Sistema di rigenerazione della cartilagine

Sistema di rigenerazione della cartilagine è una tecnologia di trapianto innovativa costituita da una matrice cellulare di collagene di tipo I, una struttura tridimensionale brevettata che accelera e ottimizza il processo di rigenerazione della cartilagine ialina. Prodotto, Tecnica Operatoria, Sistema logistico e di Spedizione, Studi

Prodotto è una tecnologia innovativa per il trattamento operatorio di lesioni alle articolazioni (da 2,5 a 10 cm 2 ). La matrice tridimensionale cellulare di collagene di tipo I presenta elevate attività e funzionalità cellulari controllabili, grazie ad una produzione quasi del tutto naturale di collagene cartilagineo di tipo II.

03 Prodotto Tecnica Operatoria Sistema logistico e di Spedizione Studi Background e Tecnologia Dalla metà degli anni 90 l Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik (IGB) della Fraunhofer Gesellschaft di Stoccarda lavora con il sostegno della Ars Arthro, ora Arthro Kinetics, a tecnologie innovative per la coltura dei tessuti. Un risultato importante di questo lavoro di ricerca è dato dalla matrice cellulare di collagene, una struttura tridimensionale, unica nel suo genere, per la riproduzione di cartilagine ialina attraverso l impianto di condrociti autologhi. Questa tecnologia, denominata (Cartilage Regeneration System), è alla base della produzione di strutture 3D stabili per la costruzione di strutture organiche biologicamente attive nel campo ortopedico. Background Il permesso di realizzare sistemi di rigenerazione cartilaginea (Cartilage Regeneration System) per la sostituzione di cartilagine articolare umana è stato ottenuto da Arthro Kinetics nell ottobre 2002 per la Germania e nel luglio 2003 per l Austria. Tutti i diritti di brevetto e sfruttamento commerciale della matrice e del processo di coltura dei tessuti trapiantati spettano esclusivamente ad Arthro Kinetics. La commercializzazione del tessuto trapiantabile è stata annunciata anche per il mercato svizzero e in tutta l Unione Europea. Terminato l ampliamento delle infrastrutture produttive in stanza sterile della sede di Krems, eseguito nel rispetto delle norme GMP, GLP e EN-ISO 13485 9001, si stanno creando ora nuovi centri OCC internazionali (centri Optimal Cartilage Care) attrezzati per l impiego della tecnologia Arthro Kinetics. Uno studio comparativo tra l ACT tradizionale e il sistema, presentato dal Reparto Ortopedico della Clinica Universitaria di Aquisgrana nel maggio 2004, e altri monitoraggi applicativi eseguiti in cliniche tedesche ed europee, hanno confermato, nel confronto con altre procedure per la sostituzione di cartilagini biologiche, la superiorità di questa tecnologia in termini di stabilità biomeccanica, tempi di convalescenza, durata degli interventi e traumi post-operatori. Fino al mese di aprile del 2006 sono stati sottoposti con successo alla terapia 900 pazienti. Tecnologia (Cartilage Regeneration System) rappresenta un concetto completamente nuovo di intervento operatorio, minimamente invasivo, su lesioni articolari al ginocchio che abbiano una dimensione da 2,5 a 10 cm 2 e una profondità di grado III/IV secondo Outerbridge. Grazie a condrociti autologhi e ad un materiale di trasporto costituito da collagene appositamente realizzato, è stato possibile aggirare i problemi dell ACT (la sdifferenziazione di cellule coltivate in vitro e la conseguente minore produzione di proteine cartilaginee, come il collagene di tipo II). Il è una matrice tridimensionale di cellule-collagene di tipo I (per il 99,8 % collagene puro nativo) con un elevata funzionalità e attività cellulare, e di conseguenza una produzione naturale di collagene di tipo II.

