Guida alla corretta applicazione del Decreto 8 maggio 2003 Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica Approvato dal Comitato Etico nella seduta del 20 luglio 2010 Redatto da: - Dott. Fiorenzo Albani (membro del Comitato Etico); - Dott.ssa Elisa Casadio (membro del Comitato Etico); - Dott.ssa Paola Fiacchi (membro del Comitato Etico); - Dott.ssa Francesca Ingravallo (consulente del Comitato Etico); - Prof. Giulio Marchesini Reggiani (membro del Comitato Etico); - Dott. Giacomo Chiabrando (membro della Segreteria Tecnico-Scientifica del Comitato Etico). Versione 1 del 20/07/2010 1
INTRODUZIONE La legislazione italiana prevede diverse vie attraverso le quali un farmaco non in commercio in Italia possa essere utilizzato, o un farmaco in commercio possa essere utilizzato per una indicazione per la quale non ha ottenuto la registrazione. La presente Guida, pur se indirizzata in particolare alle richieste di uso terapeutico di medicinali in fase di sperimentazione clinica secondo il Decreto 8/05/2003, vuole anche fornire una panoramica sulle suddette norme. In particolare, un medico può: 1. prescrivere ed utilizzare un farmaco in commercio in Italia che non abbia l indicazione d uso registrata oppure non in commercio in Italia (secondo l articolo 3 del D.Lgs 17/02/98 convertito in legge 94 del 08/04/98 legge Di Bella - e secondo la legge 648 del 24/12/96 e successive modifiche) 1,2,3 ; 2. utilizzare un farmaco non disponibile in Italia ma in commercio all estero e che abbia l indicazione d uso registrata in quel paese (DM sull importazione dei medicinali del 11/02/97) 4 ; 3. utilizzare farmaci ancora in fase sperimentale al di fuori di un trial clinico ai sensi del DM 8/05/2003 5. Si precisa che anche la Legge 648 del 24/12/96 prevede questa possibilità 2,3. Versione 1 del 20/07/2010 2
Per poter rientrare nei termini della legislazione, esistono dei requisiti peculiari per ogni situazione prevista. La Tabella 1 riporta sinotticamente i requisiti principali richiesti dalle singole leggi/decreti: REQUISITO L. 94/98 (legge Di Bella ) Mancanza di valida alternativa terapeutica L. 648/96 (off-label) DM 11/02/97 ( importazione esteri ) Sì Sì Sì Sì DM 8/05/03 (Uso terapeutico) Consenso informato del paziente Documentazione scientifica a supporto Assunzione responsabilità del medico Sì Sì Sì Sì Pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale Pubblicazioni scientifiche; risultati di studi clinici di fase prima e seconda, con riferimento anche alla qualità e sicurezza del medicinale; informazioni concernenti sperimentazioni cliniche ancora in corso Il farmaco deve essere importato per l indicazione registrata all estero Sì Sì Sì Sì Studi di fase III in corso o conclusi, o in casi particolari studi conclusi di fase II Trasmissione dati di monitoraggio - AIFA e Regione Monitoraggio amministrativo in Regione (flusso dati di consumo) Notifica all AIFA Tabella 1. Requisiti principali richiesti dalle singole leggi/decreti. Versione 1 del 20/07/2010 3
L utilizzo di farmaci per indicazioni non registrate per singolo paziente In questo caso, il medico può, sotto la sua diretta responsabilità, previa informazione del paziente ed acquisizione del consenso dello stesso, impiegare un medicinale per un indicazione o una via di somministrazione o modalità di somministrazione diverse da quelle autorizzate, in assenza documentabile di alternative, purché tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale (L. 94/98). In questi casi il trattamento è a carico dell assistito nel caso di paziente non ricoverato, mentre è a carico del SSN nel caso di paziente ricoverato in struttura pubblica o privata accreditata, dal momento che la tariffa di ricovero è comprensiva del costo del trattamento farmacologico praticato. L utilizzo per indicazioni non registrate per singolo paziente è normato anche dal DM 8/05/03 (si veda di seguito). L utilizzo di farmaci per indicazioni non registrate per pazienti affetti da una determinata patologia La Legge 648 prevede l istituzione di un elenco di medicinali adoperati per indicazioni terapeutiche non autorizzate, erogabili, qualora non esista alternativa terapeutica, a carico del SSN entro un onere di spesa annuale. La legge prevede una documentazione specifica a supporto della richiesta di inserimento nell elenco, che viene valutata dalla CTS di AIFA. Per maggiori informazioni sulle modalità per accedere alla Legge 648 nonché sulla procedura da seguire per chi utilizza i medicinali inseriti nell elenco di tale Legge si rimanda alla sezione Normativa di riferimento - Sperimentazione clinica del sito web dell AIFA (http://www.agenziafarmaco.it/it/node/89). L utilizzo di farmaci non disponibili in Italia ma regolarmente disponibili all estero L uso di farmaci disponibili sui mercati esteri può avvenire attraverso due modalità: oppure il medicinale viene inserito nell elenco della Legge 648, con gli stessi presupposti riportati precedentemente per l utilizzo di farmaci per indicazioni non registrate