizzanti orali in pz con IRC CLASSE Farmaco (Nome commerciale) SULFANILUREE DI 1^ GEN. Clorpropamide (Diabemide) SULFANILUREE DI 2^ GEN. Glipizide (Minidiab) Gliclazide (Diamicron) Glimepiride (Solosa, Amaryl) GLINIDI Repaglinide (Novonorm) BIGUANIDI Metformina (Glucophage, Metforal) GLITAZONICI Pioglitazone (Actos) Rosiglitazone (Avandia) INIBITORI ALFA-GLUCOSIDASI Acarbose (Glucobay, Glicobase) INCRETINE Sitagliptin (Januvia) Vildagliptin (Galvus) Linagliptin (Trajenta) Exenatide (Byetta) STADI 3,4 e 5 dell IRC GFR ml/min : dose 50%; GFR < 50 ml/min: evitare Nessuna variazione Iniziare prudentemente con 1 mg/die Per GFR < 30 ml/min iniziare con 0.5 mg al pasto GFR ml/min: cautela; GFR < 30 ml/min: evitare Nessuna variazione; cautela nei pz scompensati GFR < 30 ml/min: evitare GFR > 50 ml/min: 100 mg/die; GFR ml/min: 50 mg/die; GFR < 30 ml/min: 25 mg/die GFR > 50 ml/min: 50 mg x 2 al dì; GFR <50 ml/min: 50 mg/die in monosomministrazione Non è necessario alcun aggiustamento della dose GFR < 30 ml/min: evitare Tratto da KDOQI (Kidney Disease Outcome Quality Initiative) CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR DIABETES 2012

55 Prima di prescrivere un farmaco ipoglicemizzante orale controllare la funzione renale utilizzando una delle formule che consentono il calcolo del GFR Preferire i farmaci che non presentano rischi nei pazienti con IRC adeguando la posologia alla clearance della creatinina Utilizzare con prudenza la metformina e controllare 3-4 volte all anno la funzione renale nei pazienti con IRC di grado 3 Prevedere eventuali possibili eventi in grado di provocare acidosi lattica: infezioni, disidratazione, cardiopatie, esami con mdc Nei pazienti con IRC di grado 3-5 valutare l uso precoce di insulina in caso di insoddisfacente controllo glicemico

56 NAO E FUNZIONE RENALE Pradaxa Xarelto Eliquis

57 Pradaxa Xarelto Eliquis

58 La valutazione della funzione renale al basale e successivamente all inizio della terapia con qualsiasi NA dovrebbe essere effettuata annualmente e 2-3 volte all anno nei pazienti con insufficienza renale moderata I NAO (Dabigatran, Rivaroxaban e Apixaban) non sono raccomandati nei pazienti con insufficienza renale severa (CrCl < 30 ml/min) European Heart Journal 2012

59