Prodotto Tecnica Operatoria Sistema logistico e di Spedizione Studi 04 Procedura e logistica Procedura Una volta eseguito il prelievo del campione bioptico della cartilagine, i condrociti vengono isolati nel nostro laboratorio, posti in un cuscinetto e prontamente uniti alla matrice di collagene fluida. A temperatura ambiente tale soluzione si gelatinizza per circa 25 minuti dopodiché essa viene incubata per 13-14 giorni senza ulteriori stimolatori di crescita. Diversamente che in altri mezzi di trasporto, quali la schiuma di collagene o il vello assorbibile, nel collagene i condrociti, di cui serve un numero esiguo in un trapianto cellulare accoppiato a una matrice gelatinosa, sono invece controllabili e numerabili. Il materiale di trapianto CaReS ha una forma e una struttura stabili e le sue dimensioni possono essere facilmente regolate. L altezza e lo spessore possono essere adattate alla lesione anche durante l intervento. Il materiale da trapiantare viene fissato nella lesione per mezzo di una colla di fibrina, evitando il più possibile di coinvolgere le strutture cartilaginee adiacenti all articolazione interessata. In questo modo è possibile rinunciare al fissaggio del lembo periostale, come è invece consueto nel classico ACT, e alla sutura, la cui esecuzione richiede molto tempo. L intervento con tecnologia CaReS avviene in un tempo drasticamente più breve (in media 40 minuti contro i 107 minuti dell ACT). La conseguente riduzione del trauma post-operatorio fa sì inoltre che il rigonfiamento dell articolazione sia minore e più breve. La durata della riabilitazione, ridotta a un periodo di tre-sei mesi, inizia già con una terapia motoria dal secondo giorno dall intervento. Dopo una settimana, l articolazione può essere sottoposta a carichi parziali, mentre in base alle indicazioni già a distanza di sei settimane la si può sottoporre a un carico terapeutico totale. Logistica Alla base della produzione di materiale di trapianto del sistema vi è il sistema di gestione qualità (QMS) applicato dalla Arthro Kinetics in base alle direttive della Good Manufacturing Practice (GMP) e della legge tedesca sui dispositivi medicali (AMG). Quest ultima contempla l intero processo, dalla fase di preparazione dei documenti d ordinazione e spedizione alla stesura dell ordine per i kit di prelievo di campioni bioptici, con gli strumenti operatori appositamente progettati, fino alla fase del trasporto dei campioni o del materiale di trapianto. Quest ultima fase è portata a termine da un partner logistico sottoposto al controllo qualità, e il trasporto avviene in contenitori raffreddati e sigillati a norma. Previa comunicazione di consegna,il chirurgo riceve il materiale di prima mattina il giorno programmato per l intervento. Il Trapianto Informazioni dettagliate sulla tecnica operatoria si trovano nella parte dedicata alle istruzioni per l operatore. 1 Artrotomia 2 Rimozione del difetto 3 Sagomatura del materiale di trapianto.

05 Prodotto Tecnica Operatoria Sistema logistico e di Spedizione Studi Sintesi e prospettive future Vantaggi Produzione di matrici + cellule, ben definita e riproducibile Tempi di produzione notevolmente abbreviati Passaggio 0 Intensa attività cellulare Bonding eccellente Procedura operatoria facile e rapida (ø40 minuti) Miniartrotomia Nessun danno alle strutture adiacenti Riduzione dei costi Produzione in ottemperanza alle direttive GMP (Good Manufacturing Practice) Le caratteristiche osmotiche del materiale di trapianto garantiscono l ottimale mantenimento dei condrociti Prospettive future CartiPlug, la matrice di collagene acellulare tridimensionale per la terapia dei difetti cartilaginei minori (< 2 cm 2 ), un alternativa alla tradizionale OATS (rigenerazione ossocartilaginea), verrà impiegata dal mese di maggio del 2006. Plus, un supporto terapeutico per la sostituzione estesa (>10 cm 2 ) di cartilagini sarà disponibile entro la fine del 2006. Sono attualmente in progettazione la sostituzione completa del menisco, la riproduzione del disco intervertebrale e le applicazioni terapeutiche per le lesioni di legamenti e tendini. 4 Applicazione dell adesivo di fibrina 5 Trapianto della matrice 6 Sutura della ferita chirurgica Non effettuare l ACT su bambini con giunture epifisarie non chiuse. Il paziente non deve superare di molto l età fisiologica di 50 anni.

Tecnica Operatoria Rispetto al tradizionale ACT, la tecnologia riduce drasticamente i tempi di intervento e il trauma post-operatorio.