per pazienti affetti da una determinata patologia. In tal caso, il farmaco è a carico del SSN; la legge per l importazione (DM 11/02/97) prevede che il medico, in base ad esigenze particolari, sotto la sua diretta responsabilità e in mancanza di valida alternativa terapeutica, possa prescrivere un farmaco registrato all estero. L uso intraospedaliero è a carico del SSN, mentre sul territorio è a carico del paziente. La terapia prevista deve avere una durata massima di 90 giorni. L utilizzo di farmaci ancora in fase sperimentale al di fuori di un trial clinico La legislazione italiana prevede due possibilità per l uso di un farmaco sperimentale al di fuori di un trial clinico. La prima è costituita dal DM 8/05/2003 (descritto di seguito in dettaglio), che coinvolge sia medicinali ancora in sperimentazione che medicinali che abbiano già concluso l iter sperimentale ma che non abbiano ancora completato l iter registrativo. La seconda possibilità viene offerta attraverso la Legge 648 che prevede l utilizzo di farmaci non ancora autorizzati ma che abbiamo a disposizione risultati di studi clinici di fase II. In questo caso, l onere finanziario è a carico del SSN. Per maggiori informazioni sulle modalità per accedere alla Legge 648 nonché sulla procedura da seguire per chi utilizza i medicinali inseriti nell elenco di tale Legge si rimanda alla sezione Normativa di riferimento - Sperimentazione clinica del sito web dell AIFA (http://www.agenziafarmaco.it/it/node/89). Versione 1 del 20/07/2010 4
MODALITA' DI EROGAZIONE DEI FARMACI PRODOTTI INDUSTRIALMENTE IN COMMERCIO IN ITALIA? SI INDICAZIONE REGISTRATA? SI Classe A Classe A - PhT Classe H Classe H osp Classe C NO NO INDICAZIONI D'USO REGISTRATE ALL'ESTERO? SI INSERITO NELLA LEGGE 648/96? NO Legge 94/1998 Indicazione, via o modalità di somministrazione diversa da quella autorizzata NO SI Decreto 11.02.1997 Farmaci all'estero INSERITO NELLA LEGGE 648/96? SI Legge 648/96 NO Decreto 08.05.2003 Medicinali sottoposti a sperimentazione clinica Fig.1. Modalità di erogazione dei medicinali. Versione 1 del 20/07/2010 5
Fig.2. Richiesta medicinale per indicazioni non registrata in Italia: figura estrapolata dal documento Procedura sulla prescrizione di farmaci per indicazioni non autorizzate dall Agenzia Italiana del Farmaco della Commissione Provinciale del Farmaco di Bologna (Magio 2007 Rev. 2). Versione 1 del 20/07/2010 6
Il DM 8/05/2003 Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica 5 L accesso ad un trattamento al di fuori di un trial clinico e prima dell approvazione alla commercializzazione da parte dell Autorità Regolatoria competente viene comunemente definito uso terapeutico, anche se spesso viene chiamato uso compassionevole (o compassionate use ). Per uso terapeutico s intende la possibilità di utilizzare trattamenti sperimentali non ancora disponibili sul mercato per pazienti con patologie molto gravi per i quali non è disponibile alcuna alternativa terapeutica e non sia possibile l inserimento in un trial clinico. L art. 1 del decreto stabilisce che Un medicinale prodotto in stabilimento farmaceutico, autorizzato ai sensi dell art. 3 del decreto ministeriale 11 febbraio 1997 sottoposto a sperimentazione clinica sul territorio italiano o in paese estero, privo dell autorizzazione di cui all art. 8 del decreto legislativo del 29 maggio 1991, n. 178, può essere richiesto all impresa produttrice per uso al di fuori della sperimentazione clinica quando non esista valida alternativa terapeutica al trattamento di patologie gravi, o di malattie rare o di condizioni di malattia che pongono il paziente in pericolo di vita. All art. 2 dello stesso decreto si chiarisce che L autorizzazione all uso del medicinale di cui all art. 1 può essere rilasciata soltanto qualora ricorrano le seguenti condizioni: a) il medicinale sia già oggetto, nella medesima specifica indicazione terapeutica, di studi clinici sperimentali, in corso o conclusi, di fase III o, in casi particolari di condizioni di malattia che pongano il paziente in pericolo di vita, di studi clinici già conclusi di fase II; b) i dati disponibili sulle sperimentazioni di cui alla lettera a) siano sufficienti per formulare un favorevole giudizio sull efficacia e la tollerabilità del medicinale richiesto. L art. 3 stabilisce che La fornitura del medicinale di cui all art. 1 può essere richiesta all impresa produttrice: a) dal medico per uso nominale nel singolo paziente non trattato nell ambito di studi clinici; b) da più medici operanti in diversi centri o da gruppi collaborativi multicentrici; c) dai medici o da gruppi collaborativi, per pazienti che hanno partecipato a una sperimentazione clinica che ha dimostrato un profilo di efficacia e tollerabilità tale da configurare la necessità, per coloro che hanno partecipato al trial, a fruire con la massima tempestività dei suoi risultati. Si sottolinea un altro elemento cardinale, esplicitato nell art. 4 comma 4 del decreto che recita: I dati relativi all uso del