07 Prodotto Tecnica Operatoria Sistema logistico e di Spedizione Studi Indicazioni e Controindicazioni Indicazioni Le indicazioni qui riportate fanno riferimento alle direttive stabilite dal gruppo di lavoro per l ACT (trapianto autologo di condrociti) e ingegneria dei tessuti. Lesioni condrali focali Dimensione della lesione: da 2,5 cm 2 (non preparato) a 10 cm 2 Profondità della lesione: III e IV grado secondo Outerbridge Per confermare l esito si consiglia una verifica per mezzo della RMN I Zona Cartilaginea superficiale II Zona Cartilaginea intermedia III Zona Cartilaginea profonda e radiale Classificazione secondo Outerbridge Linea di Demarcazione IV Zona Cartilaginea calcificata osso subcondrale GRADO I Leggero cedimento della Cartilagine ed ispessimento. GRADO II Lacerazioni <1,77cm 2, che nonraggiungono l osso subcondrale. GRADO III Lacerazioni> 1,77cm 2 che raggiungono l osso subcondrale. GRADO IV Osso subcondrale scoperto. Importanti prerequisiti per l utilizzo di Spalla della Cartilagine sana Cartilagine sana, intorno alla lesione Superfici articolari corrispondenti intatte (si accetta un danno al massimo fino al II di Outerbridge) Due lesioni al massimo Menisco illeso (si accetta una resezione parziale fino al massimo di 1/3 del menisco) Asse della gamba diritto Nessuna lesione del legamento Movimento corretto della rotula (Patella-Tracking) Movimento libero dell articolazione Fessura epifisiale chiusa (completato in fase di intervento) Età biologica </= 50 anni. Ulteriori indicazioni Osteocondrite Dissecante Controindicazioni assolute - Irrigidimento delle articolazioni - Artrofibrosi - Processi infiammatori - Osteoartrosi - Malattie infettive (HIV, epatite) - Malattie del metabolismo (diabete) - Adiposi (> 20% BMI) Controindicazioni relative - Lesioni dei legamenti - Lesioni del menisco - Errore asse della gamba >5 - Allineamento della rotula

Prodotto Tecnica Operatoria Sistema logistico e di Spedizione Studi 08 Biopsia e preparazione del trapianto Biopsia Inserire lo strumento nell articolazione attraverso gli usuali accessi per l artroscopia prestando attenzione affinché la lama non fuoriesca dalla propria sede. Il campione bioptico della cartilagine è solitamente prelevato dal cuscinettto femoro-patellare laterale o mediale, dalla parte del femore. Si deve mantenere una distanza di 5 mm dalla regione della mucosa sinoviale, per evitare la contaminazione dei fibroblasti. La biopsia è eseguita sotto controllo artroscopico. Dopo aver appoggiato lo strumento sulla superficie della cartilagine da cui prelevare il campione bioptico, inserire lo strumento nella cartilagine con una leggera pressione, fino a quando si raggiunge il bordo dell osso. Contemporaneamente, inserire lo strumento attraverso l articolazione, tangenzialmente alla superficie della stessa. Una volta riempito il cucchiaio di cartilagine, avanzare la lama, in modo da catturare il campione bioptico dalla sua sede. La rotazione di 90 dello strumento, facilita la sua estrazione. Rimuovere lo strumento dall articolazione con la lama chiusa e trasferire immediatamente il campione nel contenitore per il trasporto precedentemente preparato. Si consiglia di prelevare 2 campioni per articolazione e di trasportarli separatamente. Per un prelievo del campione senza alcuna contaminazione e con un peso bagnato di ca. 75 100 mg (la misura di un chicco di riso) si consiglia di utilizzare lo speciale strumento Carti-Cutter (cod. ordine: ARS 100). Nelle operazioni di spedizione, trattamento del materiale e coltura delle cellule isolate, Arthro Kinetics si attiene scrupolosamente alle direttive GMP. La coltura dura al massimo 14 giorni. Il materiale di trapianto viene consegnato tramite corriere di prima mattina, il giorno programmato per l intervento. La biopsia viene eseguita solamente dietro presentazione dei seguenti referti sierologici: HIV, epatite A, B e C. Rimuovere completamente i tessuti fibrosi o danneggiati e posizionare i margini della lesione nella cartilagine sana. Fare attenzione che non si apra l erea segnata, poiché potrebbero fuoriuscire cellule staminali mesenchimali che favorirebbero la formazione di cartilagine fibrotica. Preparazione del trapianto con strumentazione Posizionamento del paziente e accesso chirurgico Collocare il paziente in posizione supina Immobilizzare la gamba per mezzo di un supporto cilindrico sotto il ginocchio Eseguire l artrotomia nel modo meno invasivo possibile Trapianto Kit strumenti Arthro Kinetics Colla di fibrina (non compresa nella fornitura Arthro Kinetics) Debridement della lesione Utilizzare un piccolo scalpello rotondo, un piccolo cucchiaio aguzzo o una curette circolare, un probe, e una matita sterile. Preparazione della lesione Misurare la dimensione effettiva della lesione con un probe Segnare i margini con una matita sterile A seconda della dimensione della lesione, appoggiare alla l esione lo stampo della cartilagine con compattatore, e infine premere energicamente Rimuovere il compattatore (lo stampo può rimanere) Pulire la lesione (debridement) per mezzo di un cucchiaio aguzzo oppure una curette circolare, fino alla zona osteocondrale Rimuovere lo stampo della cartilagine Fermare l eventuale emorragia (con un tampone imbevuto di adrenalina, ad es. suprarenina, che terrete premuto alcuni minuti; oppure iniettate colla di fibrina direttamente nel canale emorragico).

09 Prodotto Tecnica Operatoria Sistema logistico e di Spedizione Studi Preparazione del trapianto Gli Strumenti Gli stampi per cartilagine e per trapianto, nelle diverse forme e dimensioni, facilitano il trattamento della lesione, il taglio su misura del materiale di trapianto e il trapianto stesso nella procedura press-fit I manici garantiscono stabilità ed estrema maneggevolezza Il Carti-Cutter è uno strumento per il prelievo di cartilagine che garantisce una quantità sufficiente per la coltura di campioni bioptici Strumenti per l artrotomia Divaricatore di Homann, Retrattore di Langenbeck, Retrattore di Roux, Piccoli divaricatori appuntiti, Forbice di Metzenbaum, Forbice da filo, 2 pinzette chirurgiche, 2 pinzette anatomiche, Pinze di Kocher, Punti metallici, 2 pinze per tampone, manico bisturi & lame, Supporto per aghi, Drenaggio di Redon, 2 piccole bacinelle, Siringa, Cavo e manipolo elettrobisturi, Eventuale mazzetta, martello e scalpello (in caso fosse necessario impattare) Strumenti speciali (messi a disposizione da Arthro Kinetics) ARS 100 CARTI-CUTTER strumento per il prelievo di campioni di cartilagine ARS 200 Lame sterili sostitutive (3 pezzi) ARS 500 Kit di strumenti costituito da: Spatola, Piastra di preparazione del materiale di trapianto Dispositivo di misurazione della profondità Stampi per cartilagine / Stampi per trapianto (rotondi) ø 10 mm / ø 12 mm ø 20 mm / ø 22 mm ø 25 mm / ø 27 mm Stampi per cartilagine / Stampi per trapianto (ovali) 10 x 20 mm / 11 x 22 mm 12,5 x 25 mm / 14 x 27 mm 15 x 30 mm / 16 x 32 mm Tutti gli stampi sono provvisti di manico

Prodotto Tecnica Operatoria Sistema logistico e di Spedizione Studi 10 Applicazione del Parte 1 / Preparazione della matrice di trapianto Appoggiare con cautela la matrice sulla piastra di preparazione del sistema Arthro Kinetics Aspirare il mezzo di trasporto in eccesso con una siringa Ottenere la forma richiesta del materiale di trapianto dal materiale grezzo circolare, per mezzo di uno stampo corrispondente alle dimensioni della lesione (lo stampo di dimensioni maggiori permette la procedura press-fit ) Togliere il materiale grezzo in eccesso per mezzo di una spatola, al fine di prevenire aderenze. Parte 2 / Applicazione della matrice di trapianto Distribuire la colla di fibrina sulla lesione e sui margini della cartilagine, in modo da ottenere una copertura omogenea Applicare il materiale di trapianto nella lesione preventivamente preparata (utilizzare una spatola larga Arthro Kinetics) La matrice deve essere più grande rispetto ai margini della lesione Con la perdita di acqua, la matrice si adatterà in pochi minuti all effettiva altezza della lesione Modellare il materiale trapiantato ai margini della lesione al fine di assicurare il legame della colla di fibrina (utilizzare il compattatore Arthro Kinetics) Assicurarsi che la matrice abbia aderito perfettamente al margine della lesione (correggere eventualmente con colla di fibrina) Parte 3 / Chiusura della matrice di trapianto Pulire la zona sottoposta a intervento con estrema attenzione Fare attenzione a non avvicinarsi al materiale trapiantato con l aspiratore Se si desidera inserire un drenaggio di Redon, non applicare l aspiratore Prima di chiudere la ferita, flettere la gamba alcune volte con cautela, al fine di controllare che il fissaggio del materiale trapiantato sia sicuro (la rotula deve essere in posizione normale) Si consiglia di tenere a riposo l articolazione per 48 ore, per mezzo di stecche Nonostante la matrice sia stabile e non deformabile, gli strumenti appuntiti o affilati potrebbero danneggiare la sua fine struttura. Evitate pertanto di manipolare la matrice per mezzo di pinzette o strumenti simili. Dato che la matrice, sotto l influenza della temperatura ambiente (lampada operatoria) e con l esposizione all aria secca, perde umidità e quindi volume, aprite l involucro sterile solamente dopo avere terminato l intera preparazione e lavorate sulla matrice a ritmo serrato. In caso si verifichino rallentamenti nella lavorazione, bagnate la matrice con il mezzo di trasporto. Non appoggiate mai la matrice sulle superfici su cui si dovrà passare l aspiratore.