farmaco, di cui al presente decreto, possono essere utilizzati come supporto, ma non sostitutivi, di quanto richiesto nelle procedure di autorizzazione all immissione in commercio, ai sensi dell art. 8 del decreto legislativo del 29 maggio 1991, n. 178. L utilizzo deve essere approvato dal Comitato Etico competente, il quale può operare anche mediante procedura d urgenza. Documentazione da presentare da parte del Medico Responsabile: RICHIESTA DI PARERE per uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica in cui siano presenti la descrizione dei pazienti da arruolare, ai fini di valutare la comparabilità con i pazienti già inseriti nei trial clinici nonché le assunzioni di responsabilità da parte del medico. Protocollo d uso del medicinale nel quale vengano specificati sia il razionale clinico, i criteri di inclusione e di esclusione dei pazienti, i dati di efficacia e tollerabilità disponibili per il medicinale. Dichiarazione della ditta farmaceutica di fornitura gratuita del medicinale. Testo del foglio informativo per il paziente. Modulo di consenso informato. Testo della lettera da inviare al medico curante, se applicabile. Brochure farmaco-tossicologica o Scheda tecnica. Fac-simile di scheda clinica per la raccolta dati ("CRF") Curriculum vitae sintetico dello sperimentatore. La suddetta documentazione dovrà essere presentata in formato cartaceo (più un CD-rom) presso la Segreteria del Comitato Etico dell Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna Policlinico S. Orsola-Malpighi via Albertoni, 15 40138 BOLOGNA. Versione 1 del 20/07/2010 7
Elementi di valutazione e verifica per il Comitato Etico: Patologia grave per la quale non vi sono alternative terapeutiche. Informazioni riguardanti l iter regolatorio del farmaco: assenza di AIC; riferimenti a supporto dell esistenza di studi clinici, in corso o conclusi, di fase III o, in casi particolari che pongano il paziente in pericolo di vita, di studi clinici già conclusi di fase II; stato dell esame del medicinale da parte dell ente regolatorio al quale è stata richiesta l AIC, etc. Evidenze positive di efficacia e sicurezza. Cessione gratuita del farmaco da parte dell Azienda Farmaceutica che copra l intero periodo di trattamento del paziente oppure fino all eventuale entrata dello stesso nel PTR. Modalità di informazione al paziente: foglio informativo e modulo di consenso informato. Esperienza del Medico richiedente sulla patologia in oggetto e/o sul farmaco richiesto. Modalità raccolta dati, secondo la logica di uno studio osservazionale. Il DM 8/05/2003 prevede anche l utilizzo di un farmaco sperimentale al di fuori dei trial clinici per una serie o gruppo di pazienti con caratteristiche simili, il cosiddetto accesso allargato (expanded access). Anche in questo caso i requisiti e la documentazione necessaria per la valutazione del Comitato Etico sono gli stessi definiti sopra. Versione 1 del 20/07/2010 8
Percorso operativo del Comitato Etico Indipendente dell Azienda Ospedaliero- Universitaria di Bologna Policlinico S. Orsola-Malpighi Disponibilità di fornitura gratuita da parte dell Azienda Farmaceutica Medico Responsabile della richiesta Azienda Farmaceutica Richiesta chiarimenti Invio della richiesta alla Segreteria del Comitato Etico Segreteria Tecnico-Scientifica (Valutazione preliminare della richiesta) (SE RICHIESTA URGENTE) Comitato Etico (valutazione collegiale) Richiesta inserita nell odg della prima seduta utile Presidente del Comitato Etico, componente farmacista e un componente clinico (valutazione della documentazione inviata) Richiesta di chiarimenti da parte del Comitato Etico al Medico Responsabile della richiesta Autorizzazione d urgenza rilasciata dal Presidente del Comitato Etico Richiesta chiarimenti al Medico Responsabile della richiesta Approvazione dell uso terapeutico da parte del Comitato Etico Comitato Etico (Ratifica della richiesta approvata in urgenza nella prima seduta utile) AIFA (Notifica della richiesta di uso terapeutico da parte della Segreteria, completa del parere del Comitato Etico) Versione 1 del 20/07/2010 9
NORMATIVA DI RIFERIMENTO 1. Legge 8 aprile 1998, n. 94 Conversione in legge, con modificazioni, del Decreto-legge 17 febbraio 1998, n. 23, recante disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo oncologico e altre misure in materia sanitaria. G.U. n. 86 del 14 aprile 1998; 2. Legge 23 dicembre 1996, n. 648 Conversione in legge del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, recante misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l anno 1996. G.U. n. 300 del 23 dicembre 1996; 3. Comunicato Ambito di applicazione dell art. 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648. G.U. n. 155 del 4 luglio 2002. 4. Decreto 11 febbraio 1997 Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all estero. G.U. n. 72 del 27 marzo 1997; 5. Decreto 8 maggio 2003 Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica. G.U. n. 173 del 28 luglio 2003. Versione 1 del 20/07/2010 10