11 Prodotto Tecnica Operatoria Sistema logistico e di Spedizione Studi Casi particolari e trattamento post-operatorio Trattamento della lesione Qualora non sia possibile utilizzare gli stampi per cartilagine: eseguire manualmente un debridement utilizzando un piccolo scalpello rotondo preparare i margini della cartilagine muovendo lo scalpello verticalmente verso il basso eseguire un debridement con una curette circolare o un cucchiaio aguzzo Importante A seconda delle dimensioni della lesione potrebbe rendersi necessario l impiego di due elementi di matrice. Ricordatevi di collocare, a causa della maggiore estensione della superficie d intervento, la maggior parte della matrice nella zona trocleare, al fine di evitare un possibile spostamento patellare. Preparazione del materiale di trapianto Qualora non sia possibile trattare la parte lesionata con uno stampo: preparare uno stampo ricavandolo dalla lamina metallica delle bustine contenenti i fili di sutura quando si procede al posizionamento dello stampo sul materiale di trapianto grezzo, ricordarsi che lo stampo deve avere una superficie di 1-2 mm più grande della lesione posizionare lo stampo così ottenuto al di sotto della matrice tagliare con un bisturi il materiale di trapianto seguendo il contorno dello stampo Trattamento postoperatorio consigliato Femore/Tibia a) Danni alla cartilagine fino a ø 3 cm e spalla intatta della cartilagine b) Danni alla cartilagine ø > 3 cm con parziale assenza della spalla della cartilagine 1. - 3. settimana Posizione dell articolazione del ginocchio direttamente dopo l operazione per 48 ore in posizione distesa con fascia contenitrice 48 ore postoperazione: inizio degli esercizi di movimento su una guida passiva ambulatoria (CPM=continous passive motion) Trattamento CPM : >8 ore/giorno Limitazione dei movimenti con la gamba stesa per la piegatura a 0/0/60 Uso alternativo di una guida ambulatoria => tempo di trattamento notevolmente minore Mobilizzazione: carico parziale della gamba operata con 15 kg 4. - 6. settimana Limitazione dei movimenti con gamba stesa per la piegatura a 0/0/90 Esercizi ambulatori su guida (attiva o passiva) Mobilizzazione sotto carico parziale con a) 30 kg b) 15 kg a) dalla 7. settimana Movimento libero e carico terapeutico pieno Esercizi muscolari sotto controllo fisioterapeutico Esercizi ergometrici a livello medio b) 7. - 12. settimana Movimento libero Mobilizzazione: carico parziale con 30 kg Esercizi su guide a motore per almeno 8 ore al giorno. Dalla 13. settimana Movimento libero e carico terapeutico pieno, esercizi muscolari e coordinativi Inizio dell esercizio muscolare sotto controllo fisioterapeutico Esercizi ergometrici a livello medio Lesione Retropatellare primi 2 giorni Posizione di riposo dell articolazione per mezzo di un tutore, in posizione di flessione a 30 dal 3 giorno alla 3a settimana Terapia con CPM limitata a 0 /30 /90, per un periodo di 3 settimane Carico con marcia su tre punti No ad una estensione attiva con resistenza le prime 12 settimane Non salire le scale dalla 4a alla 6a settimana Terapia CPM Possibilità di movimento libero E possibile iniziare a caricare completamente dalla 7 alla 12 settimana Iniziare la fisioterapia di supporto senza flessione con resistenza Allenamento con ergometro senza resistenza dalla 13 settimana Allenamento per lo sviluppo muscolare sotto la guida di un fisioterapista Allenamento con ergometro a a livello medio dopo 6 mesi Bicicletta, Nuoto dopo 12 mesi Tennis, Squash, Sci I risultati di uno studio Multi-Center equiparabile tra la comune ACT e la procedura confermano che consente una sollecitazione molto anticipata e dei tempi di riabilitazione più brevi. Le attività meno sollecitanti quali l andare in bicicletta o il nuoto non devono essere svolte prima di 3 mesi e le attività sportive (tennis, squash, sci ecc.) non prima di 12 mesi dall operazione.

Sistema logistico e di spedizione Operatori logistici sottoposti al controllo qualità, moduli d ordine appositamente realizzati e un sistema di imballaggio e di spedizione rispondenti agli standard GMP garantiscono la massima sicurezza.

13 Prodotto Tecnica Operatoria Sistema logistico e di Spedizione Studi Procedura, sistema logistico e di spedizione Qualità e siurezza Arthro Kinetics ha adottato un sistema di Gestione della Qualità (QMS) che soddisfa i requisiti specifici delle Good Manufacturing Practice (GMP) e le disposizioni di legge sui dispositivi medicali (AMG) Il prelievo, l imballaggio e il trasporto dei campioni bioptici ed ematici dei pazienti costituiscono parte integrante del processo di produzione e come tali sono inseriti nella Gestione della Qualità (QMS) Moduli appositamente progettati per gli ordini facilitano l intero processo all interno delle cliniche Nel rispetto delle GMP dell Unione Europea, la scatola di imballaggio rappresenta un ottima protezione contro agenti meccanici esterni, e la catena del freddo può essere mantenuta perfettamente per tutto il tempo necessario. Le modalità di conservazione, imballaggio e il trasporto del materiale, svolti secondo le indicazioni di Arthro Kinetics, evitano qualsiasi rischio di scambi o sostituzioni non autorizzate del contenuto Il trasporto della scatola avviene in collaborazione con un corriere espresso sottoposto a costante verifica da parte di Arthro Kinetics nell ambito del suo Sistema di Gestione della Qualità (QMS), garantendo il massimo livello di sicurezza e trasparenza Condizioni di Fornitura e accettazione del materiale Indicazioni precise sul luogo del ritiro e consegna del materiale (persona incaricata e rappresentante/telefono o cellulare) Indicazioni precise sui tempi del ritiro e della consegna del materiale Prelievo bioptico: preferibilmente dal Lunedì al Giovedì Trapianto: preferibilmente dal Martedì al Venerdì Procedimento 1 L ospedale richiede un kit per biopsia 2 Consegna del kit per biopsia: l ospedale rilascia una ricevuta per l avvenuta consegna al corriere 3 Dopo aver prelevato il sangue e i campioni bioptici, l ospedale invia il modulo d ordine per il trapianto, via fax direttamente ad Arthro Kinetics (1 giorno). 4 Arthro Kinetics, incarica il corriere del ritiro 5 Arthro Kinetics verifica che il materiale e i documenti siano pervenuti (2 giorno). 6 Produzione del : successiva definizione della data dell operazione per il trapianto da parte del chirurgo (dal 3 giorno). 7 Arthro Kinetics incarica il corriere, per la consegna del materiale da trapiantare il giorno concordato (dal 13 al 17 giorno). 8 Il corriere consegna il materiale da trapiantare e l ospedale rilascia una ricevuta per accettazione; con il materiale da trapiantare si consegna anche un nuovo kit per biopsia, per il successivo paziente, oltre a tutti i moduli e le etichette necessari. 9 Arthro Kinetics informa l ospedale della restituzione del materiale da trapiantare e comunica all ospedale qualora non sia potuta avvenire la consegna al destinatario indicato. 10 Trapianto La registrazione completa dei dati relativi al paziente è il presupposto fondamentale perché inizi il processo produttivo.

Prodotto Tecnica Operatoria Sistema logistico e di Spedizione Studi 14 Kit per la biopsia 01 02 03 04 05 06 07 08 09 Immagine 01 Vassoio refrigerante vuoto con scala per la misurazione della temperatura. La scala dovrebbe indicare una temperatura compresa tra +2 e +4 C, prima dell uso. Il liquido di raffreddamento è completamente solidificato a queste temperature. Non deve essere congelato Deve essere conservato a +2 C per 24 ore prima della spedizione. Immagine 02 Contenitore per il prelievo bioptico della cartilagine. Recipiente interno sterile riempito di liquido per il trasporto Recipiente esterno per ulteriore sicurezza. Lo stesso tipo di contenitore è usato per il trasporto del materiale da trapiantare. Immagine 03/04 Dopo aver etichettato i contenitori sia interno che esterno del prelievo bioptico, si collocano su uno dei 2 vassoi refrigeranti. Per garantire un trasporto sicuro,utilizzare dei cuscinetti di espanso in dotazione. Immagine 05 I vassoi refrigeranti sono poi chiusi, etichettati e sigillati, per evitare sostituzioni non autorizzate del contenuto. Immagine 06 I vassoi refrigeranti, vengono inseriti nel contenitore predisposto per protezione e per isolare termicamente il contenuto. Le etichette devono essere ben visibili Immagine 07/08 Chiudere il contenitore Applicare l etichetta con la data del prelievo bioptico e l ID del paziente Porre in un cartone per Il contenitore è poi posto in una scatola di cartone, per la ri-spedizione al corriere Chiudere il cartone e apporre l etichetta Predisporre la lettera di trasporto per il corriere Immagine 09 I recipienti necessari per il prelievo del sangue del successivo paziente, le provette con l ago e il cuscinetto di espanso si trovano all interno della borsa fornita separatamente, sulla scatola di protezione I vassoi refrigeranti, vuoti per i contenitori del prelievo del sangue e confezionati per il campione bioptico cartilagineo, sono situati nella scatola di protezione e devono essere conservati ad una temperatura di +2 C (controllare la scala per la misurazione della temperatura) Ogni modulo d ordine è corredato di tutti i moduli ed etichette necessari, sui quali è riportato lo stesso numero di procedura, per evitare sostituzioni

15 Prodotto Tecnica Operatoria Sistema logistico e di Spedizione Studi Moduli Modulo d ordine Il modulo d ordine è disponibile in triplice copia Il modulo d ordine avvia il processo di produzione e contiene tutti i dati necessari per la preparazione del materiale da trapiantare Il numero di procedura (process number) indica al contempo il carico, poiché il materiale da trapiantare è preparato individualmente. Il numero di procedura garantisce una documentazione priva di lacune dell intera procedura di produzione. Il numero di procedura è collegato univocamente all ID del paziente, fornito dall ospedale, e si trova su tutte le etichette relative alla procedura, sui moduli, nei fogli di controllo, nei moduli d ordine per kit di prelievo e spedizione Il modulo per gli ordini successivi serve ad eseguire ordini successivi di kit di prelievo e spedizione a norma Foglio 1 / originale Costituisce la documentazione e la base per il processo produttivo E inviato alla Arthro Kinetics (sede di produzione) con i campioni e l intera documentazione sierologica Il committente conferma, con la propria firma, di avere rispettato tutte le disposizioni relative alla procedura per il prelievo e la spedizione (riportate sul retro) Foglio 2 / incartamenti del paziente (rimangono presso il chirurgo) Inviare via fax alla Arthro Kinetics (commissionario) immediatamente dopo avere eseguito l imballaggio dei campioni ematici e bioptici. Subito dopo, la Arthro Kinetics autorizza il ritiro da parte del corriere espresso autorizzato Foglio 3 / per il chirurgo Rimane al chirurgo Documentazione del paziente Come cliente le offriamo la possibilità di raccogliere e documentare i suoi dati.

Studi Studi comparativi e applicativi hanno confermato la superiorità di rispetto ad altre tecniche di sostituzione cartilaginea in termini di stabilità biomeccanica, tempi di convalescenza, durata d intervento e gravità dei traumi post-operatori.

17 Prodotto Tecnica Operatoria Sistema logistico e di Spedizione Studi Studio Mono-Centrico Studio comparativo tra l ACT tradizionale e Dall ottobre 2002 all aprile 2003, 20 pazienti hanno partecipato ad uno studio comparativo randomizzato tra l ACT tradizionale e. Presentazione dei risultati in occasione dell incontro dell International Cartilage Repair Society (ICRS) a Gent, Belgio (Maggio 2004) Durata dell intervento chirurgico e trauma I Il metodo riduce mediamente il tempo d intervento del 50%. Una cicatrice di lunghezza media pari a 9 cm ( 37%) riduce nel gruppo il rischio d infezione e facilita la riabilitazione postoperatoria. Mobilità e riproducibilità I pazienti mostravano una mobilità articolare migliore già dopo 6-12 mesi ed esiti funzionali migliori rispetto al gruppo di raffronto ACT. I risultati dello studio relativi ad un anno mostravano una maggiore riproducibilità del metodo Versamenti e tendenza al gonfiore I pazienti ACT mostravano versamenti e tendenza al gonfiore nell articolazione operata ancora un anno dopo l intervento. I pazienti non mostravano sintomi significativi di versamenti o tendenza al gonfiore tre mesi dopo l intervento. Esiti della risonanza magnetica e degli esami istologici 6 mesi dopo l operazione, tutti i difetti della cartilagine corretti con, completi di tessuto rigenerativo, fornivano un segnale cartilagineo isointenso. L artroscopia di prova mostrava un buon quadro morfologico con superfici lisce e buona integrazione nella cartilagine circostante. Gli esami istologici mostravano, un anno dopo l intervento, una distribuzione cellulare omogenea con condrociti non sdifferenziati in tutta l area trapiantata. IKDC Score: (24 Mesi) IKDC Score: ACT (24 Mesi) 80 80 70 70 60 60 IKDC Score 50 40 30 20 IKDC Score 50 40 30 20 10 10 0 0 12 26 52 104 Weeks 0 0 12 26 52 104 Weeks

Prodotto Tecnica Operatoria Sistema logistico e di Spedizione 18 Studi CaReS Studio Multi-Centrico Studio applicativo CaReS (in corso) Dal marzo 2003 al dicembre 2004, 120 pazienti in 8 centri di trapianto hanno partecipato ad uno studio per la verifica degli esiti clinici della tecnologia CaReS. Presentazione dei primi risultati in occasione del primo Congresso tedesco di Ortopedia e dell Incontro Annuale della Società Tedesca per la Chirurgia dei Traumi tenutosi a Berlino nell ottobre 2004 Presentazione dei risultati finali alla fine del 2005 Pazienti partecipanti Il 35% dei partecipanti sono di età inferiore a 30 anni, il 38% sono tra i 30 e i 40 anni e il 27% sono di età superiore a 40 anni. Il 23% dei partecipanti presenta sintomi da 1 anno, il 35% da 1 a 5 anni, il 37% da 5 anni e il 5% dei pazienti non ha fornito dati in questo senso. Il 22% dei partecipanti non ha subito alcun trattamento precedente, il 53% ha subito un operazione, il 18% 2 e il 7% già da 3 a 4 operazioni. L 81,5% dei partecipanti è stato operato a causa di difetti alla cartilagine, il 34,2% a causa di difetti al menisco. La dimensione dei difetti è in media di 5,18 cm2 Localizzazione del difetto: 70,6% femorale, 34,7% patellare, 15,2% tibiale Primi risultati Un anno dopo l operazione, il punteggio IKDC è pari a 65,3 (+ 22,7 punti) Il 79,2% degli esiti da trapianto sono buoni o molto buoni un anno dopo l operazione Il 69,8% dei pazienti sono soddisfatti o molto soddisfatti dell esito un anno dopo l operazione Da un anno nessun paziente dimostra tendenza a versamenti o al gonfiore Risultati dopo tre settimane dal trapianto di condrociti in una cavia. Ingrandimento 0/x20 Ingrandimento 0/x63 Ingrandimento 2/x20 Ingrandimento 2/x63

19 Prodotto Tecnica Operatoria Sistema logistico e di Spedizione Studi Studio Esplorativo Documentazione dell ampliamento del campo di applicazione di (in corso) Dall ottobre 2002 all aprile 2003 il reparto di ortopedia della Clinica RWTH di Aachen ha preso in esame 10 pazienti ritenuti non adatti all ACT tradizionale, a causa delle controindicazioni (osteoartrosi, difetti estesi della cartilagine, presenza di applicazioni sul malleolo e sulla tibia, superfici adiacenti non indenni, testa della tibia), per esplorare la possibilità di una terapia. I primi risultati sono stati presentati a Berlino nell ottobre 2004 in occasione del Congresso tedesco di Ortopedia e dell Incontro Annuale della Società Tedesca per la Chirurgia dei Traumi. Risultati Malgrado controindicazioni marcate, dopo un anno il punteggio IKDC mostra una migliore funzionalità nei pazienti rispetto al gruppo ACT con difetti focali limitati. Studio comparativo IKDC 6 mesi 12 mesi IKDC 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n=10 n=9 n=10 Matrix1 Matrix 2 ACT Group IKDC 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n=10 n=8 n=10 Matrix1 Matrix 2 ACT Group Matrix1/ACT Risultati Studio Mono-centrico Matrix2 ACT Risultati Studio Esplorativo

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